维生素B缺乏与神经系统疾病培训课件

1、维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B缺乏与神经系统疾病Dr George Hoyt Whipple研究贫血症及肝脏的病理。 1925在美国生理学杂志上发表论文:用狗由于连续放血而导致慢性贫血，饲以肝脏则能促进血红蛋白的再生.1929年，血液学家迈诺特及墨菲发表论文:对45位患恶性贫血的病人，每人每日给吃半磅生或轻微煮过的牛肝，数月后贫血症状大为减轻。1934年获诺贝尔医学奖George R. Minot, William P. Murphy, George Hoyt Whipple (18781976)2维生素B缺乏与神经系统疾病Dr George Hoyt Whipple研究贫血症及肝罗伯特伯

2、恩斯伍德沃德諾貝爾化學獎1965年 美国有机化学家，对现代有机合成做出突出贡献。在合成具有复杂结构的天然有机分子方面造诣颇高。合成维生素B12时，共做了近千个实验，历时11年。1953年当选为美国科学院院士。(1917.4.101979.7.8 ) 1965年获诺贝尔化学奖3维生素B缺乏与神经系统疾病罗伯特伯恩斯伍德沃德諾貝爾化學獎1965年 美国有机目 录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗4维生素B缺乏与神经系统疾病目 录维生素B12概述4维生素B缺乏与神经系统疾病维生

3、素B12VitB12是唯一含金属元素的维生素因含钴而成红色人体自身不能合成，完全依赖食物肉、蛋、鱼、肝中含量丰富不存在于植物中（紫菜、海藻例外） 5维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B12VitB12是唯一含金属元素的维生素5维生素B缺维生素B126维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B126维生素B缺乏与神经系统疾病代 谢 胃酸：解离、释放壁细胞分泌R蛋白小肠上段内因子回肠上皮细胞受体； 转钴胺蛋白 （TC I, II and III） 组织细胞受体内吞线粒体转化活性形式7维生素B缺乏与神经系统疾病代 谢 胃酸：解离、释放7维生素B缺乏与神经系统疾病代 谢 VB12存在肠肝循环 每日需要量 成人2

4、-5ug/d 正常食物摄入5-15ug/d体内储存 80%位于肝，总量约2-5mg。可以进入脑脊液主要由尿排出，部分从胆汁排出8维生素B缺乏与神经系统疾病代 谢 VB12存在肠肝循环8维生素B缺乏与神经系统疾病生理作用细胞内生理作用： 胞浆： MeCbl，MTR的辅酶，催化同型半胱氨酸蛋氨酸 线粒体：AdoCbl，MUT的辅酶，催化MM-CoA Su-CoA9维生素B缺乏与神经系统疾病生理作用细胞内生理作用：9维生素B缺乏与神经系统疾病生理作用甲钴胺缺乏时，甲基化反应被抑制 核酸 - 巨细胞贫血 髓鞘磷脂- 脱髓鞘 神经递质- 痴呆、精神症状 特点： 可以通过补充叶酸纠正 客观指标： 血浆同型

5、半胱氨酸（homocysteine, tHcy）升高10维生素B缺乏与神经系统疾病生理作用甲钴胺缺乏时，甲基化反应被抑制10维生素B缺乏与神经生理作用腺苷钴胺缺乏时，甲基丙二酰CoA无法代谢 丙酰CoA进入三羧酸循环- 毒性作用 奇数碳脂肪酸参与髓鞘合成- 脱髓鞘特点： 不能通过补充叶酸纠正客观指标： 血、尿甲基丙二酸（methylmalonic acid, MMA）升高11维生素B缺乏与神经系统疾病生理作用腺苷钴胺缺乏时，甲基丙二酰CoA无法代谢11维生素B目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现

6、维生素B12缺乏的诊断治疗12维生素B缺乏与神经系统疾病目录维生素B12概述12维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B12缺乏血清B12水平15mol/L（5-15）； 血清甲基丙二酸（MMA）水平300nmol/L （80-560）；两者敏感性高，后者特异性强13维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B12缺乏血清B12水平148pmol/L（148-维生素B12缺乏传统观点很少见主要为恶性贫血和脊髓亚联合变性易于诊断14维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B12缺乏传统观点很少见14维生素B缺乏与神经系统疾维生素B12缺乏的现状Framingham社区老人 12% a英国Banbury社区老人 13%

7、b荷兰住院老年病人 30%40% c以色列 居家老人 12.6% d 住院老人 15% e南亚人 22% Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, et al. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly populationJ. Am J Clin Nutr, 1994,60:2. van Asselt DZ, Blom HJ, Zuiderent R, et al. Clinical significance of low cobalamin levels in older

8、hospital patientsJ. Neth J Med, 2000,57:41.Figlin E, Chetrit A, Shahar A, er al. High prevalences of vitamin B12 and folic acid deficiency in elderly subjects in Israel. Br J Haematol, 2003,123:696.Shahar, A, Feiglin, L., Shahar, DR., et al. High prevalence and impact of subnormal serum vitamin B12

9、concentrations in Israeli elders admitted to a geriatric hospitalJ. J Nutr Health Aging, 2001,5:124.Gupta AK, Damji A, Uppaluri A. Vitamin B12 deficiency. Prevalence among South Asians at a Toronto clinicJ. Can Fam Physician, 2004,50:743.15维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B12缺乏的现状Framingham社区老人 12维生素B12缺乏的患病率16维生素B缺

10、乏与神经系统疾病维生素B12缺乏的患病率16维生素B缺乏与神经系统疾病不同年龄人群维生素B12缺乏的患病率17维生素B缺乏与神经系统疾病不同年龄人群维生素B12缺乏的患病率17维生素B缺乏与神经不同年龄组患者维生素B12水平(pg/ml)18维生素B缺乏与神经系统疾病不同年龄组患者维生素B12水平(pg/ml)18维生素B缺乏目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗19维生素B缺乏与神经系统疾病目录维生素B12概述19维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B12缺乏的原因维生素B

11、12代谢阶段维生素B12缺乏原因单纯（solely）通过食物摄入严格的素食者、酗酒消化阶段胃液分泌（HCl和胃蛋白酶），内因子，胰腺和胆汁分泌，肠肝循环胃切除术；胃酸缺乏；恶性贫血；胃癌、淋巴瘤等吸收阶段老年人首要因素（60-70）回肠切除；萎缩性胃炎（老年人40）；胰腺炎；肠微生物或绦虫感染；由钴胺转运蛋白转运先天性钴胺转运蛋白缺陷由不同的细胞内酶在细胞内代谢不同细胞内酶的先天性缺乏20维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B12缺乏的原因维生素B12代谢阶段维生素B12缺乏原危险人群自身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功能减退糖尿病、营养不良、吸烟、大量饮酒、应激状态者胃肠疾病患者：黏膜萎缩

12、、谷胶所致肠病、克隆病胃肠切除、胃手术、氧化亚氮麻醉、麻醉/手术不良反应者女性妊娠合并症及胎盘异常大者眩晕、乏力、食欲丧失、体重减轻、记忆差者进食障碍疾病患者：厌食症、易饿症（Bulemia）素食者应用影响B12药物者：制酸剂（兰索拉唑、奥美拉唑、碳酸钙等）；二甲双胍、多种抗抑郁剂21维生素B缺乏与神经系统疾病危险人群自身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功能减退21目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗22维生素B缺乏与神经系统疾病目录维生素B12概述22维生素B缺乏

13、与神经系统疾病用于诊断维生素B12缺乏的检测指标血浆指标原理优点缺点维生素B12降低易行，价廉不同方法参考值变化大敏感性和特异性成问题结合咕啉降低时有假阳性结合咕啉增加时有假阴性（如慢性髓性白血病）甲基丙二酸（MMA）增高敏感性强不易行，昂贵，肾功能减退时有假阴性总同型半胱氨酸（tHcy）增加敏感性强特异性低受生活方式因素的影响（如吸烟，饮酒，喝咖啡）叶酸缺乏时假阳性B6缺乏时假阴性肾功能减退时假阳性总钴胺转运蛋白（Holo TC）降低预期敏感性高特异性需进一步证实23维生素B缺乏与神经系统疾病用于诊断维生素B12缺乏的检测指标血浆指标原理优点缺点维生素维生素B12缺乏不同阶段的检测24维生素

14、B缺乏与神经系统疾病维生素B12缺乏不同阶段的检测24维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B12缺乏患者的血液学检查25维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B12缺乏患者的血液学检查25维生素B缺乏与神经系统疾维生素B12缺乏患者的电生理检查26维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B12缺乏患者的电生理检查26维生素B缺乏与神经系统疾目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗27维生素B缺乏与神经系统疾病目录维生素B12概述27维生素B缺乏与神经系统疾病VitB12缺乏的临床表现早期无症

15、状临床症状表现繁杂，轻重不一“经典”症状巨幼红细胞贫血，40缺乏神经精神症状消化系统：Hunter舌炎、黄疸等生殖系统：阴道黏膜萎缩、慢性阴道和尿路感染其他：静脉血栓栓塞性疾病、心绞痛等28维生素B缺乏与神经系统疾病VitB12缺乏的临床表现28维生素B缺乏与神经系统疾病B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（1）系统表现注解血液系统巨幼红细胞性贫血，中性粒细胞分叶过多，再生障碍性巨细胞贫血常见孤立的血小板减少症和中性粒细胞减少症；全血细胞减少症少见溶血性贫血；血栓性微血管病（存在裂红细胞）非常罕见神经精神亚急性脊髓联合变性；共济失调及痉挛步态经典感觉性多神经病；感觉-运动多神经病常见脑神经及自

16、主神经病，包括视神经炎、视神经萎缩、嗅觉障碍；二便失禁少见高级功能改变：痴呆，卒中和动脉粥样硬化（高同型半胱氨酸血症）；帕金森综合征；抑郁；精神分裂症样症状；头痛；记忆力下降在研究中Andres E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ, 2004, 171(3): 251-259.29维生素B缺乏与神经系统疾病B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（1）系统表现注解血液系B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（2）系统 表现 注解循环 动脉粥样硬化、冠心病1

17、. Hankey GJ. Lancet，1999354：407-4132. Eikelboom JW ,et Al. Stroke,2000,31, (5):1069-10753. Moller J ,et al. Scand J Clin Lab Invest , 2000 ,60 (6) :491-500Hcy是动脉粥样硬化的预测因子1消化Hunter舌炎；牙龈出血；黄疸；乳酸脱氢酶和胆红素升高 典型消化不良、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、食欲不振在研究中生殖系统阴道粘膜萎缩和慢性阴道和尿路感染（特别是真菌病）；生殖力降低和反复流产在研究中30维生素B缺乏与神经系统疾病B12缺乏/HHcy所致主

18、要临床症状（2）系统 合并慢性疾病状况 31维生素B缺乏与神经系统疾病合并慢性疾病状况 31维生素B缺乏与神经系统疾病脊髓亚急性联合变性（ subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）维生素B12缺乏引起的神经系统退化、变性疾病。临床表现为双下肢痉挛性瘫痪，深感觉减退、共济失调及周围神经障碍等32维生素B缺乏与神经系统疾病脊髓亚急性联合变性（ subacute combined SCD病因和病理病因： 维生素B12缺乏及吸收不良 血液中运钴胺蛋白缺乏或异常 抗内因子及抗胃壁细胞抗体病理特点： 维生素B12缺乏引起病变主要在脊髓后索

19、，不同程度地波及脑和脊髓白质、视神经及周围神经。 以脊髓病变最为典型，多见于脊髓颈胸段33维生素B缺乏与神经系统疾病SCD病因和病理病因：33维生素B缺乏与神经系统疾病SCD影像学特点脊髓损害主要表现MRI为长条状等T1 长T2 异常信号。MRI 阳性表现以后索明显多见，仅少数同时发现侧索病灶。增强扫描病灶一般无强化。普通扫描所见髓内长T2异常信号为脊髓脱髓鞘后水份增加所致，而增强扫描所见强化表现为血-脊髓屏障破坏以及脊髓肿胀所致。34维生素B缺乏与神经系统疾病SCD影像学特点脊髓损害主要表现MRI为长条状等T1 长T235维生素B缺乏与神经系统疾病35维生素B缺乏与神经系统疾病SCD临床特点

20、多在中年发病，亚急性或慢性起病。临床症状为多样性。神经功能障碍严重程度与病程有密切关系，即病程越短神经受损越轻。血液学方面与神经系统的相关关系是红细胞比容越高神经病变越严重。36维生素B缺乏与神经系统疾病SCD临床特点多在中年发病，亚急性或慢性起病。36维生素B缺SCD临床特点Healton等回顾分析143 例维生素B12缺乏患者症状：105 例（74%）有NS受累表现，单纯感觉异常和麻木占33%，单纯共济失调占9%，记忆力下降占3%。体检：发现单纯神经病变占25%，脊髓病变占12%，两者均有占41%。双侧大脑功能障碍占8. 1%，包括痴呆、妄想、幻觉、抑郁等。神经检查正常而主诉感觉异常的占1

21、4%。Medicine，1991，70：229-244.37维生素B缺乏与神经系统疾病SCD临床特点Healton等回顾分析143 例维生素B12我国SCD不同于国外临床特点：发病年龄偏低，多在60 岁以前发病。男性发病明显多于女性。伴发恶性贫血的比例低于国外报道。电生理检查结果特异性不高。38维生素B缺乏与神经系统疾病我国SCD不同于国外临床特点：38维生素B缺乏与神经系统疾病男，62岁.有萎缩性胃炎。恶性贫血MCV103，严重脊髓病。 B12缺乏147 pg/mL (186-687 pg/mL)，B12治疗后临床及MRI好转。Neurology 2004;63;592病 例 139维生素B

22、缺乏与神经系统疾病男，62岁.Neurology 2004;63;592病 例40维生素B缺乏与神经系统疾病40维生素B缺乏与神经系统疾病病 例 2女性，33岁。既往体健。双下肢远端感觉异常、尿失禁伴胃部疼痛10个月。体格检查：舌炎。四肢肌力5级，膝腱及跟腱反射消失，两下肢关节位置觉缺失。Romberg征阳性。化验检查：Hb 121 g /l, MCV 91。 血清维生素B12 30pg/ ml (200-700 pg /毫升),叶酸正常。MRI T2WI示C1-T1脊髓后索高信号,高度提示SCD。诱发电位无异常。骨髓穿刺：未见髓样巨幼红细胞。European Journal of Inter

23、nal Medicine 19 (2008) 14314541维生素B缺乏与神经系统疾病病 例 2女性，33岁。既往体健。European Jour42维生素B缺乏与神经系统疾病42维生素B缺乏与神经系统疾病Learning pointsSCD may reveal cobalamin deficiency.Cobalamin deficiency can be responsible for neurological manifestations even without hematological abnormalities.MRI can help to evoke the diagno

24、sis of SCD due to cobalamin deficiency.European Journal of Internal Medicine 19 (2008) 14314543维生素B缺乏与神经系统疾病Learning pointsSCD may reveal病 例 3女性 73岁。主诉：渐进加重的走路不稳伴尿急10年10年前开始出现每行走100m后双下肢无力，休息30min缓解。当时核磁示腰椎管狭窄L5椎间盘突出。VB12正常.病患遂行简单椎板切除术,但她的步态不稳继续恶化。后复查颅脑及全脊髓MRI 未见异常。此次来诊：痉挛性下肢轻瘫 ，末梢本体感觉消失VB12:250 ng/

25、l 血红蛋白87g/l 平均红细胞体积98 ,叶酸正常。血清 MMA:722 nmol/l (73271) 。检测TC-II 202 ng/l (402930）.给予VB12 1mg im qod 共3个月， 治疗后症状虽无明显好转，但亦未再有所加重。复查MMA: 316 nmol/l. 同型半胱氨酸：12.7 mmol/l ( 515)。提示组织利用VB12功能改善。Pract Neurol 2009; 9: 374144维生素B缺乏与神经系统疾病病 例 3女性 73岁。Pract Neurol 2009;维生素B缺乏与神经系统疾病培训课件PRACTICE POINTSA normal se

26、rum vitamin B12 level does not accurately reflect the underlying tissue availability of cobalamin and may be falsely reassuring.In the presence of a clinical picture suggestive of SCD of the spinal cord, methylmalonic acid or homocysteine levels should be measured to exclude functional vitamin B12 d

27、eficiency.46维生素B缺乏与神经系统疾病PRACTICE POINTS46维生素B缺乏与神经系统疾病对B12缺乏所致神经疾病的新认识阿尔茨海默病： B12和叶酸与认知、语言表达及空间立体记忆等有关。直立性低血压：B12缺乏与自主神经功能及血流动力学变化有关。抑郁症及心境障碍：流行病学研究表明，维生素B12缺乏与抑郁症有关。 B12与痴呆、记忆、认知、抑郁、tau蛋白磷酸化的关系及其免疫调节的确切机制仍不清楚，有待临床、神经生理、生化及免疫等方面的深入研究！47维生素B缺乏与神经系统疾病对B12缺乏所致神经疾病的新认识阿尔茨海默病： B12和叶J. Nutr. 137: 1789179

28、4, 2007.48维生素B缺乏与神经系统疾病J. Nutr. 137: 17891794, 2007.Of 24 studies that met eligibility criteria, 16 were determined to be of fair quality.Studies did not reveal an association of vitamin B-6 and vitamin B-12 blood concentrations with cognitive-test performance or Alzheimers disease, nor was B-vitami

29、n dietary intake associated ith cognitive function.Higher plasma homocysteine concentrations were associated with poorer cognitive function.Although the majority of studies indicated that low blood folate concentrations predicted poorer cognitive function, data supporting this associationwere limite

30、d because of the heterogeneity in cognition-assess mentmethodology, and scarcity of good quality studies and standardized threshold levels for categorizing low B-vitamin status.J. Nutr. 137: 17891794, 2007.49维生素B缺乏与神经系统疾病Of 24 studies that met eligibiThere is currently no evidence to suggest that vi

31、tamin B12 and folate are effective in the routine treatment of Alzheimers disease but trials are ongoing which will provide type 1a evidence (B)J Psychopharmacol 2006 20: 73250维生素B缺乏与神经系统疾病There is currently no evidenceB12缺乏/HHcy 神经元毒作用2 Hcy通过特殊的模块转运，进入神经元细胞3 Hcy过度激活NMDA受体，导致神经元凋亡2 Hcy可影响DNA甲基化，导致DN

32、A链的断裂4B12缺乏致病机制-高Hcy血症神经疾病1.王岚,蒋雨平. 中国临床神经科学,2000,8(2):139-1412.刘军等,中华神经医学杂志,2009,8(7):670-6733. Griffiths R. Neurosci Lett,1992,147(2):175-1784. Blount BC. Proc Natl Acad Sci USA,1997,94(7):3290-3295 神经元DNA合成 SAM 甲基转运 髓鞘转换1 甲基丙二酸CoA 丙酰CoA 奇链脂肪酸 髓鞘形成/甲基化1 Hcy转换为SAM 甲基提供 髓鞘甲基化 （髓鞘甲基化有利于髓鞘结构的稳定性和致密性）

33、髓鞘形成 髓鞘脱失、轴索变性甲钴胺缺乏腺苷钴胺缺乏51维生素B缺乏与神经系统疾病B12缺乏/HHcy 神经元毒作B12缺乏致病机制-高HcyB12缺乏/HHcy 氧化应激 过氧亚硝酸盐 抗氧化酶 脂质过氧化物 白细胞和血小板 白细胞粘附 趋化作用 血小板聚集 血管和细胞结构 胶原合成 膜纤维化 线粒体破坏 内皮破坏 止血 凝集反应 组织因子 纤溶 内皮功能 NO 生物利用度 ADMA合成Maike Wolters. Preventive Medicine. 2004,39:1256-1266.动脉粥样硬化52维生素B缺乏与神经系统疾病B12缺乏致病机制-高HcyB12缺乏/HHcy 目 录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗53维生素B缺乏与神经系统疾病目 录维生素B12概述53维生素B缺乏与神经系统疾病维生素B12缺乏的诊治流程筛查维生素B12缺乏：所有营养不良的老年患者养老院或精神病院的所有病人所有具有维生素B12缺乏的血液或神经精神表现者证实维生素B12缺乏的诊断：检查血清维生素B12水平（总同型半胱氨酸水平）是不进一步检查否血清维生素B12水