胆汁淤积全面版课件

1、胆汁淤积第1页/共69页胆汁淤积第1页/共69页胆汁的组成胆汁的主要成分成分肝胆汁胆囊胆汁水(97%)97.5g/dl92g/dl固体成分(3%)胆盐(2%)1.1g/dl6g/dl胆红素0.04g/dl0.3g/dl胆固醇(0.5%)0.1g/dl0.3-0.9g/dl脂肪酸0.12g/dl0.3-1.2g/dl卵磷脂0.04g/dl0.3g/dlNa+145mEq/L130mEq/LK+5mEq/L12mEq/LCa+5mEq/L23mEq/LCl-100mEq/L25mEq/LHCO3-28mEq/L10mEq/L每日分泌7001200 ML主要为胆盐，胆固醇；少量胆红素，维生素，脂肪等

2、 第2页/共69页胆汁的组成胆汁的主要成分成分肝胆汁胆囊胆汁水(胆盐胆汁酸(bile acids， BA)，为胆汁的主要有机成分，是几种结构类似的类固醇酸的统称。在胆汁的pH环境下，几乎均以钠盐或钾盐的形式存在，称为胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。胆汁中存在的胆汁酸主要有：胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸，少量石胆酸，微量熊去氧胆酸。第3页/共69页胆盐胆汁酸(bile acids， BA)，为胆汁的主要有机胆汁酸的分类初级胆汁酸 次级胆汁酸第4页/共69页胆汁酸的分类初级胆汁酸 次级胆汁酸第4页/共69页极性两性分子 疏水性- 羟核、甲基、脂酰侧链 亲水性- 羟基、羧基、磺酰基 亲水性

3、胆酸 熊脱氧胆酸 疏水性胆酸 胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸 胆汁酸的极性与细胞毒性第5页/共69页极性两性分子亲水性胆酸 熊脱氧胆酸胆汁酸的极性与细胞毒性胆汁酸的极性与细胞毒性疏水性胆酸的细胞毒性 脱氧胆酸鹅脱氧胆酸结合型脱氧胆酸结合型鹅脱氧胆酸胆酸结合型胆酸亲水性胆酸拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用 熊去氧胆酸，结合型熊去氧胆酸 抑制氧化反应；形成囊泡；促进疏水性胆汁排泄 第6页/共69页胆汁酸的极性与细胞毒性疏水性胆酸的细胞毒性第6页/共69页胆汁酸(胆盐)的功能促进脂类的消化与吸收抑制胆汁中胆固醇的析出，防止胆石形成将体内某些代谢产物(胆红素、胆固醇)及经肝生物转化的非营养物、药物代谢产

4、物排入肠腔，随粪便排出体外第7页/共69页胆汁酸(胆盐)的功能促进脂类的消化与吸收第7页/共69页胆盐在肝细胞的摄取，转运和分泌第8页/共69页胆盐在肝细胞的摄取，转运和分泌第8页/共69页第9页/共69页第9页/共69页胆汁排泌通路第10页/共69页胆汁排泌通路第10页/共69页胆汁淤积 病变的部位 肝细胞胆管胆酸细胞因子药物激素PFIC, BRIC, ICP原发性胆汁性肝硬化囊性纤维化原发性硬化性胆管炎胆石肿瘤第11页/共69页胆汁淤积 病变的部位 肝细胞胆管胆酸第11页/共69页胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管Hering 管肝细胞胆汁炎症, 药物酒精, 胆酸激素PBC

5、, PFICBRIC, ICP 囊性纤维化PSC胆石肿瘤PFIC: 家族性进展性肝内胆汁淤积BRIC: 良性复发性肝内胆汁淤积ICP:妊娠肝内胆汁淤积第12页/共69页胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管Herin肝内胆汁淤积定义何谓肝内胆汁淤积？任何原因引起的肝细胞和/或毛细胆管胆汁分泌功能障碍、或肝内小胆管弥漫性梗阻所造成的胆汁流出减少无肝外胆管机械性梗阻存在结果造成：肝脏、血液中胆汁成分（胆红素、胆盐）潴留毛细胆管酶（碱性磷酸酶、 谷氨酰转肽酶）升高第13页/共69页肝内胆汁淤积定义何谓肝内胆汁淤积？第13页/共69页胆汁淤积胆汁生成障碍胆汁流动障碍胆汁分泌量不足胆汁成份不

6、足/改变运输障碍排泌障碍胆结石胆道水肿肝炎 Oddi括约肌功能障碍 胆囊收缩障碍胆囊炎胆管炎结石第14页/共69页胆汁淤积胆汁生成障碍胆汁流动障碍胆汁分泌量不足胆汁成份不足/胆汁淤积的继发性肝损伤凋亡调控基因表达细胞膜通透性细胞线粒体损伤氧自由基细胞CA2+超载免疫抑制作用高胆汁酸和胆红素血症肝细胞凋亡肝细胞损伤直接肝细胞损伤炎症反应综合症胆汁淤积内毒素血症肠源性毒素第15页/共69页胆汁淤积的继发性肝损伤凋亡调控基因表达细胞膜通透性细胞线粒体导致肝内胆汁淤积病因陈贻胜.中华消化杂志 2000；20（5）：335336胆汁淤积药物、激素肝硬化（病毒性、自身免疫性、酒精性）肝炎(病毒性、自身免疫

7、性、酒精性）外科手术休克、全身性感染良性复发性肝内胆汁淤积新生儿胆汁淤积肝内胆管病变(原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、移植物排异、结节病）全胃肠外营养妊娠外科手术全肠外营养第16页/共69页导致肝内胆汁淤积病因陈贻胜.中华消化杂志 2000；20（5第17页/共69页第17页/共69页043慢性肝病伴肝内胆汁淤积发生率Bortolini M et al. Drug Invest 1992; 4:83-89;IHC发生率2040608054肝硬化6732533555原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎药物相关性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢活肝N2520第18页/共69页043慢性肝病伴肝内胆

8、汁淤积发生率Bortolini M e胆汁粘稠性胆管阻塞肝细胞膜结构改变、膜流动性 Na+-K+ -ATP酶 肝细胞骨架功能和完整性受损微粒体功能胆酸羟化胆汁淤积肝细胞摄取、转运功能毛细胆管收缩无力肝内胆汁淤积形成机制第19页/共69页胆汁粘稠性肝细胞骨架功能和完整性受损微粒体功能胆汁淤积肝磷脂甲基化异常影响膜流动性和胆汁转运Arias IM. Ion transport into and out of the liver; 1983第20页/共69页磷脂甲基化异常影响膜流动性和胆汁转运Arias IM. IoNa+-K+ATP酶活性降低和胆汁转运障碍第21页/共69页Na+-K+ATP酶活性

9、降低和胆汁转运障碍第21页/共69页细胞骨架功能破坏导致胆汁分泌障碍微管破坏微丝破坏连接系统受损第22页/共69页细胞骨架功能破坏导致胆汁分泌障碍微管破坏微丝破坏连接系统受损胆红素升高加重胆汁淤积性肝损伤肝脏供血不足细胞缺血缺氧线粒体氧化磷酸化ATP产能障碍枯否细胞内毒素炎症介质细胞因子TNF-aNOIL-1，8白三烯氧自由基微循环障碍王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制。中国综合临床。2004年8月第20卷第8期申耀宗 梗阻性黄疸对肝脏的影响 医师进修杂志1997年9月第20卷第9期胆红素肝损伤第23页/共69页胆红素升高加重胆汁淤积性肝损伤肝脏供血不足细胞缺血缺氧线粒体高胆红素血症对机体其它器

10、官系统的影响梗阻性黄疸围手术期处理临床外科杂志1996年第4卷第1期胆道梗阻后心肌损伤的实验研究肝胆胰外科杂志2002年9月第14卷第1期肝脏受损 破坏心肌细胞、影响心肌血供 肾功能损伤 免疫功能损伤 高胆红素 第24页/共69页高胆红素血症对机体其它器官系统的影响梗阻性黄疸围手术期处理胆红素升高是胆汁淤积常见表现的临床特征胆汁淤积时，胆红素分泌障碍或胆汁未能进入肠道而反流入血，引起血清胆红素升高，并使巩膜、粘膜及皮肤呈黄色导致“黄疸”。胆汁淤积的主要临床表现：包括黄疸、瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、脂肪泻等。其中最主要的临床表现为黄疸，即“胆红素升高” 血清总胆红素34umol/L(2mg)称

11、为现行黄疸 血清总胆红素之间为隐性黄疸 轻中重度黄疸分类：候金林, 黄疸的鉴别诊断第25页/共69页胆红素升高是胆汁淤积常见表现的临床特征胆汁淤积时，胆红素分泌保护肝细胞，降低胆红素及减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节肝损伤胆红素+第26页/共69页保护肝细胞，降低胆红素及减少胆红素对肝细胞的损伤是临床治疗胆汁淤积性肝病的治疗策略对于病因明确的胆汁淤积, 因积极根治和控制原发病原因不明的肝内胆淤积，主要采取对症治疗和预防治疗。减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，恢复肝功能保护与恢复肝细胞膜的流动性延缓和阻止疾病进展选择合理药物，早期、快速地利胆退黄胆汁淤积可持续促进肝损伤进展，及早打破这一

12、恶循环，才有望根本控制肝病病因治疗对症治疗第27页/共69页胆汁淤积性肝病的治疗策略对于病因明确的胆汁淤积, 因积极根治促使胆囊收缩Oddi氏括约肌松弛无促胆汁分泌作用排胆剂泌胆剂作用于肝细胞促进胆汁分泌及排出对胆道有冲洗作用利胆药(Choleretics)促进胆汁分泌或胆囊排空的药物- 促使肝脏分泌稀薄胆汁- 胆汁总量增加，不增加 胆汁中固体成份对胆色素、胆酸等无排泌作用水相利胆剂促使胆色素及其它固体成份的分泌具一定的肝细胞保护作用 不增加胆汁总量固体成分排泌促进剂- 同时具有水相和固体成份分泌的双相促进作用- 所分泌的为生理状态成份的胆汁兼容了两者的优点，避免了两者的弱点双相分泌促进剂第2

13、8页/共69页促使胆囊收缩排胆剂泌胆剂作用于肝细胞利胆药(Choleret胆汁淤积性肝病的治疗(药物) S-腺苷-L-蛋氨酸 熊去氧胆酸（UDCA）牛磺熊去氧胆酸（TUDCA） 糖皮质激素和其它免疫抑制剂 ERCP和内镜下治疗 肝移植 血液净化治疗 其他 中药、第29页/共69页胆汁淤积性肝病的治疗(药物) S-腺苷-L-蛋氨酸第29慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50Cabrero et al. 1988; Martin Duce et al. 1988 Hepatology, 0100200300400500600对照组 n=17肝硬化n=26酒精性肝硬化n=12肝炎后肝硬化n=14腺苷蛋

14、氨酸合成酶Pmoles/min./mg第30页/共69页慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50Cabrero et 腺苷蛋氨酸治疗各种原因所致的肝内胆汁淤积（思美泰） 作用机制：转甲基作用，可改善细胞膜流动性，增强膜蛋白的转运，改善膜信号转导转硫基作用，可增加谷胱甘肽合成，提高抗氧化能力。有效降低慢性肝病肝内胆汁淤积患者血清STB、ALP水平第31页/共69页腺苷蛋氨酸治疗各种原因所致的肝内胆汁淤积（思美泰） 3060%病人搔痒改善亲水性- 羟基、羧基、磺酰基胆道梗阻后心肌损伤的实验研究肝胆胰外科杂志2002年9月第14卷第1期TUDCA不会 导致石胆酸的增加。血清总胆红素34umol/L(2m

15、g)称为现行黄疸max.Accepted for publication 7 September 1995(nmol/min/liver) (nmol/ml) (ml/min/gL) (ml/min/g liver)糖皮质激素和其它免疫抑制剂胆汁淤积 病变的部位第32页/共69页3060%病人搔痒改善第32页/共69页第33页/共69页第33页/共69页改善细胞膜和细胞骨架腺苷蛋氨酸多重机制，促进肝细胞修复再生增加胆汁的流动和排泄转甲基促进膜磷脂合成，恢复肝细胞膜流动性增加Na+-K+-ATP酶活性参与神经递质的合成，改善情绪抗氧化抗自由基降低胆汁酸的毒性转硫基谷胱甘肽牛磺酸硫酸盐解毒保肝腺苷

16、蛋氨酸促进肝细胞复制、组织再生恢复丙氨化作用增加胆汁酸流动性第34页/共69页改善细胞膜和细胞骨架腺苷蛋氨酸多重机制，促进肝细胞修复再生思美泰口服一周起效双盲,安慰剂,对照220例患者参与研究，68%肝硬化，26%慢性肝炎，6%PBC治疗组:思美泰800mg,oral,Bidx2周; 对照组:安慰剂*口服一周起效，显著降低SBT和ALP思美泰口服治疗1周，STB和ALP即显著下降，与安慰剂组有统计学差异(P0.05)*Frezza M,et al.Gastroenterology,1990;99:211-215.第35页/共69页思美泰口服一周起效双盲,安慰剂,对照*口服一周起思美泰降低胆红素

17、 改善肝功能 血清总胆红素血清总ALT组间比较， *， *Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5. 220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服SAMe1600mg/天或安慰剂，为期2周。思美泰在治疗第一周即显著改善患者肝功能第36页/共69页思美泰降低胆红素 改善肝功能 血清总胆红素血清总ALT组间思美泰改善搔痒、疲乏等主观症状Frezza M.Surrenti C,Manzillo G.et al.Gastroenterology. 1990;99(1):211-5. CM: 瘙痒、疲乏的严重

18、程度用10cm的视觉模拟量表进行评分， 0cm表示无症状，10cm表示症状最严重。组间比较， *。第37页/共69页思美泰改善搔痒、疲乏等主观症状Frezza M.Surre思美泰提高IL-10浓度，抗纤维化Z. Song et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284: G949G955, 2003* 第38页/共69页思美泰提高IL-10浓度，抗纤维化Z. Song et a腺苷蛋氨酸治疗可显著延长酒精性肝病肝内胆汁淤积患者的生存期西班牙学者的一项随机双盲对照研究纳入123例酒精性肝硬化患者，Child评分为A、B和C级的患者分别有75

19、例、40例和8例。腺苷蛋氨酸（400 mg, tid，口服)组62例，安慰剂组61例，治疗2年。结果:治疗结束时，腺苷蛋氨酸组和安慰剂组的总死亡或需要肝移植的患者比例分别为16%和30%（）。如果将Child C级的患者从分析中剔除后再进行亚组分析，两组的总死亡或需要肝移植的患者比例差异显著，分别为12%和29%（），两组的生存曲线（定义为死亡或肝移植的时间）也差异显著（，图2）。该研究表明，长期应用腺苷蛋氨酸可提高酒精性肝硬化患者生存率，延迟肝移植时间，尤其是对非晚期酒精性肝硬化患者。第39页/共69页腺苷蛋氨酸治疗可显著延长酒精性肝病肝内胆汁淤积患者的生存期腺苷蛋氨酸有效降低慢性肝病肝内胆

20、汁淤积患者血清STB、ALP水平腺苷蛋氨酸临床应用新进展 医学论坛报 第40页/共69页腺苷蛋氨酸有效降低慢性肝病肝内胆汁淤积患者血清STB、AL 腺苷蛋氨酸临床应用新进展 医学论坛报 腺苷蛋氨酸显著延长酒精性肝病 肝内胆汁淤积患者生存期第41页/共69页 思美泰长期使用，提高肝硬化患者的生存率累计生存率（%）生存时间（月）95%CI95%CI安慰剂616159595648403932风险中患者02239151618累计事件（个）思美泰626159545147454237风险中患者015578910累计事件（个）思美泰安慰剂生存时间：到死亡及肝移植的时间Jose M. Mato, et al.

21、 Journal of Hepatology 1999; 30: 1081-089一项随机双盲、安慰剂对照对123例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验(口服思美泰，1200mg/天)第42页/共69页思美泰长期使用，提高肝硬化患者的生存率累计生存率（%）生存腺苷蛋氨酸（思美泰）治疗抑郁腺苷蛋氨酸抗抑郁作用机制:腺苷蛋氨酸可与叶酸耦联，共同参与中枢神经递质的合成。转甲基作用在脑组织和细胞的生理活动中起重要作用，腺苷蛋氨酸作为甲基供体，可影响各种神经递质的合成与代谢。第43页/共69页腺苷蛋氨酸（思美泰）治疗抑郁腺苷蛋氨酸抗抑郁作用机制:肝硬化的患者抑郁出现的机会高1999/032000/03确诊肝

22、炎后肝硬化，结果显示: 47%的患者存在焦虑情绪 68%的患者存在轻至重度抑郁肝炎后肝硬化患者的心理健康状态。第四军医大学学报。2001；22(9)临床证据显示：思美泰在改善肝病的同时，显著改善患者情绪第44页/共69页肝硬化的患者抑郁出现的机会高1999/032000/03确腺苷蛋氨治疗抑郁症的效果和丙咪嗪相当双盲随机对照研究，295例患者入组，分别接受思美泰400mg/d肌肉注射或是丙咪嗪150mg/d口服，共4周。Paolo Pancheri et al.International Journal of Neuropsychopharmacology (2002), 5, 287294.

23、腺苷蛋氨酸组丙咪嗪组第45页/共69页腺苷蛋氨治疗抑郁症的效果和丙咪嗪相当双盲随机对照研究，295总结 腺苷蛋氨酸是治疗肝内胆汁淤积的有效药物，包括病毒性肝炎、酒精性肝病及其他各种原因引起的肝细胞破坏、胆道破坏所致的肝内胆汁淤积，对妊娠期肝内胆汁淤积也有一定作用。 腺苷蛋氨酸治疗可改善神经细胞膜流动性，增加脑脊液中叶酸含量，对单胺能神经递质有促进合成作用，从而具有抗抑郁作用，临床研究证实其可缓解抑郁症患者的抑郁症状。第46页/共69页总结 腺苷蛋氨酸是治疗肝内胆汁淤积的有效药熊去氧胆酸（UDCA） UDCA（ 3, 7,-二羟基-5 -胆烷酸）是鹅去氧胆酸（CDCA）的7 差向异构体。UDCA

24、是一种亲水、非细胞毒性的胆汁酸，是熊胆汁成分之一，正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，为1-3CDCA和UDCA在物理化学性质上有显著差异。CDCA具有典型的两性去垢剂结构,UDCA分子两侧均以亲水结构存在，两性去垢剂作用较弱现被认为是胆汁淤积性肝病及慢性肝病伴 肝内胆汁淤积的首选用药第47页/共69页熊去氧胆酸（UDCA） 第47页/共69页熊去氧胆酸（UDCA）作用机理减轻内源性胆盐毒性稳定肝细胞膜降低疏水性胆汁酸对肝细胞膜的破坏利胆作用抑制肠道吸收毒性内源性胆盐抑制有毒内源性胆盐进一步分泌至胆汁通过改变细胞代谢减少胆盐的毒性保护线粒体，抗细胞凋亡减轻线粒体膜通透性改变阻止Bax

25、移位第48页/共69页熊去氧胆酸（UDCA）作用机理减轻内源性胆盐毒性第48页/共熊去氧胆酸（UDCA）作用机理免疫调节作用影响肝脏HLA表达抑制B细胞，降低免疫球蛋白抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等抑制Th1细胞产生IL-2等，降低CTL活化抑制-IFN产生影响细胞内信号传导UCDA及其结合物是有效的肝细胞内Ca2+拮抗剂，刺激肝细胞内钙外流，减少细胞损伤影响肝细胞内蛋白激酶活化，刺激胆汁的细胞外渗作用第49页/共69页熊去氧胆酸（UDCA）作用机理免疫调节作用第49页/共69页UDCA治疗PBC的荟萃分析结果1000余例PBC应用UDCA 815mg/kg/d 治疗3060%病人搔痒

26、改善使ALP/GGT水平下降 2880血清胆红素下降340180例PBC应用UDCA 1315mg/kg/d，4年治疗76（68/89）有效，显著优于对照组（52）减缓门脉高压和腹水的发生发展222例PBC，14mg/kg/d，24个月AST下降，胆固醇和IgM水平明显降低第50页/共69页UDCA治疗PBC的荟萃分析结果1000余例PBC应用UDC牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)熊去氧胆酸牛磺酸分子式：C26H45NO6S2H2O牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)是新一代的生理性胆汁酸。是由熊去氧胆酸（UDCA）和牛磺酸（Taurine） 结合的产物TUDCA具有溶解胆固醇和保护肝细胞，降黄、降酶，调

27、节肝脏免疫等多种生理功能。第51页/共69页牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)熊去氧胆酸牛磺酸分子式：C26H UDCA及其结合物在所有的动物种属（兔子、狗、猪、牛）及人类中，UDCA并不会直接分泌到胆汁中，而是在UDCA和牛磺酸或者甘氨酸结合后分别以牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）和甘氨熊去氧胆酸(GUDCA)的形式分泌的。 牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）熊去氧胆酸(UDCA)甘氨酸熊去氧胆酸（GUDCA）第52页/共69页 牛磺熊去氧胆酸 max. V Km V max Clint (nmol/min/liver) (nmol/ml) (ml/min/gL) (ml/min/g liver)TUDCA

28、 819 354 142 62 5.77 4.99 0.71 UDCA 176 97 216 45 0.81 0.72 0.07V max =最大胆汁分泌Km =在synusoids中的浓度Clint =肝内清除率 肝脏中的牛磺熊去氧胆酸（TUDCA） 在肝细胞水平，与未经结合的UDCA相比，TUDCA被快速吸收,并且更高效、 迅速的转运。而UDCA需要先结合才能分泌入胆汁 。 由于其低去垢剂潜能，TUDCA的细胞保护作用也比UDCA和GUDCA 强 TUDCA的最大胆汁分泌量比UDCA高7倍。第53页/共69页 ma在健康人群中，Batta等人比较了口服UDCA、UDCA+牛磺酸以及 TUD

29、CA对胆结石病人胆囊内脂类浓度的影响。 连续6个月口服500mgUDCA后，90%的化合物与甘氨酸结合后分泌入胆汁，10%与牛磺酸结合。 连续3天服用牛磺酸后，GUDCA与TUDCA在胆汁内的比例分别为60%和40%。 连续10天服用1g TUDCA后，此比例分别达到59%和41%。药代动力学牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）对健康人群的生物利用度第54页/共69页在健康人群中，Batta等人比较了口服UDCA、UDCA+牛药代动力学在病理状态下的TUDCA的生物利用度Crosignani等报道了24名原发性胆汁性肝硬化病人的剂量反应性研究，随机的给药TUDCA6个月，每日为500，1000或者15

30、00mg。 他们发现UDCA在胆汁的富集在18%48%。胆盐池中的甘氨酸/牛磺酸的比例从降至。三个剂量治疗的患者都明显改善生化指标，在2个高剂量组中更为明显（1000mg和1500mg）。 副作用仅有腹泻。作者总结认为TUDCA用于慢性肝胆疾病长期用药的最佳剂量为10mg/公斤体重/天。这些研究表明给予TUDCA会导致胆盐池亲水性转化。第55页/共69页药代动力学在病理状态下的TUDCA的生物利用度CrosigTUDCA作用机理降低胆汁酸毒性增加胆汁酸的亲水性转化，降低其毒性抑制肝肠循环中疏水性的胆汁酸，减少其分泌和重吸收保护肝细胞膜和线粒体膜，降低肝细胞损伤导致的肝酶升高,对于AST,ALT

31、,GGT和ALP的降低尤其显著。降低黄疸第56页/共69页TUDCA作用机理降低胆汁酸毒性第56页/共69页(原发性胆汁性肝硬化、更进一步的一项随机交叉研究首次比较了UDCA和TUDCA在治疗PBC患者时的吸收、代谢和临床反应。抑制肝肠循环中疏水性的胆汁酸，减少其分泌和重吸收实验方法：分成2组，服用TUDCA或UDCA750mg/天结论一：TUDCA降低了疏水性胆汁酸的分泌结论二：TUDCA不会导致石胆酸的增加去氧胆酸 （DCA）抑制Th2细胞产生IL-1，IL-6等TUDCA的最大胆汁分泌量比UDCA高7倍。亲水性- 羟基、羧基、磺酰基腺苷蛋氨治疗抑郁症的效果和丙咪嗪相当无肝外胆管机械性梗阻

32、存在保护肝细胞膜和线粒体膜，降低肝细胞损伤导致的肝酶升高,对于AST,ALT,GGT和ALP的降低尤其显著。该研究表明，长期应用腺苷蛋氨酸可提高酒精性肝硬化患者生存率，延迟肝移植时间，尤其是对非晚期酒精性肝硬化患者。Oddi括约肌功能障碍Cabrero et al.分子式：C26H45NO6S2H2OTUDCA作用机理抗细胞凋亡抑制线粒体释放细胞色素C进入胞浆抑制MMPT，MMPT是细胞凋亡的最后共同通路阻止促凋亡蛋白Bax移位减轻线粒体肿胀抗肝细胞纤维化明显降低血清透明质酸（HA），层粘连蛋白（LN），降低肝羟脯氨酸和、型前胶原含量抑制TGF-1 及TNF- 的表达第57页/共69页(原发性

33、胆汁性肝硬化、TUDCA作用机理抗细胞凋亡第57页/TUDCA对PBC患者胆汁分泌的影响实验人数：24名时间：6个月实验目的：TUDCA和UDCA对 PBC患者胆汁酸的影响实验方法：分成2组，每日服用 TUDCA或UDCA500mg,连续使用6个月。检查胆汁酸组成的变化。结论：TUDCA可以有效降低疏水性胆汁酸的分泌。TUDCA不会 导致石胆酸的增加。Accepted for publication 7 September 1995第58页/共69页TUDCA对PBC患者胆汁分泌的影响实验人数：24名AcceTUDCA对PBC患者胆汁分泌的影响结论一：TUDCA降低了疏水性胆汁酸的分泌结论二：

34、TUDCA不会导致石胆酸的增加疏水性胆汁酸： 鹅去氧胆酸（ CDCA） 去氧胆酸 （DCA） 石胆酸 （LCA）石胆酸浓度Accepted for publication 7 September 1995第59页/共69页TUDCA对PBC患者胆汁分泌的影响结论一：TUDCA降低了TUDCA应用于胆汁淤积性肝硬化实验人数：12名时间：2个月实验目的：比较使用TUDCA和UDCA治疗PBC患者的吸收，代谢和临床反应实验方法：分成2组，服用TUDCA或UDCA750mg/天结论：在治疗PBC患者中，TUDCA比UDCA更具优势，更有利于患者长期用药胆汁内UDCA总量的对比Hepatology. 1999 Feb;29(2):320-7.粪便中的UDCA总量的对比第60页/共69页TUDCA应用于胆汁淤积性肝硬化实验人数：12名胆汁内UDC一项初步的交叉研究中