抗生素细菌耐药问题及抗菌药物合理应用

1、细菌耐药问题及抗菌药物合理应用重 症 医 学 科寇 秋 野1主要内容 2细菌耐药的概况和机制 31 合理使用抗菌药物 33建立细菌耐药监测体系及抗菌药物监管制度2抗菌药物的辉煌发展史 20世纪30年代，磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。31928年弗莱明发明青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代4青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！5抗菌药物 “大爆发”1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；6070年代以来，-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大

2、爆发”。目前投入市场超过200种。6721世纪感染性疾病全球热点病毒杀手 HIVSARSH5N1狂犬V猴痘V埃博拉V.耐药菌株杀手MRSAVRE肠道杆菌绿脓杆菌不动杆菌真菌？8耐药性滥用二重感染过敏反应感染未有效控制,反而加重我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。9抗菌药物的滥用及耐药问题 中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物：抗菌药占门诊处方量的24%以上 ，比例最大。住院患者79应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14 。102003年度上海与国际药品销售比较抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的

3、1/4（） 其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。 世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 销售额前10位药物 上海：有4种抗生素（多头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药11滥用误区 抗菌药消炎退热药 抗菌药预防所有感染 新、贵品种的疗效优于老、廉品种 一种抗菌药物即可达到药效的却用23种 口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射12也许明天我们将这样生活!13细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变1415 由AmpC基因编码产生的头孢菌素酶 Bush-I型酶的代表酶 可降解所有第三代头孢菌素 不被酶抑制剂

4、舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦抑制什么是AmpC酶？16三代头孢选择出高产AmpC酶的突变耐药株并使其大量传播三代头孢杀灭了其他敏感菌选择出高产AmpC酶的突变耐药株病原菌高产AmpC酶的突变耐药株高产AmpC酶的突变耐药株大量繁殖，耐药广泛传播17ESBLs与高产AmpC的差异ESBLs 高产AmpC耐药谱多重多重三代头孢耐药耐药四代头孢部分敏感敏感棒酸敏感耐药哌酮/舒巴坦 多敏感 耐药 PIP/三唑 多敏感 耐药头霉素敏感耐药碳青霉烯类敏感敏感18SSBLESBLAmpC19MRSA： 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSE： 耐甲氧西林表皮葡萄球菌CoNS： 凝固酶阴性葡萄球菌MDR-TB: 多重

5、耐药结核分枝杆菌 VRE : 万古霉素耐药肠球菌PRSP: 青霉素耐药肺炎链球菌全球关注的高耐药多重耐药菌20诱导细菌耐药的原因之一-抗生素附加损害21CID，20042003, Annals of Internal Medicine22附加损害定义指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出MDR菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力23抗菌药物与附加损害的相关性MRSAVRE产ESBLs 菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素(头孢吡肟)碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南)三代头孢菌素喹诺酮24三代头孢菌素与MRSA的

6、相关性一项病例-对照研究针对日本一家老年人医院的285住院患者进行调查结果发现:使用抗菌药物较未用抗菌药物患者的MRSA检出率显著增加(P0.001);使用三代头孢菌素的MRSA风险率为3.12;三代头孢菌素以外的其他抗菌药物的MRSA风险率为研究证明: 三代头孢菌素的使用是MRSA危险因素Washio M,Public Health. 1997 May;111(3):187-90.25三代头孢菌素与产ESBLs 菌株的相关性三代头孢菌素的消费量与产ESBLs 菌株的相关性研究OR=17.8Asensio A,et al. Clin Infect Dis. 2000 Jan;30(1):55-

7、60.减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现26Impact of InterventionRestrictionRice, et al. Clin Infect Dis. 1996;23:118.27喹诺酮类与产ESBLs菌株的相关性一项病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素结果：结论： 喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLs的危险因素抗菌药物ESBLs+ (n=49)ESBLs- (n=98)ORP值氟喹诺酮41512.80.001Jesus Rodrguez-Bano,et al. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Ma

8、r. 2004, p. 10891094.28碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素，结果发现：发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类，与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)另一项病例-对照研究发现：结论：碳青霉烯类药物是导致MDR不动杆菌产生的危险 因素Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6. 使用过的抗菌药物病例组(n=30)对照组 (n=31)ORP值碳青霉烯类19316.12MICC

9、max:MIC浓度时间 (小时)MICAUC = 浓度时间曲线下面积Cmax = 最大血浆浓度药效学参数(体内作用)57抗生素疗效的PK/PD参数时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC (AUIC) 58青霉素头孢菌素碳青酶烯类大环内酯类MonobattamiciTribattamici林可酰胺类恶唑烷酮类Glicilcicline氨基糖苷类氟喹诺酮类甲硝唑DaptomicinaKetolidi 时间依赖型浓度依赖型AzitromicinaStreptogramineGlycopeptidesTetraciclinePK/PD 参数与疗效的关系

10、59马斯平药代动力学MIC8g/mL2g/mL马斯平浓度2g q8hrs1g q4hrs持续滴注Continuous infusionT60-70MIC时间/小时8162460Moore et al. J Infect Dis 1987;155:9399临床疗效 (%)Cmax :MIC02040608010024681012556570838992氨基糖苷类：Cmax:MIC值和临床疗效间的关系61泰能？NO!62ICU医院健康保健机构社区耐药性产生的危险不恰当治疗产生的危险生理学变化的危险在严重缺乏免疫力的患者中根据病原菌敏感性（PK/PD）进行药物浓度监测是准确制定给药方案的有效保证感染发生地点、耐药性、生理学以及不恰当治疗63病原菌 MIC药物吸收分布代谢清除最佳给药方案感染部位浓度转归临床疗效细菌清除率给药方案的依从性 耐受性好转率耐药性的预防PD时间依赖性和浓度依赖性杀菌杀菌活性和抑菌活性组织穿透性抗菌作用的持续时间PK微生物学作用机制抗菌谱此外，高度个体化！选择抗菌药物时应该想到64你在这里65几点补充说明预防交叉感染 医护人员勤洗手 病人用具（听诊器、血压袖带等）相对固定、高压灭菌消毒 耐药菌感染者隔离术前加强营养支持，提高患者抵抗力 SICU66 恰