分子靶向药物在肝癌治疗中的地位培训课件

1、分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 主要内容2143概述内科治疗的概念分子靶向治疗总结与展望2分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 主要内容2143概HCC：发病率和病死率极高原发性肝癌是常见、高发的恶性肿瘤，其中90%为肝细胞癌(HCC)，其他为胆管细胞癌(ICC)和混合型肝癌等全球发病率呈逐年增加趋势，年发病约74.8万人，居恶性肿瘤第5位，肿瘤相关病死率第3位；主要高发区:中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸既往30年间，美国HCC的发病率增长3倍2002-2006年间，美国HCC发病率以每年5.4%.的速度增加4加拿大，男性患者：1976-1980年，每10万人中5

2、.4人患病；2006-2010年，每10万人中15.4人患病，发病率增长10倍男：女=4：1 ，但亚洲东部女性患者发病率较高全球因HCC而死亡的70万患者中，约一半发生在中国HCC在我国的病死率高居第2位撒哈拉沙漠以南的非洲地区HCC病死率较高3分子靶向药物在肝癌治疗中的地位HCC：发病率和病死率极高原发性肝癌是常见、高发的恶性肿瘤， 全球肿瘤发病状况 CA: Cancer J Clin ，2011.2.44分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 全球肿瘤发病状况 全球肿瘤死亡状况 CA: Cancer J Clin ，2011.2.45分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 全球肿瘤死亡状况 HCC治疗的发

3、展历程19世纪末1950s1960s肝切除术肝叶切除肝移植197080s射频消融治疗术后辅助化疗2000s分子靶向治疗SHARPOriental1994年首项术后TACE RCT 发表Br J Surg 1995; 82: 1221990s2001发表首项术后化疗Meta分析.免疫治疗90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术1954 年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖50年代，5-FU用于肝癌化疗放疗1965年，Ingold等首次报道了40例HCC患者的放疗效果小HCC切除TACE及PEI甲胎蛋白（AFP）用于

4、临床，得以早期发现HCC化疗局部治疗综合治疗Surg Gynecol Obstet 117: 6596分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 HCC治疗的发展历程19世纪 肿瘤综合治疗时代已经来临7分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 肿瘤综合治疗时代已经来临http:/w HCC 处理需要多学科团队 放疗科Radiation Oncology病理科Pathology肿瘤内科Medical Oncology放射科/介入Radiology肝外科Hepatobiliary Surgery肝病科/消化内科HepatologyMDT8分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 HCC 处理需要多学根治性治疗:外科治疗：切除手术

5、或肝移植局部消融 姑息性治疗：局部消融肝动脉介入治疗立体精确放疗系统治疗:分子靶向，化疗，中医药等.支持对症治疗HCC的多学科综合治疗9分子靶向药物在肝癌治疗中的地位根治性治疗:HCC的多学科综合治疗9分子靶向药物在肝癌治疗中 HCC 的多种治疗与选择7080%中晚期HCC2030%切除、移植、消融治疗全身性药物治疗TACE术后复发或转移终生治愈6080%1030%10分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 HCC 的多种治疗与选择7080%2030%全 近20年肝癌手术切除疗效无明显提高5-y OS, 42%LCI Data: 1958-2008，10549 cases with visited r

6、ate 9011分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 近20年肝癌手术切除疗效无明显提高5-y OS, 42%L 主要内容2143概述内科治疗的概念分子靶向治疗总结与展望12分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 主要内容2143概 中国肝癌患者的临床特征我国肝癌患者的肝病背景C期 53.9% B期 27.1% D期 2.6% A期 15.3% 我国肝癌患者的BCLC 分期情况*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研 确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中晚期（80%） 78%的HCC患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）13分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 中国肝癌患者的临床特征我国肝癌患者的肝内科

7、治疗不可或缺HCC是一种全身性疾病，单靠手术或局部治疗不能解决所有问题。即使可以手术或局部治疗,之后复发率也高,还可能远处转移,长期生存率低大多数患者具有基础肝病(乙肝和肝硬化) ，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，无法手术或局部治疗，即为BCLC分期为C期和D期的患者，生存期短, 预后极差必须提倡多学科、多种方法综合治疗，包括内科治疗。内科治疗是不可或缺的重要手段，甚至是最后一张牌或最后一道防线14分子靶向药物在肝癌治疗中的地位内科治疗不可或缺HCC是一种全身性疾病，单靠手术或局部治疗不 内科治疗的复杂性治疗棘手的原因:同一位患者,同一时间,同一脏器, 并存着两种性质完全不同的疾病,即

8、恶性肿瘤和慢性肝病，相互影响, 恶性循环。因此，内科药物治疗要统筹兼顾，全面合理，防止顾此失彼，具有特殊性和复杂性。HCC内科治疗的基本原则： 抗肿瘤与抗病毒相结合; 控制癌灶与保肝利胆相结合; 祛邪与扶正相结合, 西药与中药相结合。15分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 内科治疗的复杂性治疗棘手的原因:同一位患者,同一时间,同一 HCC的内科治疗晚期HCC患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治疗(BSC)，在欧美国家其平均生存期在6-9个月，而在亚洲国家（不包括日本）仅3-4个月。对于严重肝功不全（Child-Pugh C级）患者，最常用和唯一的选择是仅采取支持对症治疗；而肝功能基本正常或接近正

9、常（Child - Pugh A或B级），可以进行抗肿瘤药物治疗。现有的证据已表明，对于没有禁忌症的晚期HCC，内科系统治疗优于BSC；可减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和生活质量, 还可延长生存和有其他获益。16分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 HCC的内科治疗 内科治疗：主要目的减轻肿瘤负荷,改善肿瘤相关症状提高生活质量和延长生存时间改善肝功能,防治肝炎活动其他治疗获益(如营养支持,减少并发症等)17分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 内科治疗：主要目的减轻肿瘤负荷,改善肿瘤相关 HCC内科治疗:适应证已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局

10、部治疗失败进展者；广泛多发或者弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者。18分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 HCC内科治疗:适应证已经发生肝外 HCC内科治疗:适应证适用人群常用策略已发生肝外转移的晚期患者虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗的患者局部治疗失败进展者弥漫型肝癌合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓患者系统化疗内分泌治疗免疫治疗分子靶向治疗目前4种系统性治疗方案中：“内分泌治疗”没有临床获益；“免疫治疗” 在探索中；“系统化疗”是临床常用姑息性治疗手段；“分子靶向治疗”已引起广泛关注 !卫生部办公厅印发原发性肝癌诊疗规范(2011年版)。 19分子

11、靶向药物在肝癌治疗中的地位 HCC内科治疗:适应证适用人群HCC内科治疗 HCC内科治疗的范畴 抗病毒治疗分子靶向治疗系统化疗生物治疗中药治疗支持对症治疗20分子靶向药物在肝癌治疗中的地位HCC内科 HCC内科治疗的范畴 主要内容2143概述内科治疗的概念分子靶向治疗总结与展望21分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 主要内容2143概 HCC：发病机理慢性肝损害肝硬变肝细胞再生HCC遗传学改变正常肝慢性HCV 肝病肝硬变HCCMarotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002

12、;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954HCC多因子发病机制：感染性损害：肝炎病毒等； 毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；肝细胞死亡和再生后的肝硬变/纤维变性,从量变到质变。胚系基因的突变/缺失/扩增: 促有丝分裂的致癌基因； 肿瘤抑制基因； 血管异常增生。22分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 HCC：发病机理慢

13、性肝损害肝硬变肝HCC分子发病机制涉及多条信号通路Wnt pathwayEGFR pathwayRaf/MAPK pathwayAkt pathwayJak/Stat pathwayVEGFR pathwayHCC 的分子发病机制,极其复杂,慢性病毒感染或环境毒素,引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变信号传导途径异常导致细胞异常增生和存活异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径), 促进肿瘤生长及进展Hanahan D, Wei

14、nberg RA. Cell 2000;100:577023分子靶向药物在肝癌治疗中的地位HCC分子发病机制涉及多条信号通路Wnt pathwayEG HCC生长转移与血管生成大多数HCC,是典型的富血管肿瘤HCC的生长和代谢,需要持续的血管生成 HCC可以分泌大量的促血管新生因子HCC血管新生,与其生长、浸润、转移、分期及预后有着密切联系24分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 HCC生长转移与血管生成大多数HCC,是典型的富血分子靶向药物：针对HCC发病机制各类分子靶向药物通过特异作用于不同的环节，达到抗肿瘤Richard S. Finn Clin Cancer Res 2010; 16(2);

15、 3907分子靶向药物作用靶点SorafenibVEGFR2, VEGFR3, PDGFR, Flt-3, c-Kit, and rafSunitinibVEGFR1, VEGFR2, PDGFR, c-Kit, Flt-3, and retErlotinibEGFRGefitinibEGFRBrivanibVEGFR1 to VEGFR3, FGFR1 to FGFR3LapatinibEGFR, HER-2/neuBevacizumabVEGFCetuximabEGFR25分子靶向药物在肝癌治疗中的地位分子靶向药物：针对HCC发病机制各类分子靶向药物通过特异HCC分子靶向治疗研究现状靶向药

16、物临床研究例数RROS(m)SorafenibIII期-阳性6022.3%10.7 vs 7.9(对照组)Llovet et al. N Engl J Med 2008Cheng et al.Lancet Oncol 2009;10:2534226-6.5 vs 4.2)对照组SunitinibIII期-失败该试验因严重不良事件,及疗效未达到预设终点，于2010年4月22日终止，已在2011年ASCO上宣布失败/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philip et al. J Clin Oncol 2005400%6.3Thomas et al. Ca

17、ncer 2007GefitinibII期313%6.5ODwyer et al. J Clin Oncol 2006BrivanibIII期: BRISK PS 失败2011年底BMS公司宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OS/ct2/show/NCT00825955?term=brivanib+HCC&rank=4 III期 进行中 NCT00908705 NCT00908752 NCT00858871LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saab et al.Clin Cancer Res 2009III期进行中1050NCT01009593 Bevacizumab

18、II期3013%12.4Siegel et al. J Clin Oncol 2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomas et al. J Clin Oncol 2009CetuximabII期303%6.5Zhu et al. Cancer 2007Linifanib III期 进行中/ct2/show/NCT01009593预计2013年第二季度出结果Everolimus) III期- 进行中/ct2/show/NCT01035229预计2012年出结果26分子靶向药物在肝癌治疗中的地位HCC分子靶向治疗研究现状靶向药物临床研究例数RROS(m

19、) 索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖内皮细胞或周细胞肿瘤细胞Clin Cancer Res 2004;64:7099-7109.27分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖内皮细胞或周细胞肿 索拉非尼的关键性注册研究两项关于索拉非尼的随机、双盲、平行对照的国际多中心期临床研究，目的是评估索拉非尼在不同HCC人群中的疗效和安全性。28分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 索拉非尼的关键性注册研究两项关于索拉非尼的随机、双盲、2005年3月至2006年4月 索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究 随机、安慰剂对照的SHARP试验(1:1) 随机分组索拉非尼 299例

20、安慰剂 303例400mg bid. 持续给药6个月主要终点：总生存时间(OS) 增加40或症状进展时间(TTSP) 增加30次要终点： 进展时间(TTP) 增加67总体疾病控制率生存质量(QoL) 602例晚期HCC患者 Child Pugh A status ECOG PS: 0,1,2 没有系统治疗 Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA29分子靶向药物在肝癌治疗中的地位2005年3月至2006年4月 索拉亚太区的Oriental 期临床试验试验组（Sorafenib:安慰剂）按 (2:1) 随即分组222晚期肝癌患者Child Pug

21、h 分级 AECOG PS 评分: 0,1,2索拉非尼安慰剂400mg b.i.d连续服用疗效评价终点：总生存（OS）至症状进展时间（TTSP）至疾病进展时间（TTP）总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标：AE及SAE试验室检测30分子靶向药物在肝癌治疗中的地位亚太区的Oriental 期临床试验试验组（Sorafen 索拉非尼治疗晚期HCC 期研究 显著改善患者的OS1. N Engl J Med 2008;359:378-90.2. Lancet Oncol 2009; 10: 253431分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 索拉非尼治疗晚期HCC 期研究 两项研究的

22、汇总分析在2009年ASCO年会上，Bruix和秦叔逵报告了对于SHARP研究与Oriental两项研究进行了汇总分析，结果：索拉非尼对治疗晚期HCC的疗效明显，安全性较高；索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲-太平洋地区）、不同基线水平和预后因素（MVI/EHS，ECOG PS）的病人中均有临床获益；两项试验中所有分组中3/4级药物相关AEs的发生率和类型相似，最常见的3/4级AEs 是腹泻、手足皮肤反应和疲劳，病人易于耐受。 Bruix J ，SK Qin. Poster of ASCO Annual Meeting; May, 2009.32分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 两项研究的

23、汇总分析在2009年ASCO年会上， 两项关键性研究的汇总分析Oriental研究SHARP研究索拉非尼（n=150）安慰剂（n=76）索拉非尼（n=299）安慰剂（n=303）mOS（月）7.9mTTP（月）2.8DCR（%）33144832SAE发生情况多为1/2级，3/4级少见多为1/2级，3/4级少见*两项研究结果具有高度的可重复性和可比性33分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 两项关键性研究的汇总分析Oriental研究S 索拉非尼治疗HCC国际多中心III期临床研究已充分证明，索拉非尼能延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期,且安全性较好；同时，

24、不同的地域、不同的基线水平和不同的预后因素的HCC患者都有临床获益，疗效相似。索拉非尼是第一个被国际多中心大型临床研究证实：可以改善晚期HCC患者生存期的系统性治疗药物，开启了HCC分子靶向治疗的新时代。34分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 索拉非尼治疗HCC国际 索拉非尼联合其他治疗多项索拉非尼治疗HCC的临床试验正在积极开展，覆盖了HCC的不同发展阶段索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些II期临床研究资料支持；至于索拉非尼与其他治疗方法（手术、射频消融、化疗和放疗等）联合应用，正在研究之中其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段

25、，治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展35分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 索拉非尼联合其他治疗多项索拉非尼 已完成和正开展的索拉非尼治疗HCC研究早期治愈性手段处理后/辅助治疗中期HCC晚期 /转移HCCSHARPORIENTALDoxo combo studyPost TACE36分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 已完成和正开展的索拉非尼治疗HCC研究早期治愈性手段处37试验结果已于2012年 ASCO-GI 会上公布索拉非尼或安慰剂联合TACE治疗中期HCC37分子靶向药物在肝癌治疗中的地位37试验结果已于2012年 ASCO-GI 会上公布索拉非尼SPACE ：各国入组情况34%的患者来自亚太

26、地区；15%的患者来自中国大陆13个国家/地区，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区3801020304050新加坡奥地利加拿大澳大利亚比利时台湾美国德国法国西班牙意大利韩国中国随机分组的病例数38分子靶向药物在肝癌治疗中的地位SPACE ：各国入组情况34%的患者来自亚太地区；13个国索拉非尼400mg bid安慰剂SPACE: 研究设计入组标准不可切除、多结节HCCChild-Pugh A，无腹水或肝性脑病ECOG PS = 0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗随机主要终点至疾病进展时间 (中心影像学评估) 次要终点 总生

27、存期至VI/EHS的时间安全性135791113151719TACE(可选的)影像周期数(=4周)n=307n=154n=153在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX-TACE治疗然后分别在周期3、7和13的第1天（ 4天）进行DEBDOX-TACE治疗，之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX-TACE治疗3939分子靶向药物在肝癌治疗中的地位索拉非尼400mg bid安慰剂SPACE: 研究设计入组标主要终点 - 中心影像学评估TTP40对于TTP，HR为0.797（P = 0.072），

28、达到主要终点（单侧，=0.15）索拉非尼组对比安慰剂组，疾病进展风险降低 20.3%HR: 0.797 95% Cl: 0.588, 1.08P = 0.072索拉非尼m数：169天 （25% 112d, 75% 285d）95% Cl：166，219天安慰剂m数：166天（25% 88d, 75% 224d）95% Cl：113，168天有风险的患者索拉非尼安慰剂无进展率天40分子靶向药物在肝癌治疗中的地位主要终点 - 中心影像学评估TTP40对于TTP，HR为0探索性分析：研究者评估TTP41索拉非尼m数：180天 95% Cl：168，225天安慰剂m数：166天95% Cl：114，1

29、71天无进展率有风险的患者索拉非尼安慰剂天41分子靶向药物在肝癌治疗中的地位探索性分析：研究者评估TTP41无进展率有风险天41分子靶向次要终点 - 至血管侵犯/肝外转移的时间HR: 0.62195% Cl: 0.321, 1.200P = 0.076索拉非尼m数：NR安慰剂m数：NR42接受索拉非尼治疗的患者至VI/EHS的时间显著延长： HR = 0.621, P = 0.076，延长61%。有风险的患者索拉非尼安慰剂无VI/EHS率天42分子靶向药物在肝癌治疗中的地位次要终点 - 至血管侵犯/肝外转移的时间HR: 0.621次要终点 - 总生存期（OS）HR: 0.89895% Cl:

30、0.606, 1.33P = 0.295SorafenibMedian: NR95% Cl: 554 days, NRPlaceboMedian: NR95% Cl: 562 days, NR43两组总生存率没有统计学差异（HR = 0.898，P = 0.295）有风险的患者索拉非尼安慰剂生存率天索拉非尼m数：NR95% CI：554天，NR安慰剂m数：NR95% CI：562天，NR43分子靶向药物在肝癌治疗中的地位次要终点 - 总生存期（OS）HR: 0.89843两组总研究药物的使用总结亚洲地区患者 vs. 非亚洲地区患者在非亚洲地区，索拉非尼的使用时间比安慰剂短（m数：17周 vs.

31、 28周），而在亚洲国家，索拉非尼的使用时间比安慰剂长（m数：30周 vs. 26周）44周期结束时的患者%索拉非尼 亚洲安慰剂 亚洲索拉非尼 非亚洲安慰剂 非亚洲周期数44分子靶向药物在肝癌治疗中的地位研究药物的使用总结亚洲地区患者 vs. 非亚洲地区患者在非0.8980.606, 1.3300.295亚洲地区VS.非亚洲地区评价亚洲人(n=104)非亚洲人(n=200)合计(N=304)索拉非尼(n=54)安慰剂(n=50)索拉非尼(n=99)安慰剂(n=101)索拉非尼(n=153)安慰剂(n=151)研究药物的治疗时间，周 平均值33.632.726.033.728.633.3 m数3

32、0.025.817.427.921.027.3接受1, 2或3次TACE的患者比例 124.122.042.417.866.5 39.8 235.232.035.440.670.6 62.6 338.944.0 20.239.7 59.183.7SPACE后接受TACE的患者比例28.819.333.732.331.827.5TTP0.7200.457, 1.1350.0780.8650.576, 1.3000.2430.7970.588, 1.0800.072 HR 95% CI P-值OS0.6770.355, 1.2920.1171.0620.646, 1.7450.594 HR 95%

33、 CI P-值4545分子靶向药物在肝癌治疗中的地位亚洲地区VS.非亚洲地区评价亚洲人(n=104)非亚洲人(n探索性亚组分析 TTP：亚洲患者 vs. 非亚洲患者非亚洲亚洲 46索拉非尼m数：168天95% Cl：164，179天安慰剂m数：113天95% Cl：111，171天删失 = 索拉非尼删失= 安慰剂有风险的患者索拉非尼安慰剂无进展率有风险的患者索拉非尼安慰剂无进展率索拉非尼m数：175天95% Cl：113，279天安慰剂m数：168天95% Cl：114，178天删失= 索拉非尼删失= 安慰剂天天降低风险28%降低风险13.5%46分子靶向药物在肝癌治疗中的地位探索性亚组分析

34、TTP：亚洲患者 vs. 非亚洲患者非探索性亚组分析 OS：亚洲患者 vs. 非亚洲患者非亚洲亚洲47m数：NR95% Cl：500天，NR安慰剂m数：NR95% Cl：366天，NR有风险的患者索拉非尼安慰剂生存率有风险的患者索拉非尼安慰剂天天索拉非尼m数：NR95% Cl：493天，NR安慰剂m数：NR95% Cl：562天，NR生存率索拉非尼47分子靶向药物在肝癌治疗中的地位探索性亚组分析 OS：亚洲患者 vs. 非亚洲患者非亚索拉非尼(n=153)，%安慰剂(n=151)，%全部等级3 / 4级全部等级3 / 4级腹泻52.93.9 / 017.20.7 / 0HFSR46.49.2

35、/ 06.61.3 / 0疲劳43.19.8 / 1.333.14.6 / 0.7恶心37.90.7 / 039.10.7 / 0厌食30.72.0 / 020.50.7 / 0高血压30.116.3 / 016.69.3 / 0AST升高24.814.4 / 9.819.213.9 / 4.0皮疹/脱屑21.62.6 / 07.30 / 0体重减轻20.32.0 / 010.60 / 0呕吐18.30.7 / 026.53.3 / 0腹水17.65.2 / 0.713.94.0 / 0ALT升高17.011.8 / 3.316.612.6 / 0.7高胆红素血症16.39.8 / 2.62.

36、62.6 / 0.7失眠12.40.7 / 014.60.7 / 0低白蛋白血症12.42.0 / 06.61.3 / 0脂肪酶升高12.47.2 / / 5.3血红蛋白血症11.13.9 / 0.76.01.3 / 0.7肝功能不全10.50.7 / 2.03.30 / 0.7治疗中出现的不良事件任何一组中发生率10%的所有等级AE以及相应的3/4级和5级AE索拉非尼 (n=153)，%安慰剂 (n=151)，%治疗中出现的死亡9.29.3与研究药物相关的死亡2.60.7与TACE相关的死亡3.31.348大部分AE为1-3级；本研究中没有观察到非预期的AE；治疗期间死亡

37、： - 研究治疗期间发生的死亡在两组间没有差异； - 治疗相关的死亡病例在两个组间有轻微的失衡48分子靶向药物在肝癌治疗中的地位索拉非尼(n=153)，%安慰剂(n=151)，%全部等级3SPACE: 结论SPACE试验已经达到II期临床试验的设计要求和预设的主要终点：改善TTP，HR为0.797，P=0.072(单侧，=0.15)，P3cm最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗终点指标 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次数有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化第1次TACE后第4-7天1周期：6周-8周 TACE*阿霉素30-60 mg索拉非尼：前一次TACE后4-

38、7天服用，下一次TACE前4-7天中断索拉非尼400 mg BIDN = 300TACE阿霉素30-60 mg*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.951分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 START：试验设计纳入标准终点指标第1次TACE后生存百分比 时间 (天) 75 145.0 50 (m) 280.0 25 -第

39、1周期完成后时间未进展率生存患者95% CI下限95% CI上限亚太-mTTP达9.3个月生存百分比 时间 (天) 75 118.0 50 (m) 270.0 25 -95% CI上限95% CI下限第1周期完成后时间亚太-mPFS达9个月最新亚太区病例分析结果PFS生存患者未进展率START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.952分子靶向药物在肝癌治疗中的地位生存百分比 时间 (天) 75 145.0 50 (最新中国亚组分析: TTP , PFS中国亚组-mPFS 达10.3个月中国亚组-mTTP达10.6个月生存百分比 时间 (天) 75 114.0 50 (m)

40、 319.0 25 523.0生存百分比 时间 (天) 75 114.0 50 (m) 309.0 25 523.0生存患者95% CI下限95% CI上限生存患者95% CI下限95% CI上限START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.953分子靶向药物在肝癌治疗中的地位最新中国亚组分析: TTP , PFS中国亚组-mPFS 达中国亚组分析: OS生存百分比 时间 (天) 75 349.0 50 (m) 495.0 25 -中国亚组-mOS达16.5个月生存患者95% CI下限95% CI上限START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.95

41、4分子靶向药物在肝癌治疗中的地位中国亚组分析: OS生存百分比 时间 (天) 75 3联合治疗延长TACE治疗间隔，保护肝功能TACE次数患者比例（%）N=62N=147中国亚组约60%的患者、亚太区约75%的患者接受了1-2次TACE治疗29.030.63.239.5340.7START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.955分子靶向药物在肝癌治疗中的地位联合治疗延长TACE治疗间隔，保护肝功能TACE次数患者比例患者百分比 (%) 常见不良事件评价标准分级 SOC / PT总数12345缺失 皮肤及皮下组织疾病62.622.4

42、29.910.2000 脱发0000 皮疹 0.7 0 00 皮肤反应32.014.313.64.1 0 00胃肠功能疾病23.8000 腹泻 13.6 0 00整体/ 给药部位的反应0.7000 疲劳 0.7000 异常实验室检查7.5000 谷丙转氨酶升高2.700.72.0000 天冬氨酸转氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/纵隔病变7.56.800000.7神经系统病变3.43.400000 血管病变 0000 高血压3

43、.41.42.00000联合治疗安全性良好START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.956分子靶向药物在肝癌治疗中的地位患者百分比 (%) 常见不良事件评价标准分级 SOC START: 结论亚太区mTTP达9.3个月，mPFS达9个月中国亚组：mTTP 达10.6个月mPFS 达10.3个月mOS 达16.5个月联合治疗延长TACE治疗间隔，保护肝功能安全性及耐受性良好START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.957分子靶向药物在肝癌治疗中的地位START: 结论亚太区mTTP达9.3个月，mPFS达9个Journal of Gastroe

44、nterology and Hepatology 26 (2011) 145T 1-2Child A/B mOS（月）T 3Child A mOS（月）T 3Child B mOS（月）TACE+系统治疗3827.27610407.1TACE812.57522.6系统治疗23.924.642.8支持治疗56.9172.9251.6索拉非尼联合TACE优于单一治疗 延长生存时间 (临床循证等级, 3iii级 )已有肝外转移的肝癌，TACE+索拉非尼的联合治疗优于单一治疗58分子靶向药物在肝癌治疗中的地位Journal of Gastroenterology anTACE 联合 索拉非尼的试验汇总

45、HCC trials in ClinicalTTACEMTATiming of MTADesign SiteStatuscTACESorafenib AfterIII, randomized, placebo-controlled, double-blindJapan/Korea, multicenterCompletedcTACE/ DEB-TACESorafenib Before (3d)II, single armUS, single centerRecruitingDEB-TACESorafenib Before (1w)II, single armUS, singl

46、e centerRecruitingcTACESorafenibConcurrentlyII, single armKorea, single centerRecruitingcTACESorafenib After (3D)II, single armKorea, single centerRecruitingcTACESorafenib After (4d)II, single armTaiwan, multicenterActive, not recruitingcTACESorafenib ?II, single armGermany, multicenterActive, not r

47、ecruitingcTACESorafenibBefore (1w)ISwitzerland, single centerCompletedcTACESorafenib Before (2w)IbUS, multicenterRecruiting59分子靶向药物在肝癌治疗中的地位TACE 联合 索拉非尼的试验汇总HCC trials inTACE 联合索拉非尼治疗HCC有效延长患者生存安全和耐受性好联合治疗可延长TACE治疗间隔早期联用，更多生存获益60分子靶向药物在肝癌治疗中的地位TACE 联合索拉非尼治疗HCC有效延长患者生存60分子靶向阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究61分子靶向药物

48、在肝癌治疗中的地位阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究61分子靶向药物在肝癌阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究*索拉非尼或安慰剂持续使用至出组、疾病进展或死亡。 阿霉素 60 mg/m2 + 索拉非尼 400 mg bid, q 3 w阿霉素 60 mg/m2 + 安慰剂 q 3 w 入组标准 中晚期HCC ECOG PS 0-2 肝功能Child-pugh分级为A级以前未进行系统性治疗之前未进行化疗栓塞 无器官移植史 n = 49 n = 47 随机化1:1 索拉非尼 400 mg bid 安慰剂 第一阶段 第二阶段 Abou-Alfa GK, et al. Eur J Cancer Su

49、ppl. 2007;5(4):259. 2008 年1月ASCO会议胃肠癌症论坛（ASCO-GI）报告,芝加哥,伊利诺伊州。6周期 mTTP： 阿霉素 + 索拉非尼 vs 阿霉素 + 安慰剂 ：8.6 vs 4.8个月（P=0.076）mOS: 阿霉素 + 索拉非尼 vs 阿霉素 + 安慰剂 ：13.7 vs 6.5个月（P=0.0049）62分子靶向药物在肝癌治疗中的地位阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究*索拉非尼或安慰剂持续 阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究Abou-Alfa GK, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(4):259. 2008 年1月

50、ASCO会议胃肠癌症论坛（ASCO-GI）报告.月 无进展率 1.0000.750.500.25015.55.07.510.012.52.5风险比： 0.60 P = 0.076 阿霉素 + 索拉非尼 mTTP： 8.6个月 阿霉素 + 安慰剂 mTTP： 4.8个月 截尾数据 生存率 1.0000.750.500.25020.05.07.510.012.515.017.52.5风险比= 0.45 P = 0.0049 月 阿霉素 + 索拉非尼 mOS： 13.7个月 阿霉素 + 安慰剂 mOS： 6.5个月 阿霉素 + 索拉非尼 mTTP： 8.6个月阿霉素 + 安慰剂 mTTP：4.8个月

51、 阿霉素 + 索拉非尼 mOS： 13.7个月阿霉素 + 安慰剂 mOS：6.5个月 截尾数据 阿霉素用量: 60 mg/m2 63分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究Abou-Alfa 阿霉素索拉非尼治疗HCC的III期研究64分子靶向药物在肝癌治疗中的地位阿霉素索拉非尼治疗HCC的III期研究64分子靶向药物在肝 索拉非尼联合低剂量替加氟 治疗晚期肝癌的II期研究结论：索拉非尼联合低剂量的替加氟（125 mg/m2 BID）治疗,对于晚期肝癌安全有效，可以有效地提高索拉非尼的疗效.Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 20

52、10;53:126-131纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性），单臂研究1008060402000510152025PFS%中位无进展生存期 3.7 个月（95%CI:1.95.5）时间（月）1008060402000510152025OS%中位总生存期7.4 个月（95%CI:3.211.6）65分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 索拉非尼联合低剂量替加氟 治Yau T, et al. 34th ESMO Multidisciplinary Congress (European Journal of Cancer Supplements, Berlin) 2009. p. 1-2

53、4 香港玛丽医院 51例亚洲晚期HCC患者 SECOX 84%患者为HBV携带者 98%肝功能为 Child A索拉非尼 400 mg bid d1-14+OXA 85 mg/m2 d1， Xeloda 1700 mg/m2 d1-7获得: RR 16%, mPFS 7.3 m，mOS 10.8m,延长! 索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（SECOX) 治疗晚期HCC的II期研究66分子靶向药物在肝癌治疗中的地位Yau T, et al. 34th ESMO Multid 索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂 （SECOX) 治疗晚期HCC的II期研究/ct2/results?term=SECOX+A

54、ND+HCC中位OS: 10.2 个月 (2.1-20.5)纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究中位PFS: 7.1 个月（1.6-19.9)结果：SECOX方案可以延长患者的mPFS和mOS10080604020003691221PFS%中位数无进展生存期7.1 个月（95%CI: 1.619.9）时间（月）100806040200OS%中位数总体生存10.2 个月（95%CI: 2.120.5）1518036912211518SECOX: 奥沙利铂 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他滨 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg B

55、ID) , 第1-14天（连续给药）. 2周为一个疗程，67分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂 靶向药物联合化疗提高疗效作者和出处药物n应答率mTTP/PFSmOSAbou-Alfa GK1ASCO. 2008索拉非尼+阿霉素VS 安慰剂+阿霉素964 vs 2PFS 6.9 VS 2.8月P=0.01213.7 vs 6.5月P=0.0049Petrinin I2Cancer Chemother Pharmacol. 2011索拉非尼+5-Fu392.6TTP：8月13.7月Yau T3Eur J Cancer Suppl. 2009索拉非尼+卡培他滨+奥沙利铂5

56、112PFS：7.3月10.8月Thomas MB4J Clin Oncol. 2009贝伐单抗+吉西他滨+奥沙利铂3320PFS：5.3月9.6月Asnacios A5Cancer 2008西妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂4520PFS：4.7月9.5月Thomas MB6J Clin Oncol. 2009贝伐单抗+厄洛替尼4025PFS： 9月15.65月1. Abou-Alfa GK，et al. Presented at 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium.2. Cancer Chemother Pharmacol. 20113. Eur J

57、 Cancer Suppl. 2009;7:20.4. J Clin Oncol. 2006;24(6):1898-1903.5. Cancer 2008;112():2733-96. J Clin Oncol. 2009;27(6):843-50.68分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 靶向药物联合化疗提高疗效作者和出处药 全球前瞻性、双盲、期随机对照临床试验 中国有多中心参加（200例病例）既往治疗 切除术 RFA PEI纳入标准 ChildPugh 57分 中高危复发风险主要终点无复发生存 次要终点至复发时间OS生物标记物其他索拉非尼 400mg bid.安慰剂随机化 1:1n=1,100分

58、层 既往治疗 地理区域. NCT00692770 索拉非尼联合手术治疗早期HCCSTORM研究结果令人期待69分子靶向药物在肝癌治疗中的地位 全球前瞻性、双盲、期随机对照临床试验既往治疗主要终点索70索拉非尼用于肝移植术后辅助治疗研究PD 多中心、单臂、前瞻性研究入组标准： 组织病理学证实的HCC肝移植术后符合上海复旦标准，超出米兰标准 治疗：索拉非尼：200 mg bid + 最佳支持治疗（BSC）停止治疗标准：最长治疗1年，或疾病复发，或满足其他停止治疗标准n=601个周期=4周研究目的 TTR（至疾病复发时间） 1年无复发生存（RFS）率 1年复发率 RFS（无复发生存率） OS DOT

59、（治疗时间） 安全性70分子靶向药物在肝癌治疗中的地位70索拉非尼用于肝移植术后辅助治疗研究PD 多中心、单臂、前全球肝癌治疗决策和索拉非尼治疗HCC的 IV期、前瞻性、多中心、开放、非干预性临床研究 (NIS)全球435家中心，入组3207例患者中国18家中心，入组338例患者预计2012年底公布最终结果Marrero J, et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl): Abstract 4001纳入患者n=3207主要研究终点： 安全性次要研究终点：临床疗效入选标准：无法手术切除系统性治疗的患者采用索拉非尼治疗索拉非尼400 mg bid.GIDEON研究71分

60、子靶向药物在肝癌治疗中的地位全球肝癌治疗决策和索拉非尼治疗HCC的 IV期、前瞻性、多中Child-Pugh A(9) (n=36), mOS为2.0月60050040030020010000.01.0治疗时间(天)生存率Marrero J, et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl): Abstract 4001GIDEON研究第二次中期分析结果 早期使用，更多生存获益72分子靶向药物在肝癌治疗中的地位Child-Pugh A(7) (n=984), mOS为J Clin Oncol 2005;23:6657-