降脂药的合理应用课件

1、降脂药的合理应用 -他汀抗动脉粥样硬化治疗的基石流行病学研究动物实验高胆固醇血症相关基因研究大量循证医学证据胆固醇升高是心脑血管疾病的致病性危险因素0LDL-C (mg/dL)冠心病事件 (%)y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-P阿托伐他汀普伐他汀安慰剂洛伐他汀 OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Colhoun

2、HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.AT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀降LDL-C：他汀与冠心病一级预防LDL-C (mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件 (%)51015202530y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P.0001304S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVE IT-PRPROVE IT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UC辛伐他汀常规治疗0阿托伐他汀普伐他汀安慰剂OKeefe JH et a

3、l. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2142-2146; Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.TNT 80mgAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀降LDL-C：他汀与冠心病二级预防1.他汀类药物组（13个试验）2.烟酸类药物组（2个试验）3.贝特类药物组（12个试验）4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验）5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验）6.激素类药物组（8个试验）7.饮食控制治疗组（16个试验）依降脂治疗方法分7大类干预组：他汀治疗TC平均降低22.9%,范围12.8%-

4、32.0%22.9%荟萃分析的结果(1)：他汀类干预组具有最大降胆固醇的效应冠心病死亡的相对危险比率他汀类试验组0.69非他汀类试验组1.03荟萃分析的结果(2)：只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。二十世纪末，美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：降低LDL-C：冠心病降脂治疗的首要目标!他汀类药物：降低胆固醇的首选用药!2001年 NCEP ATPIII丰富的循证依据表明： 应用他汀类药物治疗明确获益减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少冠脉手术(PTCA/CABG)需

5、求减少中风减少总死亡率斑块研究的证据他汀可延缓、阻断甚至逆转动脉粥样硬化的进展冠造“粥斑”消退 LDL需下降多少？LDL-C下降冠脉“粥斑”病变进展延缓、冠造已有病变消退，临床事件下降约50%。荟萃分析，LDL-C下降%最大、下降后数值最低者，冠脉病变进展最少。阻止冠脉粥斑进展，LDL-C需下降44%冠心病患者10年随访研究（冠脉造影）证明：Thompson GR etd. Curr Opion Lipidol 1995;6:386-8ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND

6、 CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively).*Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Ta

7、rdif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 22172225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:10711080IVUS 研究：平均LDL-C水平与斑块体积百分数(PAV)变化的相关性-1-0.500.511.525060708090100110120ASTEROID3 瑞舒伐他汀A-Plus2 安慰剂ACTIVATE1 安慰剂CAMELOT4 安慰剂REV

8、ERSAL5 普伐他汀REVERSAL5 阿托伐他汀平均LDL-C (mg/dL)进展逆转斑块体积变化百分比*%REVERSAL：主要终点(斑块体积百分比变化)JAMA. 2004 Mar 3;291(9):1071-80 2.7-0.4-1-0.500.511.522.533.5*两组比较：p = 0.02进展 (p=0.001)无变化 (p=0.98)普伐他汀阿托伐他汀斑块体积变化百分比*%高剂量他汀治疗对冠状动脉粥样硬化消退的疗效（ASTEROID试验）应用瑞舒伐他汀40mg/d降低LDL-C水平达到平均60.8mg/dL，HDL-C增加14.7%导致所有3个预设以IVUS测定的斑块负荷

9、显示的动脉粥样硬化消退强化降脂使LDL-C水平低于目前指南规定的目标，同时伴随HDL-C显著增加，可以使动脉粥样硬化斑块消退JAMA. 2006;295:1556-1565研究研究人群干预措施检测手段斑块改变P值阿托伐对照ESTABLISH1ACS20mg/d安慰剂IVUS-13.112.8% vs. -8.714.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高胆固醇血症80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高胆固醇血症80mg/d普伐

10、他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 TWINS5CHD10-20mg/dIVUS显示斑块消退0.002(与基线相比)1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC会议摘要多项阳性

11、药物对照研究显示：阿托伐他汀能稳定逆转斑块2.他汀显著降低各种心血管事件普伐40 mg302520151035Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet .2002;360:7-22; ALLHAT Officers. JAMA. 2002;288:2998-3

12、007; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696.主要终点: WOSCOPS=首次发生非致死心梗或CHD死亡的复合终点; AFCAPS/TexCAPS=首次发生急性主要事件包括致死或非致死心梗、不稳定心绞痛或心源性猝死; PROSPER=冠心病死亡、非致死心梗、致死或非致死性卒中; HPS=致死或非致死性血管事件和死亡率; ALLHAT= 所有原因死亡; ASCOT=非致死性MI和致死性CHDal CHD; CARDS=首次发生急性冠心病事件、冠脉血管重建或卒中

13、. 4005辛伐40 mg洛伐20-40 mg普伐40 mg辛伐40 mg阿托伐10 mg阿托伐10 mg1%37%36%27%15%37%31%WOSCOPSAFCAPSPROSPERHPSALLHATASCOT-LLACARDSvs. 安慰剂在一级预防中，他汀能显著降低心血管事件风险201510Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316. 16%主要终点: M

14、IRACL=死亡、非致死性急性MI、心跳骤停复苏或再发有明确证据需住院治疗的症状性心肌缺血; PROVE IT=首次发生下列事件: 所有原因死亡、MI、需住院治疗的不稳定心绞痛血管重建术(包括PCI或冠脉搭桥术)和卒中; A to Z=心血管死亡、非致死MI、ACS再入院和卒中5阿托伐他汀 80 mg vs 安慰剂普伐他汀 40 mg vs 阿托伐他汀 80 mg安慰剂 + 辛伐他汀 20 mgvs 辛伐他汀 40 mg and 80 mg16%11%MIRACLPROVE ITA to Z在ACS患者中，他汀能显著降低心血管事件风险SPARCL：卒中患者使用阿托伐他汀治疗5年显著降低心脑血管

15、事件16%卒中卒中/TIA23%主要冠脉事件35%The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.2006 SPARCL研究为他汀用于卒中二级预防提供了证据Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.0死亡或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730随访月数16P=0.005阿托伐他汀80mg 降至62 mg/dL 普伐他汀40mg 降至95mg/dL 曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束PROVE IT结果： 强化治疗组主要终点16%*主

16、要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗， 心脏骤停复苏，致死或非致死性脑卒中LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352主要心血管事件累积发生率相对危险降低22时间(年)阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgHR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14LDL-C101mg/dL(2.6mmol/L)LDL-C 77mg/dL(2.0mmol/L)TNT主要终点：进一步降低22%积极他汀治疗显著降低稳定性冠心病和ACS患者的事件研究 他汀剂量平均随访时间主要终点事

17、件降低(%)TNT(2005)阿托伐他汀80mg vs 10mg4.9年22IDEAL(2005)阿托伐他汀80mg vs辛伐他汀20-40mg 4.8年11MIRACL* (2001)阿托伐他汀 80 mg vs 安慰剂16 周16PROVE IT (2004)普伐他汀 40 mg vs 阿托伐他汀 80 mg2 年16A to Z (2004)安慰剂 + 辛伐他汀 20 mgvs 辛伐他汀 40 mg and 80 mg721 日11 (NS)Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med

18、. 2004;350:1495-1504; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316. 主要终点: MIRACL=死亡、非致死急性MI、心跳骤停复苏、或有确切证据需主要治疗的症状性心肌缺血; PROVE IT=首次发生所有原因死亡、MI、需住院治疗的不稳定心绞痛、血管重建术（PCI或冠脉旁路搭桥）和卒中 ; A to Z=心血管死亡、非致死心梗、ACS再入院和卒中的复合终点对他汀认识的不断深化：从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物Topol E

19、J. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564Eric J. Topol2004年 NCEP ATPIII补充报告：强调更积极的降胆固醇治疗他汀是冠心病降脂治疗的基本药物LDL-C70mg/dl-冠心病极高危LDL-C30%40%-冠心病高危或中高危同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和Diabetes Care2008 ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明JACC 2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大危险程度目标值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg

20、/dL)极高危患者包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一个其它主要CVD危险因素70mg/dL(1.8mmol/L)10080高危患者包括：1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素100mg/dL(2.6mmol/L)13090对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史长期直至终生2007年WHO心血管病预防指南推荐：他汀治疗需长期坚持，尽可能终身服用单一药物LDL-C不能达标时他汀胆固醇吸收抑制剂他汀烟酸他汀树脂他汀类+胆酸螯合

21、剂 或 依折麦布+烟酸在冠心病防治方面，降脂的策略是以他汀为基础，任何其他降脂药物都是在他汀的基础上应用!针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患

22、者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURE为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据他汀15年循证历程：奠定了抗动脉粥样硬化的重要地位他汀安全性评价心血管病高危患者LDL-C降得低一些是否必要？是否安全？PROVE IT亚组分析：LDL-C可以很低吗?强化他汀治疗后LDL-C降至非常低的水平的安全性和疗效J Am Coll Cardiol 2005;46:1411 6J Am Coll Cardiol 2005;46:1411 6治疗后LDL-C水平

23、（mg/dl）100-110患者百分比（%）80(n=256)0.10.51.78.215.219.21813.38.35.63.23.22.11.42520151050130依据治疗后的LDL-C水平进行分层J Am Coll Cardiol 2005;46:1411 6对照0.80（0.59，1.07）0.67（0.50，0.92）0.61（0.40，0.91）越低越好 越高越好危险比例80-10060-8040-6040治疗后LDL-C水平(mg/dl)LDL-C水平越低，获益越多即使LDL-C降至80-100N=26560-80N=57640-60N=6313ULN2.30.71.91

24、.00.18CK10ULN000.300.45横纹肌溶解00001.0肝脏副作用ALT3ULN3.23.03.22.60.98因肝酶异常停药2.02.62.41.60.83其他出血性卒中0.40.2000.12肾脏副作用0.40.91.000.48自杀/外伤死亡00001.0因任意不良反应停药10.29.49.79.80.99对于LDL-C水平已经很低的患者使用他汀的疗效和安全性如何？ Circulation.2007;116;613-618极低LDL-C水平患者应用他汀可改善生存率LDL-C60mg/dl (n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%)平均随访时间： 2.01.4年

25、Circulation. 2007;116:613-618.未调整因素：HR: 0.81, 95% CI, 0.68 to 0.96因素调整后：HR: 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.80LDL-C60mg/dL的患者，他汀治疗可改善生存率19 8 7存活比例050010001500他汀非他汀P=0.001时间（天）Circulation. 2007;116:613-618.基线LDL-C（mg/dL）1210864040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)非他汀他汀P=0.03因素调整后，HR, 0.51; 95% CI, 0.33 to 0.79即使

26、LDL-C40mg/dL的患者，应用他汀也可改善生存率低LDL-C水平耐受良好LDL-C低至25-60mg/dL足够满足生理需要LDL-C120U/L)，随访病人并进行复查，如仍持续高于此值且无其他原因可供解释，需停用他汀慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全的接受他汀治疗他汀安全性再添新证伴有肝脏疾患的人群，他汀治疗并未增加肝损风险Onofrei MD, et al. Pharmacotherapy. 2008 Apr;28(4):522-9Pharmacotherapy 2008;28(4):522529伴有肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者应用他

27、汀的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据，这些人群无需停用他汀。他汀与肾功能不全或急性肾衰大规模临床试验（CARE、LIPID和WOSCOPS）报道，他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近FDA NDA几乎没有发现他汀引起急性肾损伤的证据急性间质性肾炎(个例报道)他汀与蛋白尿实验发现他汀可阻止肾小管对蛋白的吸收大规模临床试验未见目前批准他汀的引起蛋白尿报道FDA NDA也未见他汀与蛋白尿证据瑞舒伐他汀80mg/d治疗导致蛋白尿发生率增加，但FDA批准该药最高剂量是40mg/d，在中国批准瑞舒伐他汀的最高剂量为20mg/d来自PLANET研究的最新

28、数据：探索瑞舒伐他汀对有肾损害患者肾脏的影响评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病合并糖尿病患者肾脏的影响评估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病无糖尿病患者肾脏的影响2010年6月底，欧洲透析和移植大会公布了PLANET1及PLANET2的研究结果，PLANET研究基金来自于阿斯利康公司PLANET 1PLANET 2尿蛋白排泄情况瑞舒伐他汀10/10 mg(n=118)瑞舒伐他汀20/40 mg(n=124)阿托伐他汀 40/80 mg(n=111)52周尿蛋白/肌酐的改变(%) P值5%*NS5%*NS12.6%0.033 尿蛋白

29、排泄情况瑞舒伐他汀10/10 mg(n=70)瑞舒伐他汀 20/40 mg(n=87)阿托伐他汀 40/80 mg(n=80) 52周 尿蛋白/肌酐的改变(%) P值10%*NS10%*NS24.6%0.003PLANET1PLANET2*无特别说明改变是增加还是下降P=0.02, P= 0.01 vs 瑞舒伐他汀 20/40 mg阿托伐他汀40/80mg有效改善肾病患者的尿蛋白，瑞舒伐他汀40mg不能 在肾病患者，阿托伐他汀40/80mg组eGFR下降不显著，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降52周eGFR改变 (mL/min)P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-8-7-6-5-4-3-2-10瑞舒伐他汀 10/10mg瑞舒伐他汀 20/40mgeGFR的改变 (mL/min)*P0.03, P=NS vs 基线-2.71-3.30*-1.74-4-3-2-1