Gao 第06章-芳酸类药物的分析课件

1、胺芳胺芳伯氨基羧酸芳酸第六章 芳酸类药物的分析 第一节 典型药物的分类与性质水杨酸类 Salicylic Acid Drugs 苯甲酸类 Benzoic Acid Drugs其他芳酸类药物 Other Aromatic Acid Drugs苯甲酸类 很常用的食品防腐剂，有防止变质发酸、延长保质期的效果甲芬那酸本品为非甾体抗炎镇痛药。具有镇痛、解热和抗炎作用。用于轻度及中等度疼痛，如牙科、产科或矫形科手术后的疼痛，以及软组织损伤性疼痛及骨骼、关节疼痛。还用于痛经、血管性头痛及癌性疼痛等。 主要性质1.酸性 直接滴定法 苯甲酸、丙磺舒、甲酚那酸及其片剂、胶囊 双相滴定法 苯甲酸钠2.苯环及其取代基

2、 特征的紫外和红外吸收光谱3.三氯化铁反应 苯甲酸及钠盐4.丙磺舒 受热分解生成亚硫酸盐水杨酸类 水杨酸：抗真菌、止痒、溶解角质等作用，常与苯甲酸等配成外用制剂，治疗多种慢性皮肤病 阿司匹林： 1、 镇痛、解热 2、 抗炎、抗风湿 3、 关节炎 4、 抗血栓 5、 儿科用于皮肤粘膜淋巴结综合征 氧氢键的极性增强，使其酸性较ben强。弱酸性酸性比苯甲酸强得多 邻位立体效应 分子内氢键（-OH） 适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病。主要用作二线抗结核药物。仅对分枝杆菌有效，单独应用能迅速产生耐药性，因此必须与其他抗结核药合用。 重氮化偶合，亚硝酸钠滴定缓解各类疼痛，包括头痛、牙痛、神经痛、关节

3、痛及软组织炎症等中等度疼痛 二氟尼柳适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、以及各种轻、中度疼痛。 主要性质 邻羟基苯甲酸1.酸性 强于苯甲酸 可用直接酸碱滴定法 阿司匹林片 两步滴定法2.羟基 三氯化铁反应3.芳伯氨基 对氨基水杨酸钠 亚硝酸钠滴定法测含量 贝诺酯 水解后显芳伯氨基的鉴别反应4.易水解 特殊杂质检查阿司匹林、贝诺酯、双水杨酯及片剂检查游离水杨酸水杨酸、对氨基水杨酸钠和贝诺酯分检查苯酚、间氨基酚、对氨基酚其他芳酸类药物 氯贝丁酯高血脂、高脂血症其降甘油三酯作用较降胆固醇作用明显 布洛芬 用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。也用于普通感冒或流行性感冒引

4、起的发热 主要性质布洛芬 酸性较弱，在中性乙醇中可被氢氧化钠直接滴定氯贝丁酯 油状液体 易水解 两步滴定法测定含量 羟肟酸铁反应鉴别直接：水杨酸（钠）、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、二氟尼柳例：水杨酸钠鉴别 （1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。 间接：阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林鉴别 （1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。 丙磺舒的铁盐反应 布洛芬的铁盐反应布洛芬高氯酸羟胺DCC温水中20min放 冷高氯酸铁紫色N, N-双环己基羧二亚胺 氯贝丁酯的铁盐反应氯贝丁酯盐酸羟胺氢氧化钾稀盐酸1%三氯化铁紫色二、重氮化偶合反应 芳香第一胺类鉴别

5、反应 直接：对氨基水杨酸钠 间接：贝诺酯 三、氧化反应甲芬那酸黄色（绿色荧光）重铬酸钾深蓝色棕绿色硫酸溶液四、水解反应 阿司匹林NaCO3水杨酸钠醋酸钠+过量硫酸酸化水杨酸白色沉淀醋酸臭气+溶于醋酸铵试液熔点：156-161水解反应 五. 分解产物的反应 苯甲酸盐 苯甲酸钠H2SO4苯甲酸升华物 含硫的药物可分解后鉴别丙磺舒SO2臭气NaOHNaSO3SO42-HNO3六、紫外分光光度法1.规定最大吸收波长（和/或最小吸收波长）测其吸光度2.规定最大吸收波长（和/或最小吸收波长）测其吸收系数3.不同最大吸收波长处吸光度的比值 丙磺舒：用盐酸的乙醇液制成每1ml中含有丙磺舒20g，在225和24

6、9nm的波长处有最大吸收，在249nm的A约为0.67贝诺酯：每1ml中含有贝诺酯0.75g的无水乙醇液，在240nm的波长处有最大吸收，在240nm的吸收系数为730-760 七、红外分光光度法 本书中收载的原料药均采用红外吸收光谱法鉴别3300-2300cm-1-OH羧基和羟基1660cm-1c=O羧基1610、1570、1480、1440cm-1C=C苯环775cm-1 Ar-H苯环八、薄层色谱法主要对制剂进行分离后鉴别例：二氟尼柳胶囊硅胶为固定相四氯化碳丙酮冰醋酸（：）为展开剂，在紫外灯下检视，主斑点的位置与颜色应与对照品的一致。九、高效液相色谱法在含量测定的色谱图中，供试品溶液主峰的

7、保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致1. 阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是A. 苯酚 B. 乙酰水杨酸C. 水杨酸 D. 醋酸钠 E. 醋酸苯酯 2. 水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是A. pH10.0 B. pH2.0C. pH78 D. pH46 E. pH2.00.1 3. 能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有 A苯甲酸钠 B水杨酸 C对乙酰氨基酚 D氢化可的松 E丙酸睾酮 4鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是A. 碘化钾 B. 碘化汞钾C. 三氯化铁 D. 硫酸亚铁E. 亚铁氰化钾 5. 在中性条件下，可与三氯化

8、铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是A. 水杨酸钠B. 对氨基水杨酸钠C. 乙酰水杨酸D. 苯甲酸钠 E. 扑热息痛 第三节 特殊杂质检查 一、阿司匹林中特殊杂质的检查 水杨酸1. 杂质来源 生产中乙酰化不完全 贮存过程中水解产生合成工艺2. 检查方法 对照法 原理 水杨酸中游离酚羟基可与高铁盐反应呈紫堇色，而阿司匹林结构中无游离酚羟基，不能发生反应 方法：取本品0.1，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁胺溶液1ml，摇匀；30s内如显色，与对照液比较，不得更深。对照液的配制：精密称取水杨酸0.1g 加水溶解后加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀；精密量

9、取1ml,加乙醇1ml，水48ml与上述新制的稀硫酸铁胺溶液1ml，摇匀限量 原料：0.1%； 阿司匹林片：0.3%； 阿司匹林肠溶片：1.5%； 阿司匹林栓：3.0%（HPLC）溶液的澄清度 酚、苯酯类杂质 原理：根据杂质和阿司匹林的酸性强弱不同，在碳酸钠中的溶解度也有差异。杂质不溶于碳酸钠试液，阿司匹林可溶。 酚乙酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯方法：取阿司匹林样品0.5，加温热至约的碳酸钠试液溶解后，溶液应澄清。易炭化物 检查易被硫酸炭化呈色的低分子有机物方法：取供试品0.5g，缓缓加入至含硫酸含H2SO494.5-95.5%(g/g)5ml的比色管中，振摇使溶解，静置15min后观察，溶

10、液如显色，与对照液相比较，不得更深对照液 比色用氯化钴液 0.25ml比色用重铬酸钾液 0.25ml比色用硫酸铜液 0.40ml加水使成 5ml二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 合成工艺和降解反应氧化成二苯醌1. 杂质来源 原料残存、成品脱羧 2. 检查方法 双相滴定法（测定含量） Ch.P2005离子对HPLC法（内标法） USP 29双相滴定法原理利用杂质易溶于乙醚，用乙醚提取，使两者分离，再用盐酸滴定，以甲基橙为指示剂。乙醚相水相规定：3.0g样品消耗盐酸滴定液（0.02mol/l）不得超过0.30ml。限量？M间氨基酚=109对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 称取本品3.0g，置50m

11、l烧杯中，加入无水乙醚25ml，用玻棒搅拌1min，注意将乙醚液滤入分液漏斗中，不溶物再用无水乙醚提取两次，每次25ml，乙醚液滤入同一分液漏斗中，加水10ml与甲基橙指示液1滴。振摇后，用盐酸滴定液（0.02mol/L）滴定，并用滴定结果用空白实验校正，消耗盐酸滴定液（0.02mol/L）不得过0.3ml.原理 对氨基水杨酸钠不溶于乙醚 间氨基酚溶于乙醚 盐酸滴定乙醚中间氨基酚 盐酸滴定液不得超过0.30ml （1） 无水乙醚提取什么？ （2） 盐酸滴定液滴定什么？ （3） 间氨基酚（分子量为109）限量？(间氨基酚与盐酸的反应摩尔比为1：1） 高效液相色谱法 检查对氨基水杨酸钠中间氨基酚色

12、谱柱：C18（2504.6mm）流动相：磷酸二氢钠液（0.05mol/L)-磷酸氢二钠液（0.05mol/L)-甲醇（含氢氧化四丁基铵1.9g) 检测波长 254nm内标 磺胺溶液四.甲芬那酸中特殊杂质的检查铜盐来源 催化剂方法 原子吸收分光光度法 有关物质高效液相色谱法五、 氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查 氢氧化钠试液供试品下层液挥发性杂质三氯甲烷洗涤碱液稀盐酸酸化 三氯甲烷对氯酚脂溶性杂质对氯酚来源 原料；成品分解方法 GC 供试品溶液中对氯酚峰面积 应小于对照品溶液中对氯酚 面积（0.0025% ） 挥发性杂质来源 有机溶剂、挥发性物质方法 GC 杂质峰面积和不得大于总 面积的0.5

13、%第四节 含量测定一、酸碱滴定法1. 直接滴定法 pKa36阿司匹林 Ch.P（2005） 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。（1）测定方法及计算 Ka=3.2710-4 反应摩尔比为11 （2）讨论 中性乙醇 溶解阿司匹林 乙醇对酚酞显酸性，可消耗氢氧化钠滴定液使结果偏高 “中性”指对酚酞显中性 优点：简便、快速。 缺点：酯键水解干扰（不断搅 拌、快速滴定）； 酸性杂质干扰（如水杨酸） 适用范围 不能用于含水杨

14、酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定阿司匹林、苯甲酸、水杨酸、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬、甲酚那酸2. 水解后剩余滴定法 利用阿司匹林酯结构在碱性溶液中易于水解的特性，加入定量过量的氢氧化钠滴定液，加热使酯键水解，剩余的氢氧化钠滴定液用硫酸滴定液回滴定USP（29),加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。 2NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O剩余滴定：

15、水解： 氢氧化钠与阿司匹林反应摩尔比为21 优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性杂质干扰 3. 两步滴定法 阿司匹林片 阿司匹林肠溶片 氯贝丁酯 中和：取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色第一步 中和水解与测定 再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液 （0.1mo

16、1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。 第二步 水解后剩余滴定 水解剩余滴定 2NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O氢氧化钠液与阿司匹林反应摩尔比为11本法消除了酸性杂质的干扰降低了酯键水解的干扰 片剂含量测定结果的计算 剩余滴定法 氯贝丁酯含量测定：取本品2g，精密称定（2.0631g），加中性乙醇10ml与酚酞指示液数滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至粉红色（0.25ml) ,再精密加氢氧化钠滴定液（ 0.5mol/L）20ml，加热回流1h至油珠完全消失，放冷，加酚酞指示液数滴，用盐酸滴定液（ 0.5mol/L，F=0.9950）滴定（消耗3.36ml），将滴

17、定结果用空白实验校正（消耗20.34ml）。每1mL氢氧化钠滴定液（0.5mol/L) 相当于121.4mg 氯贝丁酯。 （1）为什么采用两步滴定法 （2）1分子氯贝丁酯消耗几分子氢氧化钠 （3）中性乙醇对什么显中性？怎样制备：为什么要采用中性乙醇作溶剂？ （4）计算含量？二、亚硝酸钠滴定法 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药物对氨基水杨酸钠 三. 双相滴定法 芳酸碱金属盐 如苯甲酸钠 Ch.P(2005)溶剂：水乙醚 取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基橙指示液2滴，用盐酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取

18、水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用盐酸滴定液0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。 苯甲酸苯甲酸钠乙醚 萃取生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底 滴定中要强力振摇 苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层， 使滴定反应完全，终点清晰。优点 消除了反应产物的干扰四、紫外分光光度法直接紫外分光光度法 对照品法 贝诺酯 吸收系数法 贝诺酯片 丙磺舒片原料药 对照品法 紫外分光光度法 吸收系数法 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于丙磺舒60m

19、g），置200m1量瓶中，加乙醇150ml与盐酸溶液（9100）4m1，置70水浴上加热30min，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9100）2m1，用乙醇稀释至刻度，摇匀。于1cm吸收池中，以溶剂为空白，在249nm的波长处测定吸收度，按C13H19NO4S的吸收系数 为338计算。已知：丙磺舒片规格： 0.25g/片10片重 3.4829g称样量 0.0836g测定吸收度0.507，计算标示量% 规定：应为标示量95.0%-105.0%2. 离子交换后紫外分光光度法 氯贝丁酯 强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后，样品被洗

20、脱，对照品法定量测定氯贝丁酯含量3. 柱分配色谱紫外分光光度法USP（29）阿司匹林胶囊 可同时定量测定阿司匹林和水杨酸（1）水杨酸的限量测定固定相：FeCl3 ； SA保留，冰醋酸洗脱，306nm测水杨酸的量三氯化铁-尿素硅藻土磷酸液-硅藻土阿司匹林水杨酸阿司匹林三氯甲烷水杨酸阿司匹林冰醋酸-水饱和乙醚溶液水杨酸紫外分光光度法306nm （2）含量测定NaHCO3 硅藻土阿司匹林阿司匹林三氯甲烷中性及碱性杂质冰醋酸-三氯甲烷阿司匹林紫外分光光度法280nm 四、HPLC Ch.P（2005）阿司匹林肠溶胶囊 （泡腾片、栓剂）布洛芬缓释胶囊（口服溶液、滴剂、糖浆剂） 第六章学习要求掌握芳酸及其

21、酯类药物的结构特征、理化性质与分析方法的关系掌握芳酸及其酯类药物的鉴别反应掌握水杨酸、对氨基水杨酸及氯贝丁酯的特殊杂质检查方法；掌握酸碱滴定、双相滴定法1. 乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为A. 非水滴定法B. 水解后剩余滴定法C. 两步滴定法D. 柱色谱法E. 双相滴定法 2测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是 A. 重量法B. 酸碱滴定法C. 高效液相色谱法 D. 络合滴定法E. 高锰酸钾法 3. 两步滴定法测定阿司匹林片的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是A. 18.02mg B. 180.2mgC. 90.08mg D. 45.04mgE. 450.0mg 反应摩尔比为11T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数c滴定液浓度，mol/LM被测物的摩尔质量，g/moln1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常用反应摩尔比体现，即反应摩尔比为1n4苯甲酸钠的含量测定，中国药典（2005年版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为A. 水乙醇 B. 水冰醋酸C. 水氯仿 D. 水乙醚E. 水丙酮 5. 双相滴定法可适用的药物为A. 阿司匹林B. 对乙酰氨基酚C. 水杨酸D. 苯甲酸E. 苯甲酸钠 A 甲芬那酸 B 乙酰水杨酸 C 对氨基水杨酸钠D 贝诺酯E 氯贝丁酯需做铜盐检