外周T细胞淋巴瘤治疗进展课件

1、外周T细胞淋巴瘤治疗进展外周T细胞淋巴瘤治疗进展外周T细胞淋巴瘤治疗进展外周T细胞淋巴瘤治疗进展外周T细胞淋巴瘤治疗进展外周T细胞淋主要内容PTCL的一般特点PTCL的预后影响因素 PTCL的常规化疗CHOP 方案其他化疗方案PTCL的靶向治疗PTCL的造血干细胞移植？主要内容PTCL的一般特点外周T细胞淋巴瘤特点恶性淋巴瘤中较少见的类型，异质性强治疗有效率低治疗转归差大多数患者在治疗2-3 y内复发 生存率低Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795.外周T细胞淋巴瘤特点恶性淋巴瘤中较少见的类型，异质性强Arm2008 WHO分类及

2、更新内容淋巴结起病为主外周T细胞淋巴瘤，非特指型(PTCL,NOS)血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)ALK+系统性间变大T细胞淋巴瘤(ALCL,ALK+)ALK-系统性间变大T细胞淋巴瘤(ALCL,ALK-)儿童EBV+T淋巴细胞增殖性疾病淋巴结外、骨髓起病为主T幼淋巴细胞白血病大颗粒T淋巴细胞白血病侵袭性NK细胞白血病慢性NK细胞增殖性疾病成人T细胞白血病/淋巴瘤2008 WHO分类及更新内容淋巴结起病为主淋巴结外、其他部位起病为主结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NKTCL）肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL，I型传统型，II型）原发肝脾 T细胞淋巴瘤（HSTCL，T）皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（

3、SPTCL,T）原发皮肤T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病/Sezary综合征（MF/SS）原发皮肤T细胞淋巴瘤原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病2008 WHO分类及更新内容（续）淋巴结外、其他部位起病为主2008 WHO分类及更新内容（续PTCL-NOS临床特征发病主要见于成年人，平均年龄(岁)：61(1790)男性多见，男女比例约2：1通常累及全身各组织器官，包括淋巴结(5075)，其中后腹膜淋巴结较纵隔淋巴结更易累及，皮肤和皮下组织(2050)，肝脾肿大(2530)，骨髓浸润(2535)中枢神经系统累及：少见B组症状：常见(约5060)PTCL-NOS临床特征发病主要见于成年人，平均年龄(岁)：

4、PTCL-NOS的免疫学特点肿瘤细胞表达泛T淋巴细胞抗原如：CD3,CD45RO (UCHL1)等大多数肿瘤细胞(约80)具有异常免疫表型CD7表达缺失(最常见)，CD5缺失CD4CD8, CD4-CD8-,CD4CD8B淋巴细胞抗原表达阴性PTCL-NOS的免疫学特点肿瘤细胞表达泛T淋巴细胞抗原PTCL-NOS细胞分子遗传学特点PTCL-NOS无特征性细胞遗传性异常采用PCR技术可测得TCR基因重排染色体重排或缺失通常累及6，7，9，13，17和14号染色体PTCL-NOS细胞分子遗传学特点PTCL-NOS无特征性细临床分期Ann Arbor-Cotswold 改良分期体系 适用于淋巴结起病

5、为主的T细胞淋巴瘤其他T细胞淋巴瘤的分期体系(结外起病为主)原发胃肠淋巴瘤分期（Musshoff/Lugano分期）皮肤蕈样霉菌病/Sezary综合征（MF/SS）分期(TNMB)皮肤其他类型淋巴瘤（非MF/SS）分期(TNM)NK/T细胞淋巴瘤分期？Nasal vs. non nasal vs. leukemiaCarbone.PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al. Cancer Res. 1971;31:1860Lister TA, et al. J Clin Oncol. 1989; 7:1630; ISCL及EORTC体系.Blood, 2007;110:6

6、; Kwong, et al. Blood, 2013 May; 121: 4997-5005.临床分期Ann Arbor-Cotswold 改良分期体系CProportionTimeIPICENSORFAILTOTALMEDIAN0/1 36 47 835.032 36 67 103 2.13 20 53 731.414/5 9 38 470.68 Test: p0.0010.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00123456789101112131415161718PTCL-NOS Cases by IPI预后评分：IPI/PITProportionTimeIPI

7、CENSORFAILTOTTimeProportionPIT valueCENSORFAILTOTALMEDIAN0 31 31 625.111 41 80 1212.112 26 66 921.463/4 8 35 43 0.7 Test: p85%) received an anthracycline-containing regimenReproduced with permission from International T-Cell Lymphoma Project. J Clin Oncol. 2008;26:4124.ATLL=adult T-cell leukemia/lym

8、phoma.PTCL SubtypesALK+ ALCLALK ALCLPTCL-NOSAITLNK/TCLATLL5-yr OS rate70%49%32%32%32%14%PTCL生存情况: OS in PTCLMajority of pa如何提高外周T细胞淋巴瘤的疗效？如何提高外周T细胞淋巴瘤的疗效？外周T细胞淋巴瘤没有最优的一线化疗方案NCCN指南中外周T细胞淋巴瘤的一线推荐首选临床试验外周T细胞淋巴瘤没有最优的一线化疗方案NCCN指南中外周T细2011国际T细胞计划(T cell project)目的是更好的诊断T细胞淋巴瘤，已经收集1314例侵袭性外周T细胞淋巴瘤-20132011

9、国际T细胞计划(T cell project)目的是COMPLETE：针对外周T细胞淋巴瘤治疗模式的调查a new international treatment registry全球前瞻性、多中心、观察性研究基于“T cell project”基础上2010年2月开始入组，至2012年7月入组330例，锁定数据124例，81例有治疗数据Francine M. Foss, et al. ASH 2012COMPLETE：针对外周T细胞淋巴瘤治疗模式的调查a nCHOP或CHOP样方案 仍是最多选择平均化疗4周期CR 40%死亡：73疾病相关Francine M. Foss, et al. AS

10、H 2012CHOP或CHOP样方案Francine M. Foss, 全组不同病理亚型生存率全组不同病理亚型生存率CHOP作为首选方案的疗效Meta分析显示2912例T细胞淋巴瘤患者CHOP或CHOP样方案5年OS 37%CHOP方案自1993年以来一直为PTCL首选方案CHOP作为首选方案的疗效Meta分析显示CHOP方案自19CHOEP改进了CHOP方案？German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group343例T细胞淋巴瘤，289例病理亚型如下：ALCL ALK+ 78例ALCL ALK- 113例AITL 28例PTCL-U 70例C

11、HOP或CHOEP方案CHOEP改进了CHOP方案？German High-Gra加用etoposide，年龄1660岁，normal LDH：EFS尽管加E有利于提高生存率，但除ALCL ALK+的患者，其他亚型的PTCL仍预后不良其他的治疗方法？ALCL ALK+ALCL ALK- ; AITL ;PTCL-U加用etoposide，年龄1660岁，normal LCTOP及CHOP方案治疗外周细胞淋巴瘤的疗效比较中山大学附属肿瘤医院 黄慧强等 中国肿瘤临床 2006，33（11）：638-640CTOP及CHOP方案治疗外周细胞淋巴瘤的疗效比较Introduction1997.1-200

12、3.12，采用两种方案治疗PTCL-U患者共130例,THP组49例,ADM组81例。目的:比较含THP的CTOP方案及含ADM的CHOP方案治疗外周T细胞性非霍奇金氏淋巴瘤-非特异性(PTCL-U)的疗效和不良反应。Introduction1997.1-2003.12，采用两化疗方案CHOP组：CTX 750 mg/m2 d 1 ADM 50 mg/m2 d 1 q3w为一疗程 VCR 1.4 mg/m2 d 1 强的松 60 mg/m2 d 1-5 CTOP组：CTX 750 mg/m2 d 1 THP 50 mg/m2 d 1 q3w为一疗程 VCR 1.4 mg/m2 d 1 强的松

13、60 mg/m2 d 1-5 化疗方案CHOP组：CTX 750 mg/m 两组生存曲线含THP的CTOP方案治疗PTCL-U疗效较好,脱发及心脏毒性比CHOP方案低。 两组生存曲线含THP的CTOP方案治疗Modified CHOP vs THP-COPE vs THP-COP Regimens in Elderly Patients with NHL Multicenter Randomized, Comparative TrialResults of 8 years follow-up Japanese Clinical Study Group of THP (JGTLE)Interna

14、tional Journal Hematology. 2005,81:246-254.Modified CHOP vs THP-COPE vs T 病例入组Trial sites: 204 hospitals in JapanNumber of enrollment:486 patients (443 evaluable)Eligibility criteria 65yPreviously untreated NHLDisease stage I to IVPS 03 (WHO criteria)Normal renal and hepatic funtionsNormal cardiac f

15、unctions (EF50%) 病例入组Trial sites: 2 TREATMENT REGIMENA) THP-COPq4w3间隔2131天, CR 病例至少持续用药至第六周期 C) THP-COPEB) CHOP(reduced dose) TREATMENT REGIMENA) THP-CComplete ResponseHistology: Working Formulation。*及CHOP组相比，P or =18 PS =2 or less. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Aug;16(8):1145-1154. Epub 2010 M

16、ar 1. Gemcitabine as single agent 共26个初诊的外周T细胞淋巴瘤进入研究，观察他们经CHOP-EG方案治疗后的近期及远期疗效。CHOP-EG方案：classical CHOPVP-16 100 mg/m2 i.v. d1Gem 600 mg/m2 i.v. d1 3 week intervalJong Gwang,Cancer Chemother Pharmacol (2006) 58: 3539ResponseNo. (%)Complete response15(57.7)Unconfirmed complete response1(3.8)Partial

17、response4(15.4)Stable disease3(11.5)Progressive disease3(11. 5)共26个初诊的外周T细胞淋巴瘤进入研究，观察他们经CHOP-CHOP-EG方案治疗外周T细胞淋巴瘤的疗效Jong Gwang,Cancer Chemother Pharmacol (2006) 58: 35391-yr OS 69.69.6%Overall Survival (%)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100200400600800Days1-yr EFS 50.0%10.6%Event free Survival (%)1.00.9

18、0.80.70.60.50.40.30.20.100200400600800DaysCHOP-EG方案治疗外周T细胞淋巴瘤的疗效Jong Gwa共分析了16例外周T细胞淋巴瘤病人，其中15例既往接受过治疗，1例为初治患者GEM-P方案：吉西他滨 1 g/m2 d1, 8，15顺铂 100 mg/m2 d 15甲强龙 1 g d1-528天为一周期Arkenau HT, Haematologica 2007; 92: 271-272共分析了16例外周T细GEM-P方案：Arkenau HT,GEM-P方案治疗16例PTCL病人的特点及治疗效果CR+PR ：中位OS 1.3年PD：中位OS 0.1

19、年Arkenau HT, Haematologica 2007; 92: 271-272GEM-P方案治疗16例PTCL病人的特点及治疗效果CR+二线挽救治疗PTCL二线挽救治疗PTCLbendamustine 治疗PTCLBendamusitine 120mg/m2 d1,2 6周期60例难治复发PTCL入组平均年龄66岁，25%年龄75岁病理类型：AITL 32例，PTCL-U 23例 33%只接受了3周期的bendamustine，主要原因是疾病进展ORR 50%, CR 28%PFS和OS分别为 4和6个月最常见III/IV度毒性为粒细胞减少 (30%), 血小板减少 (24%) 和感

20、染 (20%)ASCO 2012bendamustine 治疗PTCLBendamusitiLenalidomide in Relapsed/Refractory TCL: Phase 2 TrialLenalidomide Lenalidomide in Relapsed/Refra 其他的外周T细胞淋巴瘤改进方案改良CHOP方案（含蒽环类药物）EPOCHHyperCVADCHOP/ICE;CHOP/IVEACVBP新组合化疗方案门冬酰胺酶为主方案联合放疗（NK/T细胞淋巴瘤鼻型）IFO/VP-16/铂类/吉西他滨/MTX/Ara-C等 其他的外周T细胞淋巴瘤改进方案改良CHOP方案（含蒽环

21、类 T 细胞淋巴瘤的分子靶标Surface Antigens/ReceptorsCD2CD4CD25CD30Chemokine receptors.Microenvironmental FactorsAngiogenesisImmunomodulation Viral PathogensCellular Survival MechanismsProteasome InhibitionHDAC inhibitionDeath Receptors & LigandsCell Cycle ArrestSignal Transduction Inhibition T 细胞淋巴瘤的分子靶标Surface

22、 Antigens/T细胞淋巴瘤的治疗药物Nucleoside analogs/pathway inhibitors Gemcitabine Fludarabine Cladribine Forodesine Clofarabine NelarabineHDAC inhibitorsDepsipeptideVorinostatPanabinostatBelinostatEnzastaurinAntifolatePralatrexateProteasome inhibitorsBortezomibImmunomodulatorsLenalidomideMonoclonal antibodiesA

23、lemtuzumabAnti-CD30ZanolimumabSiplizumabKW-0761 ( anti- CCR4 )Immunotoxins /immunoconjugatesDenileukin difitoxSGN-35DaclizumabSyk inhibitorsFostamatinib disodiumKinase Inhibitors - PDGFR inhibitor - TKI/Src inhibitors - JAK2-Stat inhibitorsT细胞淋巴瘤的治疗药物Nucleoside analogs 已在临床应用的T细胞淋巴瘤靶向药物阿仑单抗 （Alemtuz

24、umab, 抗CD52）组蛋白乙酰化酶抑制剂 (SAHA etc)蛋白酶体抑制剂 (硼替佐米 etc)m-TOR抑制剂（RAD-001 etc） 地尼白介素IL-2R（Dinileukin diftitox）维甲酸类抗血管生成治疗(来那度胺 VEGF抗体 etc) 已在临床应用的T细胞淋巴瘤靶向药物Reproduced with permission from Seattle Genetics, Inc.; Younes. EHA. 2009 (abstr 0503).ADC=antibody-drug conjugate; MMAE= monomethylauristatin E.G2/M

25、cell cycle arrest and apoptosisBrentuximab Vedotin (SGN-35) 适应症：HL，system ALCL(sALCL) I 期结果：6/7例 sALCL达到CR SGN-35: 1.8mg/kg/21d16次Reproduced with permission froSGN-35治疗复发难治系统性ALCL多中心II期临床试验，SGN-35单药治疗（NCT00866047 ）N=58ORR 86%: CR 59% PR 29%全组中位缓解时间为13.2个月，CR者的中位缓解时间还未达到中位PFS为14.6个月，中位OS尚未达到常见不良反应: 外

26、周感觉神经病 (41%)，恶性(40%)，乏力(38%)，发热(34%)，皮疹(24%)，便秘(22%)，粒细胞减少 (21%)SGN-35对复发难治ALCL有效，III期试验考虑及CHOP联合一线治疗Pro, B., R. Advani, et al. (2012). J Clin Oncol 30(18): 2190-2196.ASH 2012SGN-35治疗复发难治系统性ALCL多中心II期临床试验，SGN-35+CHOP方案一线治疗ALCL和其他CD30+ T细胞淋巴瘤（n=26）ORR 100%，88%(23/26) CR5%的3/4度AE: 粒缺性发热 (19%), 恶心 (8%)

27、, 粒细胞减少 (8%), and 肺栓塞 (8%)5例 (19%) 由于AE停止治疗26例 (26%)减剂量至1.2 mg/kgPhase III：比较CHOP和SGN-35+CHOPMichelle A. Fanale, et al. 2012 ASHSGN-35+CHOP方案一线治疗ALCL和其他CD30+ Foss. ASH. 2007 (abstr 3449); Foss. Clin Adv Hematol Oncol. 2009;7(suppl 18):12. Phase II CONCEPT Trial: Denileukin Diftitox + CHOP in Newly D

28、iagnosed TCLn=49例 ORR 65%，中位缓解持续时间30个月，中位PFS 12个月直到研究结束，中位OS仍未达到，OS 63.3%最常见不良反应为乏力和恶心3/4度的血液学不良反应：淋巴细胞减少(24.5%), 粒细胞减少(20.4%)和白细胞减少(18.4%)。3例治疗相关死亡。小结：疗效优于常规CHOP方案。进一步研究进行中。7 例因毒性退出试验：过敏性肺炎；肝功能损害；心跳停止(n = 2)；肿瘤崩解综合征需要早期中止患者：20例 (41%)Foss, F. M., N. Sjak-Shie, et al. (2013). Leuk Lymphoma.Foss. ASH.

29、 2007 (abstr 3449); 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂-HDACisHDACis能够引起一系列生物学反应：细胞死亡抑制细胞增殖诱导细胞分化调节免疫反应抑制血管生成可用于复发难治T细胞淋巴瘤：Vorinostat, romidepsin有很多HDACis 目前在临床试验中组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂-HDACisHDACisHDACis：RomidepsinGPI-06-0002 trial update复发难治PTCL(PTCL-nos, AITL, ALCL, others)Romidepsin 14mg/m2/d, d1,8,15, 28d/cyc6共130例，中

30、位年龄59.4岁，平均2线治疗53% PTCL-nos, 21% AITLORR 25%，CR/CRu 15%Bertrand Coiffier, et al. ASH, 2012DOR：Kaplan-Meier Plot of Duration of Objective Response and Complete Response Romidepsin 联合Bortezomib Phase I临 床试验正在进行ASH 2012CRPRHDACis：RomidepsinGPI-06-0002 “Ro”-CHOP: Romidepsin+CHOP治疗初治PTCLORR 78%，CR 57%，PR

31、 21%Romidepsin 10mg/m2/d, d1,8 + CHOP 8周期入组18例：PTCL-U 10例，AITL 4例，其余4例目的以观察毒性和耐受性为主ECOG 0-1 (17/18)，17/18为III/IV期Phase Ib 已经完成，Phase II进行中(12 mg/m2/dd1, 8) SAE: 1例1周期治疗后出现肺水肿，1例急性冠脉综合症，1例深静脉血栓，1例心律失常。14例可评价患者中，3例治疗中或治疗后短期复发Jehan Dupuis, et al. ASH, 2012“Ro”-CHOP: Romidepsin+CHOP治疗初Bortezomib (BTZ)联合

32、Panobinostat (PAN)治疗复发难治PTCL和NK/T细胞淋巴瘤ongoing phase II multi-center open-label clinical study (NCT00901147) PAN p.o. 20 mg，3/w，第1，2周； BTZ IV 1.3 mg/m2，2/w，第1，2周，21d/cyc8目前入组11例：AITL n=4, PTCL-nos n=4, ALK+ ALCL n=1, NKL, nasal type n=2ORR 54.5%, CR 18%, PR 36%, SD 18%临床获益的患者(CR,PR,SD)中位PFS 6个月，平均停药后

33、2个月出现进展2例患者死亡：1例由于疾病进展，1例死于药物无关的心脏事件。2例患者成功进入后续异基因移植Daryl Tan, et al. ASH, 2012Bortezomib (BTZ)联合Panobinostat其他分子靶向药物治疗脱氢膜海鞘素 Plitidepsin(Aplidin) 2004-2008 单药II期临床试验（n=32）疗效：ORR 20，中位PFS 1.6m，中位生存10.2m血液学毒性轻：4度WBC和pt减少仅6.3%Alisertib(MLN 8237)-potent inhibitor of Aurora A Kinase(AAK) II期试验（48例）疗效：OR

34、R 32% CR 12%，29% PD73.2%的患者出现III/IV度不良反应：7例粒缺发热，15例血小板减少，胃炎、乏力4例死亡（3例可能及治疗相关）PTCL: ORR 57% Everolimus mTOR抑制剂 I 期n=15例：8例PTCL-U，4例AITL，1例ALCL，2例ORR 14/15，7例CR，7例PR，有5例复发主要为血液学毒性Crizotinib-a small molecule inhibitor of ALK and c-Met I期临床试验8例ALCL患者7例CR结论：毒性可耐受，可继续II期试验Ribrag, V., D. Caballero, et al. (2013). Haematologica 98(3): 357-363.其他分子靶向药物治疗脱氢膜海鞘素