肿瘤标记物免疫项目的临床应用介绍

1、肿瘤标记物免疫项目的临床应用肿瘤概述肿瘤标志物检测肿瘤标记物的应用价值影响TM应用的一些体内，体外因素肿瘤定义和病因肿瘤：在各种致癌因素作用下，体内正常的细胞在基因水平上发生改变，导致机体失去了对其生长的调控，发生异常增生而形成的新生物根据肿瘤对机体的危害程度分为：良性肿瘤恶性肿瘤肿瘤发生的原因：内因: 遗传因素、内分泌和免疫缺陷外因：物理/化学/生物致癌物，吸烟全球每年有一千万新增肿瘤病例 每年有6百万人死于肿瘤其中：33是可以预防的 33是可以有效治疗的肿瘤是第二大死亡因素（仅次于心血管疾病）肿瘤标志物检测的重要性肿瘤的流行病学肿瘤的发病率（2007年） 男性：130.3305.4/10万

2、人 女性：39.5248.7/10万人发病率死亡率子宫癌前列腺癌卵巢癌肝癌结直肠癌胃癌乳腺癌肺癌女性男性癌种概述:肿瘤诊断方法肿瘤标志物检测影像学: CT 及 核共振显微诊断：组织/细胞学肿瘤概述肿瘤标志物检测肿瘤标记物的应用价值影响TM应用的一些体内，体外因素肿瘤标志物简介 肿瘤标志物(Tumor Marker)在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞生物合成、释放或者是宿主对癌类反应性的一类物质。在组织、血浆或其它体液中出现；能利用化学、免疫和分子生物学等技术进行定性或定量检测；这些物质达到一定水平时能揭示某种肿瘤的存在。Elecsys肿瘤标志物适用罗氏所有平台肿瘤标志物Elecsys 2010

3、Modular analyticsCobas 4000Cobas 6000Cobas 8000AFPECEAECA125EHE4ECA15-3ECA72-4ECA19-9ENSEECYFRA21-1ES100EPSAEfPSAE甲胎蛋白AFP肝癌首选肿瘤标志物原发肝癌 70-95% AFP400ng/mlAFP阴性并不排除原发性肝癌，据统计18%-20%的原发性肝癌患者血清AFP正常.此时需结合临床及其他检测指标来降低假阴性。慢性肝炎、肝硬化血清、急性病毒性肝炎等 AFP 可轻中度升高，但大多数 800 ng/ml。减低：妊娠母亲的血清和羊水中AFP值降低（与母亲的年龄有关）提示未出生婴儿发生

4、Downs综合征(唐氏综合征 )的可能性很大。 癌胚抗原CEA结直肠癌首选肿瘤标志物CEA属于广谱肿瘤标志物，主要应用于结直肠癌治疗的监测和随访健康成人血清中CEA浓度 25 ng/mL。 良性疾病,及吸烟者假阳性较多非吸烟人群：3.8 ng/ml吸烟人群：5.0 ng/ml癌胚抗原CEA结直肠癌首选肿瘤标志物结肠癌：70%-90%结肠癌患者显示CEA高度阳性，配合隐血检查，可对50岁以上无临床症状高危人群进行筛查 CEA检测对肿瘤术后复发敏感性很高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查、影像学检查等卵巢癌流行病学资料卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，预后差，死亡率高统计资料：90的早期卵巢癌

5、患者能够存活5年以上，已发生转移的晚期卵巢癌患者5年生存率往往不足30目前只有约14的卵巢癌能够被早期诊断。发病率/100,000资料来源: Globocan 2008 database; http:/globocan.iarc.fr/CA125卵巢癌首选肿瘤标志物CA125 是高分子量（200 000D）的糖蛋白存在于胎儿的体腔上皮来源的组织中，包括腹膜、胸膜和心包膜。正常人输卵管、子宫内膜和子宫颈内膜均有表达临床意义：卵巢癌血清CA125升高，诊断的灵敏度为79%（特异性82%）治疗有效的患者CA125下降，复发CA125升高先于临床症状的出现，CA125是判断卵巢癌疗效和复发的良好指标其

6、他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如生殖系统肿瘤、消化道肿瘤、肺癌、 乳腺癌等（广谱）良性妇科疾病和胸、腹水也不同程度的升高， 但阳性率较低早期妊娠，CA125也有升高卵巢癌新型标志物HE4近期的研究发现有15种标志物（包括HE4）在卵巢癌表达升高：HE4特点：在生殖系统和呼吸系统表达卵巢癌最常见升高的标志物无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高对 CA 125有效补充CA125与HE4的联合应用将最大程度的提高敏感性和特异性HE4和CA125的联合应用(1) HE4 + CA 125联合应用可减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊CA125联合HE4可以减少30-50%生物标

7、志物阴性卵巢癌的漏诊1改善卵巢癌诊断和治疗监测的敏感性21 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 4024082 Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21HE4和CA125的联合应用(2) 早期发现尚处于早期阶段的卵巢癌HE4: 分期较早卵巢癌的早期诊断CA125: 对晚期卵巢癌有较好的临床意义HE4和CA125的联合应用(3) 更好的鉴别诊断子宫内膜异位症Graph acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.: Br. J Ca

8、ncer, 2009, 100(8)HE4: 子宫内膜异位症几乎不升高HE4: 卵巢癌显著升高CA125: 子宫内膜异位症轻微升高CA125: 卵巢癌显著升高HE4和CA125的联合应用(4) 改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408通过ROMA指数可将患者分成低风险和高风险人群HE4和CA125的联合应用可以判断绝经期前后女性盆腔肿块的良恶性程度 使用ROMA指数可以更好将风险分级ROMA指数可以将94%的上皮卵巢癌进行正确分类 卵巢癌风险评估ROMA计算公式ROMA(恶性风险计算方法）公式

9、和得分绝经前:PI = -12,0 + 2,38*LNHE4 +0,0626*LNCA125绝经后:PI = -8,09 + 1,04*LNHE4 + 0,732*LNCA125ROMA (%) =Exp(PI) x 1001 + Exp(PI)绝经前的公式，HE4权重更大, CA125在绝经前良性疾病升高更常见ROMA 指数 前瞻性研究，共入组 384例患者 通过ROMA指数将人群分成低风险组和高风险组，从而预测卵巢癌的可能性 Elecsys HE4和 Elecsys CA 125 II联合应用的cut-off值的特异性设置为75% ：绝经期前的女性ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢

10、癌的高风险组ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的高风险组ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的低风险组CA15-3乳腺癌首选肿瘤标志物临床意义：乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性 60%，乳腺癌晚期的敏感性80%，CA15-3适用于乳腺癌的辅助诊断，连续检测可用于II期和III期乳腺癌肿瘤复发的早期诊断，转移性乳腺癌的疗效监测其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如肺癌、消化道肿瘤、生殖系统肿瘤等肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10%某些子宫内膜癌患者的CA15-3升高，提示预后不佳

11、，特别是血清CA15-3和CA125同时增高CA19-9胰腺癌首选肿瘤标志物是辅助诊断以及随访胰腺癌(敏感性70-87%)的首选标记物，肿瘤复发时CA19-9可再度升高，并且发生于影像学诊断之前，因此可用作监测肿瘤的复发；鉴别诊断：粘蛋白主要从肝脏清除，某些患者轻微的胆汁郁积便可导致血清CA19-9水平明显升高，浓度甚至可以达到30,000 U / mL；胃肠道和肝的多种良性和炎症病变也可见增高，如肝硬化腹水、胰腺炎、Cystic fibrosis，但检测值很少超出 500 U/mL(通常在 100 U/mL左右)。Cutoff值： 37 U/mlCA72-4胃癌首选肿瘤标志物胃癌：与CA19

12、-9联合检测阳性率可达63%，对良性胃肠疾病的诊断特异性达95%以上。(粘液样)卵巢癌：诊断敏感性为47-80%，对粘液样卵巢癌的诊断敏感性高于CA125，二指标结合起来可使首次诊断敏感性提高到73%.Cutoff：3.6ng/ml的患者生存率明显低于正常值组；细胞角蛋白19-Cyfra 211非小细胞肺癌首选肿瘤标志物膀胱癌 用于监测横纹肌浸润性膀胱癌的病程。研究结果表明，如采用4ng/ml标准，其对膀胱癌检出的敏感性可达96%，特异性可达74%参考范围(Roche Elecsys系统)：3.3 ng/mL (特异性达95 %)建议各实验室建议自己的正常参考范围目前只有罗氏电化学发光仪器能全

13、自动检测Cyfra21-1肿瘤概述肿瘤标志物检测肿瘤标记物的应用价值影响TM应用的一些体内，体外因素理想的肿瘤标记物标准特异性100% , 即在已知非肿瘤人群中的真阴性率为100%.灵敏度100% , 即在已知的肿瘤人群中的真阳性率为100%器官特异性,即某一TM为一种器官所特有,测定该TM浓度即可对于肿瘤进行定位与肿瘤的大小或者分期有关,即肿瘤越大或肿瘤越晚期,TM浓度越高能进行疗效检测,即TM浓度越高,预后越差,反之亦然可靠的预测价值:即能预测真正有病和无病的人群;测定方法精密度、准确性高，操作方便理想的肿瘤标志物有100的特异性和100的灵敏度 sensitivity 100%健康人cu

14、toff肿瘤患者specificity 100%理想的肿瘤标志物是不存在的！实际的肿瘤标志物受到灵敏度和特异性的限制 Specificity 100%sensitivity 50%sensitivity 100%specificity 60%cutoff健康人或有良性病变患者恶性肿瘤患者肿瘤标记物的应用价值筛查:有一些标记物对于普通人群尤其是高危人群的普查是很有意义的AFP (对于肝硬化,慢性乙肝/丙肝,HBsAg阳性者)HCG(绒毛膜上皮细胞癌)PSA(50岁以上的男性)TM如果应用于对大量的无症状人群进行筛查,应该考虑下列因素:该肿瘤的发病率该肿瘤是否能够检测处早期肿瘤测定方法的灵敏度,特

15、异性和重复性良好疗效监测能明确外科治疗;放射治疗或者化疗是否有效.合适的肿瘤标记物的选择可以反映肿瘤的残余量,这种定量关系十分重要用应用TM浓度来评价治疗效果,通常执行Beastall 提出的方案:无效:TM浓度与治疗前相比下降50%有效:TM浓度与治疗前相比下降90%显效:TM浓度下降至非恶性肿瘤参考值内肿瘤标志物的应用价值肿瘤标志物的应用价值动态监测每个病人总是最佳自身对照，须有基础数据及动态检测数据参考值只作参考，有时在其范围内的变化也是有意义的。CEA快速增高（4mg/ml.6月）表示骨或肝转移;缓慢增高(60分钟，会影响结果。溶血标本：NSE黄疸标本:CA199,PSA会产生假性升高

16、。唾液，尿液的污染：CA19-9增高药物干扰：如嘌呤会影响PSA的检测。CA15-3:样本避免微生物的污染直肠指诊会造成PSA水平升高,应该避免在检测前检测.胆汁淤积:CA199升高注意其结果受到肾衰的影响，会造成升高，另外检测cyfra211的标本注意不要过度摇晃和离心福建地质医院免疫项目的临床应用甲状腺自身抗体甲状腺概述甲状腺自身抗体实验室诊断指标总结甲状腺概述甲状腺自身抗体实验室诊断指标总结发病率不断上升 (人群发病率5%)饮食和其他生活习惯的改变精神压力的变化平均期望寿命的提高检测的灵敏度不断上升研究发现甲状腺疾病与其他疾病密切相关甲状腺疾病_目前的常见病甲状腺疾病流行状况发病率：人群

17、发病率5%, 是内分泌领域的第二大疾病，据统计中国至少有超过4000万原发性甲减患者和1000万原发性甲亢患者。每六个女性中会有一个可能患上甲减，但由于甲状腺疾病的公众认知度较低，数以千万计的甲状腺疾病患者中仅有约5%的人接受了治疗。甲状腺概述甲状腺自身抗体实验室诊断指标总结甲状腺实验室诊断指标功能指标：总T4（TT4），游离T4（FT4）总T3（TT3），游离T3（FT3）促甲状腺激素TSH蛋白和自身免疫指标：甲状腺球蛋白（TG）甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）甲状腺球蛋白抗体（TGAb） TSH-受体抗体（TRAb）甲状腺球蛋白(Tg)临床意义:是甲状腺体形态完整性的特殊标志。用于甲亢疗

18、效观察和随访；甲状腺球蛋白测定也可用于鉴别亚急性甲状腺炎和假性甲状腺毒症，后者因TSH的抑制，TG含量低作为甲状腺良恶性肿瘤鉴别指标，甲状腺癌(甲癌)升高，而甲状腺瘤、囊肿正常或轻度增高 由于人体内抗甲状腺球蛋白抗体的存在可导致TG测定出现错误结果，因此临床医生还应同时了解患者体内抗甲状腺球蛋白抗体的情况甲状腺疾病_自身免疫性甲状腺疾病最多自身免疫性甲状腺疾病 AITDGraves (GD)Hashimotos甲状腺炎 (HT)二者均为免疫失控 绝大多数是因为T和B淋巴细胞 侵入甲状腺部分因为淋巴结和骨髓细胞发病过程与AITD密切相关的抗体甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）甲状腺球蛋白抗体 （

19、TgAb）促甲状腺受体抗体 (TRAb)协助甲状腺疾病的（病因或分类）诊断用于甲状腺疾病的治疗监测和评价抗甲状腺球蛋白抗体 (Anti-TG)临床意义自身免疫性甲状腺炎患者中可发现Anti-TG浓度升高，出现频率大约是70-80% 甲亢病人测得 Anti-TG 阳性且滴度较高，提示抗甲状腺药物治疗效果不佳，且停药后易复发 甲状腺癌与 Anti-TG 呈一定的相关性，Anti-TG 值的升高是肿瘤恶化的一种标志 抗甲状腺过氧化物酶抗体(Anti-TPO)临床意义:联合检测Anti-TPO， Anti-TG是诊断桥本氏甲状腺炎的重要手段单纯性甲状腺肿与桥本氏甲状腺炎鉴别，因后者也可表现为甲状腺肿大

20、，但Anti-TPO， Anti-TG常明显的升高，可鉴别甲亢病人Anti-TG，Anti-TPO浓度高者，抗甲状腺治疗效果不如阴性或抗体浓度低者，且停药后容易复发6-12%的孕妇TPO抗体水平升高,这些孕妇在分娩后患有暂时性或永久性甲状腺疾病机会增加Anti-TSHR （TRAb）促甲状腺激素受体抗体TRAb存在提示患者甲亢是由于自身免疫引起；由于Graves 病治疗不同于其他甲亢的治疗，因此初始TRAb测定非常有用。Graves病患者抗甲状腺药物治疗期间TRAb浓度常下降。药物治疗后TRAb低浓度或消失可能提示疾病缓解，可以考虑终止治疗怀孕最后三个月期间的TRAb测定（TRAb是IgG类抗

21、体），评估新生儿甲状腺疾病危险程度非常重要。甲状腺概述甲状腺自身抗体实验室诊断指标总结总结罗氏提供用户最全面的甲状腺检测项目和免疫检测菜单罗氏TRAb，唯一全自动检测，仅27分钟出结果甲状腺自身免疫性抗体的检测越来越受到临床的重视，联合检测有助于疾病的早期筛查诊断和及时治疗福建地质医院免疫项目的临床应用免疫项目总览免疫平台的检测项目甲状腺功能Anti-TG Anti-TPO Anti-TSHRFT3FT4 T3T4T-Uptake TGTSH 贫血FerritinVitamin B12Folate RBC Folate激素 ACTH C-PeptideInsulinCortisolDHEA-S

22、EstradiolFSH HCG+LHProgesteroneProlactinSHBG Testoterone孕早期唐氏筛查 Free -HCG PAPP-A 肿瘤标志物AFP CA 125IIHE4CA 15-3CA 19-9CA 72-4 CEACYFRA 21-1Free PSANSE S-100Total PSA其它 IgE 心肌标志物 CK-MB Digoxin Digitoxin Myoglobin NT-proBNPTroponin T 骨标志物-Crosslaps25-(OH) Vit. D3 Intact PTH PTH STATN-MID OsteocalcinTotal

23、-P1NP传染性疾病Anti-HAV Anti-HAV IgM Anti-HBc Anti-HBc IgM Anti-HbeAnti-HBs HBe Ag HBs Ag Anti-HCV HIV Antigen HIV Combi Rubella IgG/IgMToxo IgG/IgMCMV IgG /IgM自身免疫AntiCCP 脓毒血症 IL6 BRAHMS PCT先兆子痫风险评估sFLT1 PIGF未来研发中CalcitoninGDF-15SP-BL-FABPhGHIGF-1甲 状 腺 项 目 TSH 促甲状腺激素 （查明甲状腺功能的初筛试验）T3 甲状腺原氨酸 （作用于靶器官的主要甲状

24、腺激素）T4 甲状腺素 （诊断甲亢、甲低）FT3 游离三碘甲状腺原氨酸FT4 游离甲状腺素TG 甲状腺球蛋白 （甲状腺体完整性的特殊标志物）T-uptake 甲状腺素结合力 （了解甲状腺素的结合位点数）Anti-TG 抗甲状腺球蛋白抗体 Anti-TPO 抗甲状腺过氧化物酶抗体Anti-TSHR 促甲状腺激素受体抗体肿 瘤 标 志 物AFP 甲胎蛋白 （原发性肝癌最特异的肿瘤标志物）CEA 癌胚抗原 （增高多见于结肠癌患者）CA125 ,HE4 （最可靠的卵巢癌诊断指标）CA15-3 糖类抗原15-3 （主要用于乳腺癌的监测和筛选）CA19-9 糖类抗原19-9 （胰腺癌敏感性最高的标志物）CA72-4 糖类抗原72-4 （胃肠道和卵巢癌的肿瘤标志物）Cyfra21-1 非小细胞肺癌抗原NSE 神经元特异性烯醇化酶 （小细胞肺癌检出的阳性率高）PSA 前列腺特异性抗原 （前列腺癌的筛选与早期诊断） Free PSA 游离前列腺特异性抗原S100 S100蛋白质 (辅助诊断恶性黑色素瘤患者能脑损伤患者)性 激 素 类Progesterone 孕酮Prolactin 泌乳素Testosterone 睾酮Estradiol 雌二醇 （生物活性最强的雌激素）FSH 促卵泡生成激素LH 促黄体生成激素HCG 人绒毛膜促性