EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展课件

1、基因突变指导的治疗策略进展 江苏省人民医院呼吸科 查王健基因突变指导的治疗策略进展 江苏省人民医院呼吸科表皮生长因子受体( ，)一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是 家族成员之一。该家族包括 （）、 和。表皮生长因子受体( ，)一种广泛分布于人体各组织细 家族成员 家族成员表皮生长因子受体() 结构图, 配体活化图 通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活图表皮生长因子受体() 结构图, 配体与受体结合 受体二聚体化 内在的蛋白激酶活化， 磷酸化 激活其下游的 条主要信号通路： 通路 磷脂酰三磷酸肌醇( )和丝苏氨酸蛋白激酶()通路、 和通路。 条信号转导通路最终介导细胞分化、生存

2、、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。 在肿瘤恶性生长中发挥重要作用配体与受体结合 受体二聚体化 作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂() 吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、。酪氨酸激酶（）抑制剂能竞争性地与结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（）。小分子结构使其能轻松地进入细胞内。作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂()三种具有相同的喹唑啉母环吉非替尼分子式: 厄洛替尼分子式: 凯美纳分子式: 厄洛替尼和凯美纳具有更相似的结构，但凯美纳的分子量更小，分子结构更小，这有助于它更有效地渗透，进入细胞膜，到达肿瘤组织和细胞，起到抗肿瘤作用。闭环的结构可能是副作用更小的主要原因。

3、凯美纳第个由中国研制的三种具有相同的喹唑啉母环吉非替尼分子式: 厄洛替尼分子式:基因基因位于：人第号染色体短臂区长度: (碱基对)组成：个外显子 的结构阈由外显子编码，其中外显子是最常见的基因突变位点，也是易瑞沙与 的结合部位通过抑制与的结合，抑制的活化及自动磷酸化. 肿瘤生物免疫靶向治疗. 上海科学技术出版社 年第一版. . ; . 肿瘤生物免疫靶向治疗. 上海科学技术出版社 年第一版.基因基因. 肿瘤生物免疫靶向治疗. 上海科学技术出版社 年第EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展课件易瑞沙对基因敏感突变的肿瘤细胞疗效增强的可能机制 , . ; ().外显子点突变导致酪氨酸激酶空间构象改

4、变,使结合更牢固易瑞沙对基因敏感突变的肿瘤细胞疗效增强的可能机制 , . 基因敏感突变的意义：小结外显子缺失和外显子的突变是最常见的与疗效相关的敏感突变基因敏感突变是疗效强有力的预测因素基因敏感突变的意义：小结外显子缺失和外显子的突变是最常见的与的治疗已经进入了个体化时代个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗方案诊断测试的伙伴突变患者指南推荐使用 阳性 患者服用克唑替尼获得更长的 ; . , . 组织学或分子学的标记的治疗已经进入了个体化时代个体化治疗确保了患者获得最佳的治疗 指南推荐更新检测更为重要指南与既往不同在：腺癌大细胞癌患者均需要做检测（类证据）推荐不吸烟鳞癌和小样本病理活检混合组织学鳞

5、癌也可以检测突变 ; 指南推荐更新检测更为重要指南与既往不同在： ; ,;, . , . ; , . . , . . , . ; 月含铂单药 月含铂双药 月EGFR TKI对 EGFR 基因突变的患者18 月12 总生存(月) 对突变患者的疗效卓越 ,;, . , . ; , .研究治疗是突变患者不容错过的选择10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS 35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS 45.4个月仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月P=0.223时间 (月)OS (%) , . .对

6、于突变阳性患者，是否使用会直接影响患者总生存研究治疗是突变患者不容错过的选择1000204060800:只有都接受化疗和， 突变患者最长研究 , . .00.20.40.60.8010201.04030时间 (月)OSEGFR-TKI和化疗 (n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI (n=33)：中位20.67个月仅化疗 (n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗 vs. 仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKI vs. 仅化疗：P=0.057Log-rank P值0.0001:只有都接受化疗和， 突变患者最长研究 , . .吉非替尼上市后突变患者的总生存延长至个月，较

7、上市前显著延长倍1.00.80.60.40.2001224364860时间 (月)生存概率1999-2001(n=58)2002-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.2 , . ; .吉非替尼上市后突变患者的总生存延长至个月，较上市前显著延长 突变检测涉及了多个不同学科的合作多学科团队的沟通和协作是必不可少肿瘤内科胸外科 呼吸科 放疗科分子病理医生影像科医生病理科医生影像学诊断肺癌可能 组织学诊断样品审查以确定是否适合检测组织样品处理 突变检测 突变检测申请确定治疗方案组织样本的采集 突变检测涉及了多个不同学科的合作多学科团队的沟通和协作是必目前常用检测方法目前临床上最

8、常用的基因突变检测技术主要为两类：基于 的技术：目前认为最适宜于临床常规使用的石蜡标本。临床试验已经证实例如基于测序的技术：分子生物学或遗传学研究常用方法包括传统测序法、焦磷酸测序法等第二代测序技术等 , . , , (): . , . , , ()目前常用检测方法目前临床上最常用的基因突变检测技术主要为两类 . 测序测序法敏感度石蜡组织标本成功率低高商用试剂盒无有流程与速度复杂天简单天数据分析要求高低试剂成本相对低相对高仪器成本高低. . ; (). 中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家组. 中华病理学杂志 ; ().：蝎型探针扩增阻滞突变系统法 . 测序测序法敏感度石蜡组织

9、标本成功率低高商用试剂盒无有流用于突变检测的标本肿瘤组织目前最可靠的标本其它样本： 外周血（血浆、血清） 细胞学 （胸水、痰液细胞学） 支气管刷检物 仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用用于突变检测的标本肿瘤组织目前最可靠的标本仍需进一步研究确组织取样获取肿瘤样本的三种方法开胸切除支纤镜活检 (中央型)针刺活检 (外周型)石蜡包埋组织 组织块*（），组织包于蜡块正中央石蜡组织切片石蜡组织白片，张，*，厚度组织取样获取肿瘤样本的三种方法开胸切除支纤镜活检 (中央型)突变类型与疗效突变突变作用占比（亚洲人） 其他突变敏感性 缺失或 敏感性 其他突变耐药性 () 重复缺失或 敏感性突变

10、主要发生人群：亚洲人（）、女性、腺癌（特别是非粘液性）、不抽烟者江苏省人民医院检测标准收费：￥（个位点）报告解读突变类型与疗效突变突变作用占比 其他突变敏感性 缺失肿瘤学中常见的各种概念总生存期（）的定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。如果在生存期上有小幅度的提高，可以认为是有意义的临床受益证据。作为一个终点，生存期应每天进行评价，可通过在住院就诊时，通过与患者直接接触或者通过电话与患者交谈，这些相对比较容易记录。确认死亡的日期通常几乎没有困难，并且死亡的时间有其独立的因果关系。当记录至死亡之前的失访患者，通常截止到最后一次有记录的、

11、与患者接触的时间。肿瘤学中常见的各种概念总生存期（）的定义是指从随机化开始至与的定义（ ):定义为由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间。( ):定义是指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间。与的定义（ ):定义为由随机至第一次发生疾病进展或任何原因死临床意义一定程度上代表缓解持续时间肿瘤持续缓解通常意味着临床获益改善症状从化疗反应恢复彻底预示二线化疗耐受与疗效好预示总体生存延长进展后常更换治疗方案，使最终的生存期受到后续治疗方案的影响使研究可以较早得到结果临床意义一定程度上代表缓解持续时间与长期以来的设想：一线治疗缓解期的延长能带来总生存期的相应延长但这种概念需要研究数据支持药物一

12、 线治疗二线治疗三线治疗 疾病进展 疾病进展 疾病进展 疾病进展 一一线治疗二线治疗三线治疗总生存期药物 总生存期与长期以来的设想：一线治疗缓解期的延长能带来总生存期的相应延主要内容突变患者一线治疗策略：与化疗的博弈化疗靶向交替治疗策略：化疗交替模式能否惠及更多患者？二线治疗策略：野生型患者能否从二线获益？主要内容突变患者一线治疗策略：突变患者一线治疗策略与化疗的博弈突变患者一线治疗策略与化疗的博弈：吉非替尼对照卡铂紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不少吸烟晚期患者的期研究IIIB/IV期NSCLC既往未接受化疗腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期12周PS 0-2吉非替尼 250mg qd卡铂(AUC5或6)

13、紫杉醇200mg/m2每3周方案* 主要终点PFS（非劣效性）次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物R1:1新英格兰医学杂志 年全文发表*不吸烟指支烟；少吸烟指戒烟年和吸烟包年*最大个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂紫杉醇治疗 , . ; ().：吉非替尼对照卡铂紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不少吸烟晚期患者 突变阳性突变阴性治疗治疗交互检验 ( ) (, ) 吉非替尼()：中位个月卡铂紫杉醇()：中位个月 ( ) (, )无进展生存率吉非替尼()：中位个月卡铂紫杉醇()：中位个月月月：突变阳性与阴性患者的 , . ; ().无进展生存率 突变阳性突变阴性治疗治疗

14、交互检验 ( ) (, ：吉非替尼一线治疗突变阳性患者较化疗快速显著改善肺癌相关症状肺癌相关症状改善率 (%)P0.00140%n=131n=128 吉非替尼组中位症状改善仅需天 , . ; ().：吉非替尼一线治疗突变阳性患者较化疗快速显著改善肺癌相关症：吉非替尼一线治疗突变阳性患者生活质量改善率显著高于化疗FACT-L改善的患者 (%)n=131n=128P0.000158% , . ; ().：癌症治疗功能评估肺量表，评分从分，分值越高代表生活质量越好：吉非替尼一线治疗突变阳性患者生活质量改善率显著高于化疗F：吉非替尼一线治疗突变阳性患者较化疗显著延长生活质量维持时间时间 (月)吉非替尼

15、 (n=131)卡铂/紫杉醇 (n=128)1.00.80.60.40.20.004812162420无恶化率15.63.0P0.0512.6个月 , . ; ().：吉非替尼一线治疗突变阳性患者较化疗显著延长生活质量维持时研究结果得到了另外两项研究的印证NEJ002研究WJTOG3405研究男性：36吸烟：38腺癌：93男性：31吸烟：41腺癌：97 , . ; . , . ; .晚期NSCLCEGFR突变既往未化疗ECOG PS 0-1吉非替尼卡铂+紫杉醇主要终点PFSR晚期或术后复发NSCLCEGFR突变既往未化疗ECOG PS 0-1吉非替尼顺铂+多西他赛主要终点PFSR研究结果得到了

16、另外两项研究的印证NEJ002研究WJTOG3两项研究均证实，对于突变阳性患者一线吉非替尼较化疗显著延长研究研究1.00.80.60.40.20.00时间 (月)9无进展生存概率1827HR=0.30 95% CI= 0.22-0.41P0.001时间 (月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.5295% CI= 0.378-0.715P0.0001 , . ; . , . ; . , . ; 吉非替尼()：中位个月卡铂紫杉醇()：中位个月吉非替尼()：中位个月卡铂紫杉醇()：中位个月两项研究均证实，对于突变阳性患者一线吉非替尼较化疗显著延长 ：阿法替尼对照顺铂吉西

17、他滨一线治疗亚洲突变晚期肺腺癌患者的期研究迄今最大规模的针对突变患者一线治疗的前瞻性临床研究EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌患者 (N=364)IIIB/IV期PS 0-1既往未化疗A: 阿法替尼 40mg/d (n=242)GC: 吉西他滨 1000mg/m2 d1, 8+顺铂75mg/m2 q3w 最多6周期 (n=122)主要终点PFS（独立评估）R2:1患者特征女性不吸烟外显子缺失 , . . ：阿法替尼对照顺铂吉西他滨一线治疗亚洲突变晚期肺腺癌患者的 ：主要终点（独立评估）个月：阿法替尼组 化疗组 0.00.20.40.60.81.0036912151821242747%2%阿法替尼

18、 (n=242)：中位11.0个月吉西他滨/顺铂 (n=122)：中位5.6个月HR=0.2895%CI=0.20-0.39P0.0001时间 (月)PFS , . . ：主要终点（独立评估）个月：阿法替尼组 化疗组 0.0 ：（研究者评估）个月：阿法替尼组 化疗组 0.00.20.40.60.8036912151821242756%4%301.0阿法替尼 (n=242)：中位13.7个月吉西他滨/顺铂 (n=122)：中位5.6个月HR=0.2695%CI=0.19-0.36P0.0001时间 (月)PFS , . . ：（研究者评估）个月：阿法替尼组 化疗组 0.00.2 ： 亚组分析16

19、0.36 (0.21-0.35)0.46 (0.22-1.00)0.39 (0.07-2.41)0.24 (0.16-0.34)0.29 (0.20-0.43)0.22 (0.12-0.41)0.55 (0.22-1.43)0.32 (0.19-0.52)0.20 (0.13-0.33)0.25 (0.18-0.35)0.16 (0.07-0.40)0.30 (0.21-0.43)0.24 (0.16-0.35)0.28 (0.20-0.63)(95% CI)HR1267212280275694013818632486278238364患者数基线年龄性别男性其他：正/曾吸烟1年不吸烟史10基线

20、ECOG PS其他(罕见)L858RDel 19Del 19/L858R/罕见EGFR突变类型=65岁65岁女性全组因素1/161/414阿法替尼更好化疗更好 , . . ： 亚组分析160.36 (0.21-0.35)0.46 ：其他研究结果疗效终点组组值 (独立评估) (独立评估)）级发生率 ()常见（发生率）级发生率 ()皮疹痤疮中性粒细胞减少症腹泻呕吐口炎黏膜炎白细胞减少症 , . . 患者报告结局()：阿法替尼组对癌症相关呼吸困难、咳嗽、疼痛的控制均优于化疗组 ：其他研究结果疗效终点组组值 (独立评估) (独立评估)突变阳性患者一线与化疗的缓解率 , , , , , , 对于EGFR

21、突变阳性患者，一线使用TKI能够显著提高缓解率，达到约70%ORR (%)突变阳性患者一线与化疗的缓解率 , , 对于突变阳性患者一线与化疗的 , , , , , , 对于突变阳性患者，一线使用能够显著提高中位，达到约个月中位PFS (月)突变阳性患者一线与化疗的 , , 对于突变阳突变阳性患者一线与化疗的由于后线治疗高度交叉，突变患者一线使用或标准化疗，无显著差异 , , , , , 中位OS (月)突变阳性患者一线与化疗的由于后线治疗高度交叉，突变患者一线使研究 ( )突变类型 () (月) () () () 八项随机研究奠定了在突变阳性患者中的一线治疗地位 , , , , , , , .

22、 !研究 突变类型 () (月) () 化疗靶向交替治疗化疗交替模式能否惠及更多患者？化疗靶向交替治疗化疗交替模式能否惠及更多患者？：研究设计安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC (n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗后筛查研究后主要终点： (独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的、缓解持续时间、周未进展、安全性、 , . .：研究设计安慰剂厄洛替尼既往未经治疗R11PD吉西他滨+顺铂：主要终点0024681012141618202

23、224262830323436380.20.40.60.81.0时间 (月)PFS6.07.6GC-E (n=226)GC-P (n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001 , . .：主要终点0024681012141618202224262：突变亚组的与081624320.20.40.60.81.00中位PFS：16.8 vs. 6.9个月时间 (月)GC-安慰剂 (n=48)GC-厄洛替尼 (n=49)HR=0.2595%CI=0.16-0.39P年（达到主要研究终点）初治晚期NSCLCEGFR敏感突变(N=33)吉非替尼250mg/dd1-56休疗2周顺铂8

24、0mg/m2多西他赛60mg/m2q3w, d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PD , . .一线吉非替尼与多西他赛顺铂交替治疗突变的晚期的期研究主要终研究结果 , . .疗效首次吉非替尼年 () ()年 () ()年 () ()中位 (月)年 () ()年 () ()年 () ()中位 (月)未达到100755025001224364860PFS (%)100755025001224364860时间 (月)OS (%)研究结果 , . .疗效首次吉非替尼年 () ()年与突变患者一线单药研究的对比研究对照组 (月) (月)试验组 (月) (月) ()吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄

25、洛替尼含铂双药厄洛替尼 (组织)铂铂厄洛替尼单臂研究吉非替尼单臂研究吉非替尼 , . . , , . , . .与突变患者一线单药研究的对比研究对照组 (月) (月)试验组比较交替与治疗吸烟或野生型晚期的随机期研究主要终点：次要终点：， , . .紫杉醇卡铂；吉非替尼既往未经治疗的晚期NSCLC，除外：不吸烟腺癌EGFR敏感突变PS 0-1 紫杉醇/卡铂 q3w4+吉非替尼d2-15 (n=44)紫杉醇/卡铂 q3w4 (n=46)R基线特征：中位年龄59岁，男85.6%，腺癌63.3%，吸烟90.0%，EGFR野生型/未知24.4%/75.6%交替组标准组 () (月); ; (月); ;

26、野生型或“非人群”不能从化疗交替模式获益！研究方案仅包括一线化疗交替用药，不包含维持治疗，使结果解读更加清晰比较交替与治疗吸烟或野生型晚期的随机期研究主要终点： , 关于化疗交替治疗的思考 研究显示，交替治疗.单纯化疗可为非选择性晚期患者带来更大临床获益，但该获益仅来源于突变阳性亚组；对于敏感突变患者，尚无对比研究证实模式优于一线单药二线化疗模式；近期两项日本期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于敏感突变患者，与历史数据对照，获益大于吉非替尼一线单药，可进一步开展与吉非替尼单药比较的期研究；突变状态不明的晚期患者可以考虑一线化疗交替治疗模式。关于化疗交替治疗的思考 研究显示

27、，交替治疗.单纯化疗可为非选二线治疗策略野生型患者能否从二线获益？二线治疗策略野生型患者能否从二线获益？野生型患者： 研究 , INTEREST研究TITAN研究*PFS1.00.80.60.40.20.00481216202428323640时间 (月)吉非替尼 (n=106)：中位1.7个月多西他赛 (n=123)：中位2.6个月HR=1.2495%CI：0.94-1.64P=0.1402040608010001836547290108126时间 (周)厄洛替尼 (n=75)：中位1.4个月化疗 (n=74)：中位2.0个月 HR=1.2595%CI：0.88-1.78PFS*中位、根据已

28、发表全文的曲线估算野生型患者： 研究 INTEREST研究TITA局限性：回顾性亚组分析检测技术（直接测序）敏感性较低：假阴性可能野生型患者： 研究 081624324000.61.00.80.40.2061218243006010080402036424854TITAN研究*INTEREST研究吉非替尼 (n=119)：中位6.4个月多西他赛 (n=134)：中位6.0个月HR=1.02; 95%CI=0.78-1.33P=0.91厄洛替尼 (n=75)：中位6.4个月化疗 (n=74)：中位4.5个月HR=0.85; 95%CI=0.59-1.22;P=0.37OS时间 (月)时间 (月)

29、 , *中位、根据已发表全文的曲线估算局限性：野生型患者： 研究 081624324000.6 研究. , , . 主要终点（统计假设：多西他赛优于厄洛替尼)晚期NSCLC接受过1-2次化疗，至少一次含铂方案ECOG PS 0-2厄洛替尼 150mg qdN=150（EGFR阴性109例）多西他赛 60mg/m2, q3wN=151（EGFR阴性89例）R主要终点（统计假设：厄洛替尼优于多西他赛）次要终点，安全性阴性亚组分析晚期NSCLC含铂方案化疗后进展EGFR野生型ECOG PS 0-2多西他赛 60mg/m2, q3wN=110厄洛替尼 150mg qdN=108R后续不允许交叉治疗 研

30、究. , 主要终点晚期NSCLC厄洛替尼 野生型患者（ ）. , , . DELTA厄洛替尼 (n=109)：中位1.3个月多西他赛 (n=90)：中位2.9个月04812162024283236400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010时间 (月)01234567时间 (月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.6995%CI: 0.52-0.93P=0.014多西他赛 (n=110)：中位3.4个月厄洛替尼 (n=109)：中位2.4个月TAILOR野生型患者（ ）. , DELTA厄洛替尼 (野生型患者（ ）. ,

31、, . 最佳总体疗效厄洛替尼 () ()多西他赛 () () () () () () () () () () ()值 ()值最佳总体疗效厄洛替尼 () ()多西他赛 () () ()值 ()值野生型患者（ ）. , 厄洛替尼 ()多西他赛比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗野生型非鳞的期研究：多中心、随机、对照、开放、期研究主要终点：无进展生存期 ()次要终点个月率总生存期 ()客观缓解率 ()生活质量 (问卷)安全性评估和突变状态并评估与治疗结果的相关性培美曲塞500mg/m2, d1, q3wN=76局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC既往接受含铂化疗外显子18-21无EGFR突变PDPD吉非替尼

32、250mg qdN=81R , . .比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗野生型非鳞的期研究：多中心、：研究结果010203040020406080100培美曲塞 (n=76)：中位4.8个月吉非替尼 (n=81)：中位1.6个月HR=0.51; 95%CI=0.36-0.73; P0.001PFS (%)时间 (月) , . .数据尚不成熟培美曲塞吉非替尼.().()()()()()()()()()()()结论：是第一项显示培美曲塞二线治疗野生型晚期非鳞患者显著优于吉非替尼的研究：研究结果010203040020406080100培美曲塞研究方案中位(月)()中位(月) ( )吉非替尼()()*厄

33、洛替尼()()等待结果厄洛替尼()厄洛替尼()()等待结果吉非替尼() . 化疗治疗野生型. , , . .*中位、根据已发表全文的曲线估算研究方案中位中位吉非替尼()()*厄洛替尼()()等待结果厄比较与化疗二线治疗野生型患者的研究启示靶向药物需要明确靶点：敏感突变患者检测方法的敏感性在一定程度上可能影响研究结果；野生型患者二线化疗优于比较与化疗二线治疗野生型患者的研究启示靶向药物需要明确靶点：总结突变患者一线治疗策略：与化疗在敏感突变患者一线治疗的博弈以全面获胜而告一段落（尽管没有差异，但、及生活质量方面的明显优势奠定了的一线地位）化疗靶向交替治疗策略：现有数据显示，化疗交替模式不能为野生

34、型患者带来更多获益；对敏感突变患者是否优于一线单药模式仍需头对头期临床研究证实二线治疗策略：野生型患者二线劣于标准方案化疗总结突变患者一线治疗策略： () () (): 比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期突变阳性的非鳞的随机开放研究： () () 突变阳性的一线治疗 研究(月)厄洛替尼吉非替尼阿法替尼 . ( ) . 单药治疗 目前标准治疗：个月 , . .突变阳性的一线治疗 研究(月)厄洛替尼吉非替尼阿法替尼 贝伐珠单抗联合厄洛替尼的背景贝伐珠单抗抗单克隆抗体使肿瘤血管正常化增加药物投送，提高治疗疗效贝伐珠单抗和厄洛替尼可同时阻断通路,具有协同抗肿瘤活性研究比较贝伐珠单抗联

35、合厄洛替尼与厄洛替尼单药用于一线化疗失败后的晚期的期研究研究人群两组间未见差异，但在突变阳性的亚组提示的延长( ) , . . . , . 贝伐珠单抗联合厄洛替尼的背景贝伐珠单抗 , . . 研究设计主要终点：(独立审核基于 标准)计划目标样本量例，基于以下假设 ; 单侧 ; 次要终点：、肿瘤缓解，、安全性探索性终点：生物标志物评估N=150既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄20岁ECOG PS 0-1无脑转移EB联合治疗组厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75E单药治疗组厄洛

36、替尼 150mg qdN=75R分层因素：性别，吸烟状态临床分期突变类型 , . .研究设计N=150EB联合治疗组E单药治疗组R分层因素： ,基线患者特征 () (*)年龄中位 (岁)岁岁 () () () ()性别男女 () () () ()吸烟状态从未吸烟曾轻度吸烟目前仍吸烟 () () () () () () () () () ()组织学腺癌其他 () () () ()筛查时分期期期手术后复发 () () () () () ()突变类型号外显子缺失号外显子 () () () () , . .*单药组有名患者在研究治疗开始前分别由于血栓和胸腔积液撤组基线患者特征 () (*)年龄中位 (

37、岁)性别男 () ()主要终点：独立评估EB (n=75)中位PFS=16.0个月E (n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间 (月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0 , . .主要终点：独立评估EB (n=75)时间 (月)PFS1.0突变状态与EB (n=40)中位PFS=18.0个月E (n=40)中位PFS=10.3个月时间 (月)PFSEB (n=35)中位PFS=13.9个月E (n=37)中位PFS=7.1个月000.20.40.60.84812162024281.000

38、0.20.40.60.84812162024281.0PFS时间 (月)HR=0.41 (95%CI:0.24-0.72)HR=0.67 (95%CI:0.38-1.18)外显子19缺失外显子21 L858R , . .突变状态与EB (n=40)时间 (月)PFSEB (n=3的亚组分析1010.1n5696125271025084681502123298072事件HR95% CI40638716703355481012875316500.350.710.600.230.640.350.540.620.53-0.630.250.410.670.19-0.670.43-1.170.39-0.9

39、20.07-0.810.40-1.030.17-0.740.31-0.920.35-1.120.36-0.79-0.41-0.960.08-0.730.24-0.720.38-1.18因素性别年龄 (岁)吸烟状态PS组织学分期EGFR突变男性女性）所有级别级() () () ()皮疹 () () () ()腹泻 () () () ()高血压 () () () ()甲沟炎 () () () ()皮肤干燥 () () () ()出血事件 () () () ()口腔炎 () () () ()蛋白尿 () () () ()皮肤瘙痒 () () () ()肝功能异常 () () () ()体重减轻 ()

40、 () () ()食欲减退 () () () ()味觉障碍 () () () ()鼻咽炎 () () () ()便秘 () () () () , . .安全性事件（发生率）所有级别级() () () ()皮疹研究小结是首个探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线用于突变阳性的的前瞻随机研究贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药相比，无进展生存时间有显著的临床相关的延长： 个月联合治疗组达到，达到未发现新的安全性事件联合贝伐珠单抗治疗未显著影响患者生活质量数据还未成熟 , . .研究小结是首个探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线用于突变阳性的的耐药后的治疗耐药后的治疗 耐药的三种临床模式 , . ; .临床症状评

41、分基于项与肺癌相关的临床表现(咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难)与一项转移灶相关的临床表现(如骨转移疼痛)组成无症状为分，稳定为分，任一症状恶化或新发均为分。 治疗失败缓慢进展疾病控制个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分快速进展疾病控制个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：局部进展疾病控制个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分 耐药的三种临床模式 , . ; .临床症状评分基于项三种耐药模式的处理策略化疗继续(换)继续加局部干预 , . ; . 治疗失败缓慢进展疾病控制个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分快速进展疾病控制个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：局部进展

42、疾病控制个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分化疗三种耐药模式的处理策略化疗继续(换)继续 , . ; 根据耐药模式决定后续治疗策略指南版本推荐突变患者使用耐药后： 有症状的患者可以选择局部治疗化疗继续使用 无症状的患者可以继续使用 .局部治疗化疗继续使用继续使用根据耐药模式决定后续治疗策略指南版本推荐突变患者使用耐药后：进展后生存( ) () () ()进展后生存( ) ()耐药后重复活检，寻找耐药机制 , . ; (); , . .同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790M耐药后重复活检，寻找耐药机制 , . ; (); 突变人群耐药后的治疗 化疗EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展

43、课件耐药后持续之外的其他选择 , ; .EGFR突变肿瘤TKI进展“获得性耐药”化疗，无TKI无TKI重新生长化疗+TKI再次TKI“重新缓解”耐药后持续之外的其他选择 , ; .EGFR突变TK突变人群耐药后的治疗 换一种EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展课件日本学者回顾性分析了 年 月到 年 月的 个晚期 患者，这些患者都是吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼治疗。大部分都是腺癌患者约一半患者以往的吉非替尼治疗有效约一半患者在吉非替尼和厄洛替尼之间接受过化疗 . ().日本学者回顾性分析了 年 月到 年 月的 个晚期吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼的疗效中位 为 个月中位 为 个月 . ().吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼的疗效中位 为 个月中位 评分好的患者 以往的吉非替尼治疗有效的患者 吉非替尼和厄洛替尼之间用过化疗的患者能从随后的厄洛替尼治疗中获益 和 的多因素分析 . (). 评分好的患者能从随后的厄洛替尼治疗中获益 和 的多因素再次使用研究汇总：仍有生存获益 , . , ; : . , ; : . , ; : . , : . , . , ; : .再次使用研究汇总：仍