人工合成抗菌药

1、关于人工合成抗菌药 第1页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四喹诺酮类药物磺胺类药物硝基呋喃类药第2页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四磺胺：30年代青霉素：40年代喹诺酮类：60年代第3页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四第一节 喹诺酮类抗菌药NO123456784-喹酮第4页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四 喹诺酮类药物是近些年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便等诸多特点，与其它常用抗菌药无交叉耐药性，且合成方法生产和疗效价格比高，因而越来越受到世界各国的关注与重视，成

2、为竞相生产开发与应用的品种。第5页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四 Price 1949年报到了第一个没有生物活性的喹诺酮类化合物。NOCOOHO2NCH3第6页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四第一代：萘啶酸（1962） 抗菌谱窄，抗菌活性低，口服吸收差，血药浓度低，不良反应多，细菌易产生耐药性，现已淘汰。第7页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四第二代：吡哌酸（1974） 抗菌活性略强于萘啶酸，对革兰氏阴性菌作用强，对革兰氏阳性菌有一定的作用，口服后尿中浓度高，不良反应较萘啶酸少，主要用于尿道或肠道感染。NOCOOHC2H3

3、HNN第8页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四抗菌谱广，抗菌活性高，口服易吸收，分布广，成为临床重要的一类抗感染药。环丙沙星的问世(1986)，使氟喹诺酮抗菌药物对各种感染治疗的价值被承认。代表产品：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。综合临床疗效已超过了青霉素家族，达到了第一、二代头孢菌素的效果。其中环丙沙星的抗菌活性最强。第三代：氟喹诺酮（诺氟沙星，1979）HNNNOCOOHFC2H3HNNNOCOOHF第9页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四与老的氟喹诺酮类相比：抗菌谱扩大到抗革兰氏阳性及阴性菌，衣原体、支原体，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及

4、安全性也有了很大的改善，综合临床疗效已完全达到甚至超过了第三代头孢菌素的效果。主要产品：司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星（日本，1994）、曲伐沙星、阿拉沙星（美国，1997）。其中左氧氟沙星自上市以来，以其高效、广谱和安全等优点，得到广泛应用。20世纪90年代以来的新上市产品第10页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四第四代 8-甲氧氟喹诺酮（1997-） 格帕沙星、莫西沙星、克林沙星、吉米沙星、加替沙星、普卢利沙星。与第三代相比，在抗菌活性、抗菌谱、药动学性质上都有明显改善，既保留了前三代抗G-的活性，又增强了抗G+的活性，对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强的作用。提高

5、了对厌氧菌的抗菌活性，这是它的重要特征。临床上既可用于治疗需氧菌感染，也可被用于治疗厌氧菌感染，还可被用于治疗混合感染。与前三代同类药物相比，药动学特点是吸收快、体内分布广、血浆半衰期长。 第11页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四有些产品的抗菌谱及抗菌活性达到了新的高峰，对大部分致病菌而言，已经达到或超过了抗菌药物的王牌-内酰胺类抗生素。据预测，世界喹诺酮类药物产品有望占据抗感染药物的最大份额，21世纪将是喹诺酮时代。第12页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四化学结构NOCOOHC2H3HNNHNNNOCOOHFC2H3HNNNOCOOHFNO12

6、3456784-喹诺酮吡哌酸诺氟沙星环丙沙星第13页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四抗菌机制抑制细菌DNA拓扑异构酶。G-：抑制细菌DNA回旋酶(gyrase)，阻碍细菌DNA合成而导致细菌死亡。G+：抑制拓扑异构酶，干扰细菌DNA复制。第14页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四局部解螺旋DNADNA第15页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四DNA回旋酶解螺旋示意图喹诺酮类药A亚单位B、A亚单位第16页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四BAAB喹诺酮类药 前三代喹诺酮类是细菌DNA回旋酶（gyrase）A

7、亚单位抑制剂，通过形成药物-DNA-酶复合物而抑制酶反应，从而抑制螺旋酶对DNA的断裂和再连接功能，阻碍DNA复制，使细菌死亡。 第四代喹诺酮类药物对DNA回旋酶（gyrase）A、B亚单位及Topo 均有抑制作用第17页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四 喹诺酮类药物能够抑制细菌拓扑异构酶，阻止子代DNA的解环连，干扰细菌DNA复制。拓扑异构酶环连体第18页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四 哺乳动物细胞内含有与细菌DNA回旋酶功能相似的酶拓扑异构酶，一般治疗剂量的喹诺酮对人体细胞此酶影响很小，不影响人体细胞的代谢。第19页，共41页，2022年，

8、5月20日，18点32分，星期四细菌耐药性基因突变引起细菌DNA回旋酶A亚单位变异，高水平耐药的Topo 同时发生变异。细菌对药物通透性降低孔蛋白。增加药物外排。第20页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四氟喹诺酮共性抗菌谱广，抗菌活性高与其它抗菌药无交叉耐药性口服吸收良好不良反应少第21页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四常用药物吡哌酸(pipemidic acid)诺氟沙星(norfloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)伊诺沙星(enoxacin)培氟沙星(pefloxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)洛美沙星(lomeflo

9、xacin)氟罗沙星(fleroxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)第22页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四药物研发公司首先上市国家年份诺氟沙星日本杏林制药公司日本1984氧氟沙星日本第一制药公司日本1985培氟沙星法国Roger-Bellon公司法国1985环丙沙星德国Bayer公司菲律宾1986伊诺沙星大

10、日本制药公司日本1986洛美沙星日本北陆制药公司阿根廷1989托氟沙星日本富山化学工业公司日本1990芦氟沙星意大利Mediolanum公司意大利1992部分氟喹诺酮类药物的研发公司、上市国家与上市年份第23页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四药物研发公司首先上市国家年份氟罗沙星日本杏林制药公司瑞士1992那氟沙星日本大冢制药公司日本1993左氟沙星日本第一制药公司日本1994司帕沙星大日本制药公司日本1994巴罗沙星日本中外制药公司日本1996加替沙星日本杏林制药公司美国1999莫西沙星德国Bayer公司德国1999吉米沙星韩国LG Chemical公司韩国2003第2

11、4页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四常用药体内过程的特点大多数主要以原型经肾脏排出，有些药物可高达70%以上氧氟沙星和环丙沙星在胆汁中的浓度远超过血药浓度司氟沙星t最长（18h）第25页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四临床应用泌尿生殖道感染肠道感染呼吸系统感染第26页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四不良反应常见：胃肠道反应。中枢神经系统反应，部分药物抑制GABA与其受体结合。精神病、有癫痫病史者禁用。变态反应：司氟沙星、洛美沙星常见光敏反应，用药期间避免日照。心脏毒性：氟喹诺酮改变心脏节律；莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、

12、司帕沙星延长心脏病患者Q-T间期。肝、肾毒性。软骨损害：儿童、孕妇、哺乳期妇女慎用。第27页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四第二节 磺胺类抗菌药第28页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四磺胺药物(Sulfonamides, SN) 简称磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺基结构的药物，是人工合成的第一类可有效防治全身性细菌感染的化学治疗药物其主要作用是抑制细菌繁殖，特点是抗菌谱较广第29页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四抗菌机制(Wood-Fields学说) 与PABA竞争二氢蝶酸合酶，使敏感菌二氢叶酸合成受阻，从而影响敏感菌核

13、酸代谢，抑制其繁殖。第30页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四二氢叶酸还原酶二氢蝶酸合酶蝶啶L-谷氨酸PABA二氢叶酸四氢叶酸参与核酸代谢磺胺类药（人及动物）外源性叶酸叶酸还原酶TMP磺胺类药的抗菌机制第31页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四 Bell-Roblin指出： 磺胺类药物之所以能与PABA产生竞争性拮抗是由于两者的分子大小和电荷分布极其相似的缘故。第32页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是磺胺类药物在理论研究方面的巨大贡献。代谢拮抗(Metabolic

14、Antagonism)：设计与生物体内基本代谢物的机构相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的利用，或掺入生物大分子的合成，形成伪生物大分子，导致致死合成(Lethal Synthesis)，从而影响细胞的生长。第33页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四耐药性合成过量的PABA产生对磺胺药亲和力低的二氢蝶酸合酶降低对磺胺药的通透性改变代谢途径，直接利用外源性叶酸第34页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四磺胺药的分类全身感染：口服易吸收 短效：磺胺异恶唑（SIZ） 中效：SD、SMZ 长效：磺胺多锌（SDM）肠道感染：柳氮磺吡啶（SASP）外

15、用：SML、SD-Ag、SA-Na第35页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四临床应用全身感染： 泌尿系统感染：SIZ 流脑：SD 其它：SMZ肠道感染： SMZ 、SASP外用：SML、SD-Ag烧伤 SA-Na眼部感染第36页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四不良反应泌尿系统损害过敏反应造血系统反应胆红素脑病其他：新生儿、早产儿、孕妇、哺乳期妇女禁用。第37页，共41页，2022年，5月20日，18点32分，星期四甲氧苄啶（TMP）抗菌机制： 抑制细菌二氢叶酸还原酶不单独使用，与磺胺类药组成复方，如：复方新诺明（SMZ+TMP，5:1）第38页，共41页，2022年，5月20日，18