齐鲁医学期-警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应

1、警惕米卡芬净诱发溶血的严重不良反应Tomoko Nanri, et al. Int J Hematol (2009) 89:139141Leukemia Research 34 (2010) e60e612012年05月幻灯仅供内部学习参考内容提要米卡芬净诱发溶血后果严重米卡芬净诱发溶血的机制22021/9/30Yoshizawa S.Leuk Res. 2010 Feb;34(2):e60-1. Clin Microbiol Infect. 2010;16(9):1343-53.棘白菌素类抗真菌活性卓越真菌细胞膜磷脂双分子层-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚

2、糖合成酶GS棘白菌素 (卡泊芬净、米卡芬净）抑制葡聚糖合成酶，破坏细胞壁细胞壁32021/9/30米卡芬净作为棘白菌素类的一员安全性又如何呢？42021/9/30米卡芬净诱发溶血病例患者，男，51岁。患有急性髓系白血病（AML）。该患者在住院第7天接受缓解诱导治疗（伊达比星+阿糖胞苷）。第27天患者出现肺炎（WBC 0.2*109/L），予以抗生素和米卡芬净（150mg/d）治疗。第29天停用米卡芬净改为伏立康唑治疗。第37天患者胸部CT提示多处真菌球后予以米卡芬净与伏立康唑联合治疗。米卡芬净开始滴注15分钟后，患者出现黑朦、低血压、室颤、心跳骤停。米卡芬净即刻停止输注，并开始胸外按压、电除颤

3、、机械通气等抢救治疗。注射甲基强的松龙1克。15分钟后患者出现血红蛋白尿，提示患者突发戴昂血管内溶血。8小时后患者血红蛋白从11.2g/L降至7.9g/L，总胆红素为4.9mg/dL，LDH为3783U/L。48小时后，患者出现肾功能衰竭，后予以持续血液透析2周至肾功能恢复。Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41.52021/9/30米卡芬净诱发溶血病例患者，男，62岁，有20年骨髓增生异常综合征病史。该患者因高热住院治疗，当时白细胞数为1.2*109/L。胸部CT提示左下肺团块影。3天抗生素治疗无效后，予以米卡芬净150mg作为经验性治疗。住院

4、第11天，患者停用米卡芬净。第15天，患者再次出现高热后米卡芬净再次应用。米卡芬净（150mg）滴注90分钟后，患者出现血红蛋白尿。4小时后，总胆红素为4.0mg/dl，LDH为1249U/L。当时怀疑米卡芬净诱发溶血，予以甲基强的松龙1克治疗。第26天，患者LDH恢复至201U/L，无溶血症状。第27天肌酐为3.15mg/dl，第40天降至1.17mg/dl。患者予以抗生素和伏立康唑治疗后肺炎好转。Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41.62021/9/30米卡芬净诱发溶血病例Yoshizawa S.Leuk Res. 2010 Feb;34(

5、2):e60-1.患者，男，69岁。有骨髓增生异常综合征病史，患者于2008年6月接受骨髓移植手术，术前曾予以氟达拉滨和白消安治疗。术后患者出现移植排斥。患者于2009年1月22日再次入院行骨髓移植手术。住院期间出现不明原因高热，予以头孢吡肟和米卡芬净150mg/d（经验治疗）。治疗后4天，患者高热好转。2009年2月25日，予以米卡芬净50mg（术前预防治疗），4小时后患者出现疲劳、头晕、呕吐等症状及血红蛋白尿。第二天，患者血红蛋白从8.6g/dl急剧下降至7.3g/dl，网织红细胞数占为19.4%。伴多器官功能衰竭。72021/9/302009.1.22发热经验治疗：头孢吡肟+米卡芬净治疗

6、4天后发热好转2009.2.25预防治疗：米卡芬净4小时后疲劳头晕呕吐血红蛋白尿2009.2.26血红蛋白下降多器官功能衰竭第一次用药第二次用药Yoshizawa S.Leuk Res. 2010 Feb;34(2):e60-1.病例3-第二次应用米卡芬净后出现临床症状82021/9/30病例3-第二次应用米卡芬净后肌酐、总胆红素、LDH急剧上升2009年2月25日，患者第二次应用予以米卡芬净（50mg），4小时后患者出现疲劳、头晕、呕吐等症状及血红蛋白尿。第二天，患者血红蛋白从8.6g/dl急剧下降至7.3g/dl，网织红细胞数占为19.4%。伴多器官功能衰竭。LDH：乳酸脱氢酶Yoshiz

7、awa S.Leuk Res. 2010 Feb;34(2):e60-1.肌酐总胆红素肌酐/总胆红素（mg/dl）92021/9/30临床怀疑：米卡芬净诱发溶血102021/9/30溶血是米卡芬净严重不良反应之一FDA警告：米卡芬净可能诱发溶血日本国内报道：2004年米卡芬净诱发溶血性贫血出现 6例/drugsatfda_docs/label/2007/021506s009lbl.pdfPharmaceuticals and Medical Devices Agency. .pmda.go.jp/juutoku/file/jfm0706004.pdf112021/9/30米卡芬净溶血贫血肝功能

8、损害肾功能损害影响治疗方案/死亡 Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41. 米卡芬净诱发的溶血对血液病患者的巨大危害122021/9/30内容提要米卡芬净诱发溶血后果严重米卡芬净诱发溶血的机制132021/9/30药物性溶血的机制药物性溶血机制可分为四种：（1）非免疫型蛋白吸附型（2）半抗原型（3）免疫复合物型（4）自身抗体型Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41. 马艳.检验医学.2007;22(1);90 起病急剧，迅速引起脏器衰竭，危及生命142021/9/30免疫复合物型溶血的机制原理Nan

9、ri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41. ； 闫雪莲.药物不良反应杂志.2009;11(6);420-424Charles H Packman.Immune Haemolytic Anaemia.ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES 细胞膜抗体药物膜蛋白反复应用药物刺激机体产生抗体，抗体与该药物或其代谢产物形成免疫复合物，并与红细胞膜上的特异性靶蛋白结合，激活补体，导致红细胞破裂，引起溶血反应。152021/9/30诊断药物性溶血的重要依据抗人球蛋白试验抗人球蛋白实验（AGT）：又称Coombs试验，是诊断自身免疫性溶血性贫血的金

10、标准。AGT分为直接抗人球蛋白试验(DAT)和间接抗人球蛋白试验(IAT)直接抗人球蛋白试验：是检查被检红细胞上有无不完全抗体间接抗人球蛋白试验：是检查血清中游离的不完全抗体徐艳.实用医技杂志.2006;13(18);3327张勇萍.细胞与分子免疫学杂志.2011;27(11);1245-1246162021/9/30米卡芬净诱发的溶血为免疫复合物型直接抗人球蛋白试验(DAT)MCFG：米卡芬净；PBS：磷酸盐缓冲盐水；+：红细胞聚集程度；H：溶血直接AGT试验结果阳性提示米卡芬净诱发的溶血为免疫复合物型。Nanri T.Int J Hematol.2009 Mar;89(2):139-41.

11、 溶血患者血清样本健康人血清样本样本1样本2样本1样本2MCFG60 min at 37(2+/H)(2+/H)(-)(-)DAT(3+)(3+)(-)(-)PBS60 min at 37(-)(-)(-)(-)DAT(-)(-)(-)(-)172021/9/30米卡芬净溶血风险持续时间长出现溶血后6周的血清标本AGT试验结果阳性抗体持续时间至少6周以上提示米卡芬净诱发溶血风险是持续存在的Yoshizawa S.Leuk Res.2010 Feb;34(2):e60-1.182021/9/30米卡芬净中国说明书对溶血的警告米开民说明书192021/9/30米卡芬净溶血机制是其特有还是棘白菌素类普遍存在？202021/9/30免疫复合物型溶血是只针对米卡芬净，卡泊芬净无该溶血机制37AGT溶血患者甲血浆+米卡芬净3+3+血浆+米卡芬净+补体4+4+血浆+卡泊芬净+补体00溶血患者乙血浆+米卡芬净4+3+血浆+米卡芬净+补体2+1+血浆+卡泊芬净+补体00间接抗人球蛋白试验(IAT)溶血患者抗体与卡泊芬净无交叉反应，说明米卡芬净诱导的抗体其结构与其他棘白菌素类不同，提示该溶血机制是米卡芬净独有的。Nanri T.Int J Hematol.2009 Ma