氟喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物的心脏毒性概要

1、氟喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物的心脏毒性纲领大环内酯类和氟喹诺酮类抗菌药物在临床宽泛使用,近来几年来国内外对于其心脏毒性的报导已惹起关注。大环内酯类和氟喹诺酮类抗菌药物的心脏毒性主要表现为惹起心电图QT间期延伸,继之发生尖端扭转型室性心动过速。女性、原有QT间期延伸、心功能不全、肝肾功能阻截、电解质纷乱、药物静脉滴注速度快或剂量大、并用能够惹起QT间期延伸的药物等是惹起心脏毒性的危陡峭素。重点词大环内酯;氟喹诺酮;心脏毒性;QT间期延伸跟着抗菌药物在临床的宽泛应用,其不良反响也日趋遇到关注。心脏毒性固然相对少见,但一旦发生结果多较严重。多种抗菌药物能够惹起心脏毒性,但以大环内酯类和氟喹诺酮类抗

2、菌药物为多。本文就这两类抗菌药物的心脏毒性作一综述,以提示临床医生关注。大环内酯类抗菌药物的心脏毒性大环内酯类抗菌药物的主要不良反响有肝毒性、过敏反响、胃肠道反响、耳鸣及听觉阻截、局部刺激等。近来几年来,陆续报导大环内酯类抗菌药物惹起的心脏毒性,严重者可惹起死亡。1.1大环内酯类抗菌药物所致尖端扭转型室性心动过速的流行病学世界卫生组织药物监测中心于19831999年共收到各成员国报告的药物惹起尖端扭转型室性心动过速(TdP,一种多形性室性心动过速,能够致心室纤颤,进而惹起心源性猝死)761例,此中34例致死。在引致TdP的最常有的前20种药物中,抗菌药物占3种,分别是红霉素(44例,占第4位)

3、、克拉霉素(33例,占第8位)、氟康唑(17例,占第14位)。在各样抗菌药物中,大环内酯类抗菌药物致使QT间期延伸及TdP的能力最大1。1984年,McComb等初次报导1名行二尖瓣置换术患者术后静脉滴注红霉素惹起心电图QT间期延伸,继之发生TdP2。1986年Guelon等证了然这一发现,报导1例静脉滴注乳糖酸红霉素惹起QT间期延伸及TdP3。1999年,Mishra等就静脉注射红霉素对心电图的影响进行了前瞻性临床研究,发现静注红霉素后惹起心率显然加速和QTc间期(专心率校订后的QT间期值)显然延伸4。1993年,Stramba-Badiale等初次报导2例应用螺旋霉素预防重生儿先本性弓形体

4、病时出现QT间期延伸及心脏停搏,但未能必然螺旋霉素与QT间期延伸之间的联系5。1997年,Stramba-Badiale等又报导1组8例重生儿出生后立刻口服螺旋霉素出现心脏毒性,此中2例分别于用药后第2天及第3天出现心脏停搏,经心脏复苏后痊愈。8例中7例用药后QT间期延伸,6例QT失散度增添,停药后均恢复正常6。1998年Lee等报导2例口服克拉霉素后惹起QT间期延伸及TdP,此中1例TdP进展为心室抖动,经电击、心肺复苏及暂时起搏后恢复,7天后QT间期恢复正常。另1例出现TdP后致使晕厥,停药6天后QT间期恢复正常7。累及的药物有红霉素(静脉滴注或口服)、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、螺旋霉

5、素、特立霉素等。Milberg等在动物实验中证明,致心律失态能力挨次为:红霉素克拉霉素阿奇霉素1。金跃等经中国期刊全文数据库(Web)检索国内1994年2005年间文件中罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等大环内酯类抗菌药物不良反响报起诉况,此中克拉霉素致心率及心律纷乱3例,阿奇霉素致心动过速、血压降落7例8。1.2大环内酯类抗菌药物惹起TdP的机理9大环内酯类抗生素惹起QT间期延伸、惹起TdP的系统到现在还没有完满说明。经过红霉素对实验犬在体及离体心肌电生理的影响发现,红霉素能延伸浦顷野纤维及乳头肌动作电位时间,并使浦顷野纤维动作电位2相抬高,而0相上涨速度及幅度无改变。对在体心肌,红霉素延伸动作

6、电位时间及QT间期,并能惹起心肌初期后除极,并察看到由初期后除极惹起的触发活动。研究证明红霉素对浦顷野纤维动作电位的影响远超出乳头肌。红霉素对动作电位影响的离子基础是它选择性阻滞电压依靠性钾离子流-迅速激活的延缓整流钾外向电流(Ikr),进而使动作电位时间延伸,而不影响动作电位0相上涨速度与幅度。研究发现心肌M细胞更易发生初期后除极及触发活动,致使TdP,M细胞对红霉素更敏感。1.3大环内酯类抗菌药物惹起TdP的危陡峭素9,10,11性别、年纪要素:在成人中红霉素惹起的心脏毒性有性别差别,女性显然偏多,约占2/3,静脉应用红霉素后在1550岁的年纪段上述差别更显然。在重生儿中则不存在性别差别。

7、19701996年FDA共收到红霉素惹起QT间期延伸的报告346例,此中女性201例(58%),男性110例(32%),未注明性别35例。49例出现TdP者中,女性33例(67%),男性16例(33%,P0.03)。同期处方中男性与女性比率无差别。动物实验亦证明,在雌兔心脏中灌输红霉素时,使QT间期延伸11.8%,而雄兔QT间期延伸6.9%(P0.03),也有性别差别。推断离子通道的蛋白质表达及其功能受性激素的特别调理。罹患疾病:原发性QT延伸综合征(LQTS)及获取性QT间期延伸、心功能不全、肝肾功能阻截、电解质纷乱等,应用大环内酯类抗菌药物时易发生心脏毒性。静脉滴注速度:红霉素的静脉滴注速

8、度与QT间期延伸程度呈正有关,红霉素惹起的QT间期延伸及TdP呈剂量有关性。药物互相作用:文件报告中与红霉素(静脉滴注或口服)并用惹起TdP的药物有双异丙吡胺、奎尼丁,1例二尖瓣置换术后服用地高辛及红霉素,4d后心电图出现右束支传导阻滞归并左前分支阻滞、室性早搏二联律。与克拉霉素并用致使心脏毒性的药物包含2名慢性肾功能衰竭患者应用西沙比利及克拉霉素时出现TdP;1例使用地高辛患者接受克拉霉素治疗17d后产生地高辛中毒,出现长久性室上性心动过速。对124万人及1476例心源性碎死病例随访研究发现,单用红霉素时,心脏骤停风险增添1倍;红霉素加其余抗感染和高血压药物,增添4倍。我国一项药理研究证明,

9、红霉素、氟康唑和西沙必利同为CYP3A4代谢酶底物,红霉素、氟康唑可控制CYP3A4活性而使西沙必利代谢除去减少,血浆浓度上涨,惹起致死性心律失态。红霉素、克拉霉素等与CYP3A4形成复合物作用最强,由此惹起的不良反响也最严重,罗红霉素和交沙霉素等次之,最弱者为阿奇霉素。其余能惹起QT间期延伸的药物如类抗心律失态药物、阿司咪唑、特非那定等与大环内酯类抗菌药物并用也有惹起TdP的可能。所报导红霉素惹起的TdP几乎都陪伴QT间期延伸,延伸范围为0.560.70秒。但是,Chennaready等报导1例静滴红霉素后在正常QT间期下惹起TdP。1.4大环内酯类抗菌药物惹起TdP的预防及治疗9,10临床

10、医师必然充分认识大环内酯类抗菌药物的心脏毒性,在有上述危险因素的患者,有代替药物可供选择时应防范使用本类抗菌药物;必然应用时应常例测放心电图QT间期,亲密监护心电图以提早发现QT间期延伸与TdP。LQTS患者在交感神经节切除术前应防范使用大环内酯类抗菌药物。给药方案:口服同样剂量红霉素后的血药浓度较静脉滴注时低,发生QT间期延伸及TdP的机会相对较少,当病情赞成时应选择口服给药。临床上应严格掌握红霉素剂量,静脉滴注红霉素时应控制滴注速度。应防范与其余能惹起TdP的药物结合应用。大环内酯类抗菌药物惹起TdP的治疗与FQNs惹起TdP一致。氟喹诺酮类(FQNs)抗菌药物的心脏毒性临床前动物毒性研究

11、已证明FQNs拥有暗藏的心脏毒性,主要表现剂量依靠性的致心电图QT间期延伸,在注射给药时特别显然。全部的FQNs抗菌药物均有暗藏的致心电图QT间期延伸作用,严重程度各不同样,轻至无症状的、临床没心义的QTc延伸,重者可发展为TdP。2.1FQNs抗菌药物所致TdP的流行病学1996年报导首例FQNs惹起TdP,总计报告7例与心脏有关的严重不良事件,此中3例为可逆性室性心动过速,2例猝死。司帕沙星和格帕沙星因光敏反响和心脏毒性在外国于1999年撤出市场12。文件报导中累及的药物包含司帕沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、环丙沙星、吉米沙星等13。据美国FDA收到的个案报导,惹起TdP

12、的氟喹诺酮类按发生率高低挨次为司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等14。据报告,在美国由抗菌药物致TdP的发生率,照例/千万张处方排序为莫西沙星、环丙沙星(0.3)、氧氟沙星(2.1)、左氧氟沙星(5.4)、加替沙星(27)12。Frothingham平分析1996年1月2001年5月美国报告的FQNs惹起TdP者25例,此中左氧氟沙星13例,加替沙星8例,氧氟沙星2例,环丙沙星2例15。国内张燕等报告1例使用大剂量司帕沙星的患者发生QT延伸的不良反响16。FQNs的心脏不良反响稀有,显然少于肝脏毒性、光毒性、CNS毒性等17。2.2FQNs惹起TdP的机理18,19

13、FQNs抗菌药物对心脏毒性的系统尚不清楚,推断与以下要素有关:(1)经过组胺开释,直接或间接惹起伴有反射性心动过速的血管扩大;(2)FQNs抗菌药物有直接改变心脏节律的潜力;(3)FQNs药物与二价金属阳离子Mg2+形成鳌合物,FQNs药物对Mg2+的拮抗作用可引诱或最少部分参加此类药物的心脏毒性作用。何况QTc间期延伸和心律不齐是低镁血症的已知临床表现。实验研究表示,FQNs心脏毒性可能存在新的分子系统。心肌细胞膜上存在多种离子通道,分别调控内向及外向离子流,在心肌电活动及机械缩短中发挥重要作用。此中,Ikr是心室肌动作电位3相中的重要外向电流,它的存在促进动作电位2相(平台相)结束,其通道

14、蛋白质由人类第7对染色体7q35-36位点上的基因HERG表达及调控。FQNs心脏毒性的分子系统可能是药物阻截了心脏电压门控式通道IKr,使心肌复极显然延缓,动作电位时间延伸,在此基础上致使QT间期延伸,同时惹起初期后除极及其触发活动,致使TdP。2.3FQNs惹起TdP的危陡峭素18,19,20年纪:老年人较年青人易感,这可能与老年人归并诸多其余易患要素有关;性别:女性较男性易感,这是因为离子通道的蛋白质表达及其功能亦受性激素特别调理所致;剂量:FQNs药物惹起的心脏毒性呈剂量有关性,即剂量越大,QTc延伸越显然,随后发生TdP的危险性越大;电解质纷乱:特别存在低血钾、低血镁时,易惹起QT间

15、期延伸。细胞外低钾能够降低IKr,这是因为细胞外低钾能够增添IKr的迅速失活过程,该作用可能与低钾所致的QT间期延伸有关。罹患疾病:LQTS、各样原由所致的心动过缓、脑损害,特别是脑卒中、器质性心脏病,特别是慢性性心衰者,应用FQNs药物时发生QT间期延伸的危险性上涨。两种或两种以上易致TdP的药物适用,可使其不良反响的发生率大大增添。因为这些药物均能不同样程度地控制IKr,适用后更易致使QT间期延伸及TdP。这些药物包含:抗心律失态的钾通道阻滞剂(胺碘酮、索他洛尔、奎尼丁、伊布利特、丙吡胺)、酮内酯(泰利霉素)、大环内酯(红霉素、克拉霉素)、氟喹诺酮(加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星)、抗精神

16、病药物(吩噻嗪类)、抗抑郁药物、5-羟色胺受体激动药(阿米替林、西沙比利、多拉司琼)等。2.4FQNs惹起TdP的预防及治疗18,19FQNs药物有直接改变心脏节律的潜力,在临床应用中应惹起临床医生的重视。对存在QTc延伸或TdP危陡峭素的患者,应尽量防范应用FQNs药物,如必然使用,应行心电监护,亲密注意其QTc变化。防范与其余能延伸QTc的药物同时应用。药物剂量不宜过大、滴速不宜过快。纠正同时存在的电解质纷乱,特别是低血钾、低血镁。心率迟缓时,应用阿托品,或异丙肾上腺素提升心率,必需时行暂时心脏起搏,频次稍快。一旦惹起TdP,应立刻停药。可试用利多卡因静脉注射,继之静脉点滴保持。TdP演变

17、成室颤时,立刻电击除颤。值得注意的是,个别病例在惹起TdP前无任何症状,QT间期亦正常,甚至无任何诱因,其系统未明12。参照文件邓万俊.抗菌药物的心脏毒性J.中国医院药学杂志,2005,25:263.McCombJM,CampbellNPS,ClelandJ.RecurrenttachycardiaassociatedwithQTprolongationaftermitralvalvereplacementanditsassociationwithintravenousadministrationoferythromycinJ.AmJCardiol,1984,54:922.3GuelonD,B

18、edockB,chartierC,etal.QTprolongationandrecurrenttorsadesdepointesduringerythromycinlactebionateinfusionJ.AmJCardiol,1986,58:666.任少华译.红霉素对心电图的影响J.外国医药抗生素分册,2000,21:46.Stramba-BadialeM,GuffantiS,PortaN,etal.QTintervalprolongationandcardiacarrestduringantibiotictherapywithspiramycininanewborninfantJ.AmHeartJ,1993,126:740