先心病介入术后的抗栓治疗策略

1、先心病介入术后的抗栓治疗策略（全文）目前我国先天性心脏病的发病率大约在7%。8%。，新生儿每年约有 12万15万患病1。过去开胸手术是治疗该病的唯一方法，随着介入治 疗学科的发展，该治疗技术在临床中逐渐普及，成为了许多不同种类先心 病的常用治疗方式。目前先心病介入治疗的主要手术有房间隔缺损和卵圆 孔未闭封堵术、室间隔缺损封堵术以及动脉导管未闭封堵术，总体临床效 果较满意。术后血栓形成发生率不高，但有严重栓塞事件如急性心肌梗死 和卒中的报道。规范化的术后抗凝是预防血栓形成的主要手段，然而目前 先心病介入术后抗栓治疗仍无统一的标准，我们应根据现有临床证据制定 合理抗栓策略，降低患者术后不良事件的风

2、险。1封堵器血栓的形成与危险因素在各类型需介入封堵的先心病患者中，封堵器安置于心脏后，当循环 血液流经封堵器，血液成分如纤维蛋白等将覆盖堆积于封堵器上，而后逐 渐完成内皮化。在动物实验中，Kuhn等2将封堵器安置于犬类的心房间 隔后，观察到封堵器表面有纤维蛋白的沉积，1个月后不完全内皮化，3 个月后则已完全内皮化。Foth等3报道了 10例由于各类原因以外科方式 取出了封堵器的患者，观察到介入术后第5天即有纤维蛋白及各种血液成 份覆盖于封堵器上，有1例术后10周的患者发现其封堵器表面已完全内 皮化。在封堵器表面完全内皮化以前，合金和纤维材料与循环血液充分接 触，血小板和凝血系统被激活，可导致封

3、堵器血栓形成。Rodes-Cabau 等4的硏究发现，在封堵器置入后凝血系统明显被激活，在术后一周达到 最大化，但同时也提到，术后血小板的激活效应不甚明朗。在各类型先心病介入术后，封堵器血栓的发生率有差异，其危险因素 也尚无明确的结论。但大多硏究认为，血栓形成的发生率可能同封堵器形 状和材料有关。以房间隔缺损和卵圆孔未闭介入治疗为例，在Krumsdorf 等5的硏究中,1000例采用了不同类型封堵器的房间隔缺损和卵圆孑味 闭术后患者，封堵器血栓的发生率如下：CardioSEAL 7.1%, StarFLEX 5.7%, PFO-Star 6.6%, ASDOS 3.6%, Helex 0.8%

4、, Amplatzer 0.3%; 该硏究指出，房颤、房间隔膨出瘤也是封堵器血栓形成的危险因素。Anzai 等6也支持以上观点，其硏究发现Helex、Amplatzer系列封堵器使用的 补片材料是膨体聚四氟乙烯膜和聚酯涤纶，其内更易形成血栓以封堵残余 分流,同时加快内皮化进程。还有硏究认为凝血功能异常容易导致封堵器血 栓的发生，如Jonathan等7报道了 12例术后发现封堵器血栓的患者， 观察到有5例合并凝血功能障碍。Rodes- Cabau等4分析术后残余分流 可引起封堵器周边血液湍流，也容易导致血栓形成。封堵器位置不佳可能 是危险因素之一，Lambert等30观察到封堵器倾斜导致封堵器表

5、面血栓 形成。从目前的硏究中观察，年龄、性别、冠心病、高血压、糖尿病等可 能与之无相关性。应当指出，有观点认为术中选择的封堵器过大是封堵器 血栓形成的原因之一，但Anzai等6的硏究认为封堵器大小并非血栓形成 的独立危险因素。2.1房间隔缺损及卵圆孔未闭介入术后的血栓形成先心病中房间隔缺损较常见/约占所有先心病的10%、成人先心病的 20%30%8。房间隔缺损有继发孔型和原发孔型，前者常见，也是介 入治疗主要选择的类型。卵圆孑味闭亦常见，据报道9，在我国成年人中 发生率不低，尸检报告卵圆孑L未闭发生率约17%19%,而无创检测卵圆 孑L未闭发生率与尸检相近，在17%26%,不同检查方法检出率不

6、同，有 学者认为是正常的变异。房间隔缺损和卵圆孑味闭介入封堵术是目前常用 的治疗方式。国外常用的封堵器有Amplatzer、CardioSEAL、Helix和 StarFLEX等，均有较好的安全性和有效性，但在我国仅有Amplatzer双 盘型封堵器应用较广8。封堵器血栓形成在房间隔缺损和卵圆孔未闭经导 管封堵治疗后较少见，但是一旦脱落就容易导致严重栓塞事件，不可轻视。 在封堵器安置于心房后，且其表面暴露于心房腔内，血流相对较慢，可能 更易导致血栓形成。据文献报道，房间隔缺损和卵圆孔未闭介入术后封堵 器血栓的发生率不高。如Aytemir等10报道在一年的术后随访期内193 例房间隔缺损封堵术后

7、有2例形成血栓（1.0%）、221例卵圆孑味闭术 后有1例形成血栓（0.4%），总体血栓发生率在0.7%。Krumsdorf等5 在硏究中观察到407例房间隔缺损封堵术后患者有5例发现血栓形成 （1. 2%） , 593例卵圆孔未闭术后有15例发现血栓形成（2 . 5%），总体血 栓发生率在2%。而Rigatelli等11对56例房间隔缺损封堵术后5年的 观察，无一例发现血栓形成（0%）。虽然介入封堵术后血栓形成并不常 见，但在其形成后，不乏严重栓塞事件的报道。Kawalsky等12曾发现1 例置入Amplatzer封堵器的患者，术后2年观察到多发的脑部的栓塞。 也有硏究13 认为，术后封堵器

8、上微血栓脱落导致脑部微血管栓塞，可引 发不明原因偏头痛。正因如此，房间隔缺损和卵圆孑味闭术后的封堵器血栓形成必须引起警惕。2.2室间隔缺损介入术后的血栓形成室间隔缺损是最常见的先心病，占先心病的25%30%,因为其自 然闭合率较高，约占成人先心病的10%8。根据其解剖学特点，有膜周 型、肌型和漏斗型。AmpLatzer封堵器在国外常用，我国国产封堵器在治 疗膜周部室间隔缺损应用较多，从安全性上更优于进口封堵器。经导管室 间隔缺损封堵术后的并发症有心律失常、腱索撕裂和主动脉瓣返流等，血 栓形成较少见。究其原因，可能由于封堵器置入后，其表面暴露于压力较 高且血流较快的心室腔内，封堵器表面血栓较难形

9、成。Butera等14发现 在104例完成了室间隔缺损介入封堵术后的患者中有3例发现股动脉血栓 （2.9%）,未发现封堵器血栓。国内一项硏究报道15,68例室间隔缺损封 堵术后有1例发生股动脉血栓（1.4%）,未发现封堵器血栓。2006 年- 项欧洲多中心参与的实验16,观察到在390例完成了经导管室间隔缺损 损封堵术后有3例出现封堵器血栓（0.7%）。国内曾报道过室间隔缺损 封堵术后发生急性心肌梗死的病例，分析因封堵器血栓形成后脱落至冠状 动脉内所致。所以室间隔缺损介入术后的封堵器血栓形成也必须重视。23动脉导管未闭介入术后的血栓形成动脉导管未闭是比较常见的先心病，占先心病的10%20%8。

10、多数硏究表明，若诊断出动脉导管未闭就应当及时治疗，接受介入治疗的效 果也较理想。在国内常用的封堵器械有蘑菇伞形封堵器和弹簧圈，前者主 要有Amplatzer封堵器和国产化的蘑菇伞形封堵器8。以Amplatzer封 堵器为例，适用性较好，堵闭成功率也较高，术后常见的并发症有术后封 堵器脱落、残余分流、降主动脉及左肺动脉狭窄等，血栓形成罕见。在封 堵器置入后，因其暴露在循环中的面积相对较小，且主动脉面压力较高和 血流较快，可能导致封堵器表面血栓难以形成。此外，封堵器内血栓有利 于完全阻断残余分流。从目前的硏究来看，未合并其它血栓形成风险的患 者在动脉导管未闭封堵术后均未采取抗凝治疗。2.4冠状动脉

11、瘘介入术后的血栓形成冠状动脉痿在先心病中并不常见，可分为远端型和近端型，疾病本身 的发展和潜在的并发症如心功能不全、感染性心内膜炎等都容易导致严重 后果。国内对冠脉痿的治疗以介入封堵为主，弹簧圈和Amplatzer封堵器 较常用。若术后封堵器位置不当或其表面血栓形成可影响冠脉血供，导致 心肌缺血乃至急性心梗。如Collins等17发现在14例冠状动脉痿封堵术 后有2例出现正常冠脉中血流减慢。冠脉血栓的形成及心肌梗死的发生亦 有报道，如Jama等18报道29例接受了经导管冠状动脉痿封堵术有1 例（3.4% ）出现冠状动脉血栓。Valente等19报道74例冠状动脉痿患 者中（44例接受了经导管介

12、入封堵术），7例出现心肌梗死，2例出现冠 脉内血栓，1例在术后4年发现冠脉内血栓，但应当指出，该报道未明确 写出在接受了介入治疗后的44例病人中，心肌梗死及血栓形成的例数。 以上各硏究总病例数偏少，血栓形成发生率的高低应进一步澄清。可以看 到的是，冠状动脉痿介入封堵术后冠状动脉血栓的形成乃至心肌梗死的风 险确实存在，也应该引起重视。同时当注意到，除了上述封堵器血栓的形成，介入治疗术中穿刺及插 管可引起血管内皮的损伤，术前禁饮引起血液凝固性增高，压管不当及伤 口包扎太近可引起血流缓慢，以上原因均可引起动静脉血栓的产生，其中 股动脉内血栓形成较常见。国内也曾有一例房间隔封堵术后患者发现股静 脉血栓

13、，继而导致脑卒中的报道20。除此之外，Eren等21还报道了一 例术中由超声发现鞘管尖部可移动性血栓，推测血栓在鞘管内形成，在操 作过程中脱出至0鞘管尖部。不管是封堵器表面、穿刺及插管处的血栓还是 该案例中的鞘管内形成的血栓，一旦脱落进入循环系统，都易导致严重栓 塞事件。3先心病介入术后血栓形成的预防治疗3.1房间隔缺损及卵圆孔未闭介入术后的抗凝治疗房间隔缺损和卵圆孔未闭介入治疗的术后抗凝目前还有所争议，需注 意到，术后封堵器内血栓的形成有助于完全阻断残余分流，所以抗凝的具 体方案、疗程及尺度的把握，各报道莫衷一是。从Foth等3的硏究结果 来看，封堵器在心房内至少需要10周的时间表面可完全内

14、皮化，在内皮 化完成以前容易产生血栓。封堵器血栓形成多发生在术后4周22，以左 房内血栓形成为主，术后6月22及甚至术后2年12发现血栓形成也见 诸报道。所以，目前预防性抗凝方案应考虑覆盖封堵术后的较长时间。同 时，若患者合并了房颤、房间隔膨出瘤或是凝血功能异常，则需适当调节 抗凝方案。由于缺乏有术后不同抗凝方案之间的随机对照试验，各种方案 的优劣我们不得而知,难以制定一种最标准化的治疗。前文提到Rodes-Cabau等4硏究发现，在封堵器置入后凝血系统明显被激活，在术后一周达到最大化，而术后血小板的激活效应不甚明朗。多数硏究发现 术后有凝血系统的激活，持续3月左右，但对于术后血小板活性的改变

15、还 有所争议。参考冠心病介入术后的血栓形成机制和抗凝经验，大多方案还 是考虑采用抗血小板药物。各文献报道的常见术后抗凝方案如下: Krumsdorf等5报道予术后患者口服华法林，维持INR在23之间； Brandt等23在患者术前即予口服阿司匹林35mg/( kgd )联合氯吡 格雷75mg/d,6至8周后再调整为单用阿司匹林35mg/( kgd ),至术 后6个月Sievert等24亦在患者术前即予口服阿司匹林35mg( kgd ) 单用至术后36个月。而目前国内专家共识8为：术后采用肝素抗凝48 h，静脉注射普通肝素100 u/kg，或皮下注射低分子肝素100u / kg ,均 为每12小

16、时注射1次。予阿司匹林35mg/( kgd ) 口服，儿童和成人 都可按此剂量服用，共6个月；在成人中，若封堵器直径大于等于30 mm, 可考虑加用氯吡格雷75mg / d，合并房颤者需长期使用华法林。应当注 意的是，在老年人中若血小板数量偏低，则服用华法林抗凝，不使用抗血 小板药物。3.2室间隔缺损介入术后的抗凝治疗室间隔缺损介入术后抗凝亦缺乏不同抗凝方案之间的随机对照试验， 难以肯定孰优孰劣。国内的一项动物实验25表明，目前常用的室间隔缺 损封堵器在心室内至少需要3月的时间表面可完全内皮化，这与Kuhn等 2进行的房间隔缺损封堵器的动物实验结果相近，所以抗凝方案应当同样 覆盖术后较长时间。

17、考虑到心室内压力较高，血液流速也较快，不利于血 栓形成，故抗凝尺度相对房间隔缺损封堵术后可稍缓和。在术后抗凝方面， 国内的专家共识8为：术后采用肝素抗凝24h，儿童口服阿司匹林3 5mg/ ( kgd )，成人口服剂量为3mg/ ( kgd )，共6个月。3.3冠状动脉瘘介入术后的抗凝治疗对冠状动脉痿介入治疗的报道样本含量均不高，血栓栓塞事件的形成 机制和发生率还有待硏究。目前对于冠状动脉痿封堵术后是否应进行抗凝 治疗尚无统一意见，各报道亦是经验性抗凝治疗。Valente等19的硏究 认为冠状动脉痿封堵术后发现了心肌梗死及冠脉内血栓形成，应当进行长 期抗凝，但未给出具体抗凝方案。周陵等26予冠

18、脉痿患者在术后3天每 12 h注射低分子肝素100u / kg，予阿司匹林300 mg/d 口服,1月后 改为100 mg/d,予氯吡格雷75 mg/d,至少3个月。肖云彬等27 报道在儿童冠脉痿介入术后不论是远端型还是近端型均给予阿司匹林35mg/( kgd )，口服共6个月。4术后血栓形成的监测与治疗4.1血栓形成的监测介入术后的监测十分必要，血栓形成后可导致各种严重栓塞事件，故 各类型先心病封堵术均应进行常规监测，不仅要关注术后血栓栓塞事件，术中也应当注意是否有血栓形成。一般以心脏超声来监测血栓形成情况， 经胸超声操作便捷，但敏感性不高，目前各类先心病封堵术后血栓形成的 发生率较低可能也

19、与之相关。Krumsdorf等5对709例完成了房间隔缺 损和卵圆孑味闭封堵术的患者在术后1月、6月和12个月进行经食道心 脏超声检查，在第1个月时发现14例血栓形成，第6个月发现3例，一 年后发现2例，与此同时，经胸超声却均没有发现血栓。Aytemir等10 也对房间隔缺损和卵圆孔未闭封堵术后患者于术后1月、6月和12个月 进行经食道超声随访，在第12月时发现1例血栓。在心脏超声下，能够 观察到血栓形成的大小、部位和活动度，有助于进一步的抗栓治疗。因此， 建议对于各类型先心病封堵术后患者，于术后1月、6月和12个月进行 经食道心脏超声检测。对于患者凝血状态异常、房间隔/室间隔缺损较大或 合并房颤、房间隔膨出瘤等患者，6个月内应加强超声随访，以便于及时 发现血栓形成。4.2术后发现血栓形成的治疗如果监测发现封堵器血栓，为避免严重