儿童哮喘的长期管理

1、 儿童哮喘的长期管理Jose A. Castro-Rodriguez, MD, PhDEscuela de MedicinaPontificia Universidad Catlica de ChileCon 利益冲突:在过去3年内，我曾接受过作为阿斯利康、葛兰素史克、 MerckSharpDhone、诺华和赛诺菲的顾问及讲者所资助的酬金 第一个 Areteo de Capadocia, 120-200 dC 最后一个 工作组“. 如果跑步、锻炼或其他任何形式的运动时出现呼吸困难，则称为哮喘 .工作组 最佳外部证据个体临床技能患者评价和期望EBMThe EBM Triad 证据等级1+ 高质量

2、的荟萃分析, 系统综述或偏倚风险极低的随机对照试验（RCTs）1+ 开展良好的荟萃分析、系统综述或偏倚风险低的RCTs1 荟萃分析、系统综述或偏倚风险高的RCTsIntroduction. Thorax 2003; 58 (Suppl I): i1-i92 推荐等级 与证据强度而不是临床意义有关 重要临床领域的低等级推荐意见应促进研究推荐 证据A至少1个可直接用于目标人群的1+研究 或很多可直接用于目标人群且结果显示一致性的1+研究 哮喘的年发病率:0500100015002000250030003500400011-45-910-1415-2930-4950女性Yunginger,et al

3、. Am Rev Resp Dis1992岁(发病率 x 100,00 人/年)050010001500200025003000350040004%Castro-Rodrguez JA, et al AJRCCM 2000*Worldwide PrizeMontreal, Canada 2002 20072014 预测年幼儿哮喘的API及其他指数表I.API和Isle of Wight（怀特岛）及PIAMA指数的特征表II.API和Isle of Wight（怀特岛）及PIAMA指数的价值哮喘的风险 灵敏度 特异度 阳性预测值 阴性预测值 APIIsle of Wight PLAMA发表年份2

4、00020032009国家美国英国荷兰出生队列中的儿童人数124614563969预测哮喘的年龄（岁）6-13107-8使用的参数数量548参数 哮喘家族史 湿疹 鼻部症状 无感冒时的喘息 外周性嗜酸性粒细胞增多症 过敏（皮肤点刺试验) 呼吸道/胸腔感染 性别 吸入药物的使用 父母的教育 过期产+LR：阳性似然比（灵敏度/1-特异度）；-LR：阴性似然比（1-灵敏度/特异度）Castro-Rodriguez JA. JACI, August 2010 应采用哪种参数进行诊断工具的评估? 似然比Castro-Rodriguez JA , et al. Eur Respir Monogr 2012

5、API 用于预测年幼儿哮喘仍是非常有用的工具: 可使正确诊断哮喘的概率提高2到4倍 !图1. 哮喘预测指数（API）在发生哮喘的学龄期低、中、高危人群的各种假设情境中的应用API（似然比：7.3）Keklikian E, et al. Ped Pulmonol 2010 采用哮喘预测指数预测婴儿的肺功能下降n=50 (11.9 m) API+n=41 (12.3 m) API-在未使用控制药物的婴幼儿中，哮喘预测指数与FeNO的相关性 n=52 (5-36 m)31 API+, 21 API-Balinotti JE, et al. Arch Argent Pediatr 2013正常水平在婴

6、儿中哮喘预测指数与呼出气一氧化氮（FeNO）的关系n=27 (11.4 5 m)18 API+, 9 API-Castro-Rodriguez JA, et al. J of Asthma 2013哮喘预测指数阴性阳性GINA 2014: 哮喘治疗步骤* 200-400 400二丙酸倍氯米松(HFA)50-100 100-200 200布地奈德 (DPI)100-200 200-400400布地奈德 (雾化)250-500 500-1000 1000环索奈德80 80-160 160 丙酸氟替卡松(DPI)100-200 200-400 400丙酸氟替卡松(HFA)100-200 200-50

7、0 500糠酸莫米松110 220-800-1200 1200*GINA, 2014% Bender, B. Ann Allergy Asthma Immunol, 2000n: 27例轻/中度哮喘患者 ，前瞻性随访6个月National Jewish, Denver,CO依从性最差: 较年长儿童、青少年、非白人、状况较差的家庭 治疗依从性评估: 报告 vs. 药罐重量 vs. 电子定量给药器儿童报告母亲报告药罐重量电子定量给药器Krishnan et al. JACI 2011ICS的治疗依从性：儿童哮喘管理项目临床试验的辅助研究年自我报告变化值p0.001客观检测变化值p0.001处方的%

8、，均值（SE） 每日一次的布地奈德吸入混悬液用于婴幼儿持续性哮喘的治疗Kemp JP et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999n=359 (6月龄到8岁)普米克令舒 vs. 安慰剂 via Pari LC-Jet Plus x 12 周布地奈德吸入混悬液治疗组夜间哮喘症状评分与基线相比的改变日间哮喘症状评分与基线相比的改变FEV1相比基线的平均变化（L） 布地奈德吸入混悬液用于吸入激素依赖型持续性哮喘幼儿的有效性和安全性Shapiro G et al. J Allergy Clin Immunol 1998n=178 (4 到8岁)普米克令舒 vs. 安慰剂

9、 via Pari LC-Jet Plus x 12 周夜间哮喘症状与基线的平均差异（每2周）日间哮喘症状与基线的平均差异（每2周） 用于11 岁以下儿童近期发作的轻度持续性哮喘的早期干预: START 试验n=1974 (5 到 10 岁)在常规治疗的基础上布地奈德200ug OD vs. 安慰剂 x 3 年 通过都保给药 Chen Y-Z, et al. Pediatr Allergy Immunol 2006主要终点: 首次发生重度哮喘相关事件 (SARE)的时间首次SARE的风险 风险比0.60 (0.40-0.90), p=0.012图1.3年的START试验中，11岁以下儿童使用支

10、气管扩张剂后的1秒钟用力呼气容积（FEV1）FEV1（%预计值）布地奈德常规治疗第2步: ICS与安慰剂比较 孟鲁斯特与安慰剂比较 儿童哮喘的长期管理 LTRA维持治疗 vs. 安慰剂 白三烯受体拮抗剂用于儿童（1-6岁）病毒性喘息发作的维持治疗和间歇性治疗Brodlie MCastro-Rodriguez JA, Cochrane Collaboration 2014, unpublished第2步有一次或一次以上需要住院的发作的受试者人数发生一次或一次以上HRU的受试者人数间歇性 LTRA vs. 安慰剂Brodlie MCastro-Rodriguez JA, Cochrane Coll

11、aboration 2014, unpublished第2步白三烯受体拮抗剂用于儿童（1-6岁）病毒性喘息发作的维持治疗和间歇性治疗发生一次或一次以上需口服激素的发作的受试者人数有一次或一次以上需要住院的发作的受试者人数有一次或一次以上ED就诊的患者人数第2步: ICS与安慰剂比较 孟鲁斯特与安慰剂比较 ICS与孟鲁斯特比较 儿童哮喘的长期管理ICS和孟鲁斯特用于学龄儿童和青少年的疗效比较N=18项 RCT 研究 (n=3757 例患者)NNT: 24Castro-Rodriguez JA & Rodrigo G. 2010 Arch Dis Chilhood 需用全身激素的哮喘急性发作 第2

12、步N=18项 RCT 研究 (n=3757 例患者)Castro-Rodriguez JA & Rodrigo G. 2010 Arch Dis Chilhood安全保障数量: 133 （逆转使用ICS时所见的哮喘急性发作风险显著下降所需的研究数量) 第2步ICS和孟鲁斯特用于学龄儿童和青少年的疗效比较表2.哮喘急性发作的敏感性分析（ICS与孟鲁斯特比较）交互作用检验RR（95%CI）亚组比较研究持续时间（ 24周18,22,25-26vs. 24周14,19,21）研究质量（418-19,22,25vs. 414,21,26）资助者（制药公司14,18-19,22 vs. 独立完成21,25

13、）布地奈德吸入混悬液与孟鲁斯特用于2-4岁轻度持续性哮喘儿童的比较Szefler S et al. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice2013 N=202 (2 到 8岁)BIS 0.5 mg 或 孟鲁斯特 4 to 5 mg OD无需其他药物的估测概率无需口服激素治疗的估测概率随机分组后时间（月）第2步: ICS与安慰剂比较 孟鲁斯特与安慰剂比较 ICS与孟鲁斯特比较 ICS每日用药与间歇用药的比较 儿童哮喘的长期管理N= 7 项RCT 研究 (n=1367 例患者)Rodrigo GJ & Castro-R

14、odriguez JA . Respiratory Med 2013 第2步 ICS每日用药和间歇用药用于复发性喘息和轻度持续性哮喘的比较 哮喘急性发作Castro-Rodriguez JA & Rodrigo G. 2010 Arch Dis Chilhood 次要终点n估算值 效应 (95%CI)I2 % p 使用支气管扩张剂前 FEV1 相比基线的平均变化 (%)857MD0.77 (-1.61, 3.16)90 0.53 最终的使用支气管扩张剂前FEV1 (L)714MD0.06 (-0.06, 018)00.31晨间 PEF相比基线的平均变化 (%) 856MD0.52 (-1.19

15、, 2.22)710.55 最终晨间 PEF (L/min)856MD 9.11 (-8.93, 27.14)210.32 无哮喘天数 (%)881MD1.16 (1.05, 1.28)00.004 急救药物 相比基线的平均变化(puffs/天)940MD-0.07 (-0.00, -0.14)00.04 倍氯米松或等效药物的累积剂量(mg/每月)959MD8.67 (1.98, 15.35)96 0.01 呼出气一氧化氮浓度的平均变化(%)499MD-20.53 (-40.67, -0.39)00.04 线性生长速度 (cm/年)537MD0.35 (-0.08, 0.78)00.11 退出

16、人数总计1367RR0.93 (0.68, 1.27)200.65 治疗失败导致的退出920RR0.72 (0.40, 1.32)260.07 严重不良反应1248RR0.90 (0.60, 1.35)70.60Rodrigo GJ & Castro-Rodriguez JA . Respir Med 2013 ICS每日用药和间歇用药用于复发性喘息和轻度持续性哮喘的比较第2步: ICS与安慰剂比较 孟鲁斯特与安慰剂比较 ICS与孟鲁斯特比较 ICS每日用药与间歇用药的比较 第3步: ICS与 ICS+孟鲁斯特的比较 儿童哮喘的长期管理 ICS与孟鲁斯特+ICS用于学龄儿童和青少年的疗效比较NNT: 24Castro-Rodriguez JA & Rodrigo G. 2010 Arch Dis Chilhood 需用全身激素的哮喘急性发作 第3步Double Dose of ICS VS ICS+LTRAJat GC, et al. Ann Allergy Asth