厄贝沙坦基础幻灯

1、血压控制 = SBP 140 mm Hg 和 DBP 90 mm Hg.The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.美国高血压知晓率、治疗率和控制率的趋势(%)NHANES II(1976-1980)NHANES III(Phase I)(1988-1991)NHANES III(Phase II)(1991-1994)5

2、1736831555310292701020304050607080知晓率治疗率控制率血管紧张素II受体拮抗剂的作用机制血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 IIAT2 受体AT1 受体其它AT 受体缓激肽失活多肽血管扩张减缓增生和疾病进展ACE抑制剂替代通路血管紧张素II受体拮抗剂?第8周每小时动态舒张压的变化Fogari R et al. J Hypertens. 1997;15:1511-1518.安慰剂 (n=44)伊贝沙坦 75 mg bid (n=57)伊贝沙坦150 mg qd (n=47)1009590858075701357911131517192123服药后（小时 ）舒张压

3、(mm Hg)0-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-11SeDBP从基线的变化值 (mm Hg)安慰剂(n=539)75(n=277)150(n=357)300(n=216)伊贝沙坦 (mg/天)伊贝沙坦单药治疗的剂量反应Man int Veld AJ. J Hypertens. 1997;15(suppl 7):S27-S33.伊贝沙坦: 剂量反应和耐受性安慰剂对照试验汇总结果。*谷值坐位舒张压 75)轻中度 (30-74)严重(30)血液透析肌酐清除率 (mL/min/1.73 m2)剂量正常化的AUC*(mg.h/mL)at Day 8302520151050*伊贝沙坦每天100

4、或300 mg (血液透析患者). p=NS.Sica DA et al. Clin Pharmacol Ther. 1997;62:610-618.伊贝沙坦在肾脏受损患者中的药代动力学肝硬化健康人AUC(mg.h/mL)at Day 7肝硬化健康人Cmax(mg/mL)at Day 750403020100n=10 例 / 组。 p=NS。Marino MR et al. J Clin Pharmacol. 1998;38:347-356.伊贝沙坦在肝脏受损患者中稳态时的药代动力学543210血管紧张素II受体拮抗剂: 药理学比较 Avapro (irbesartan) US Product

5、 Information, 1999.Cozaar (losartan potassium) US Product Information, 1999.Diovan (valsartan) US Product Information, 1999.Atacand (candesartan cilexetil) US Product Information, 1999.Micardis (telmisartan) US Product Information, 1999Teveten (eprosartan mesylate) US Product Information, 1999化合物(活性

6、代谢产物)半衰期，小时分布容积伊贝沙坦氯沙坦(EXP 3174)缬沙坦Candesartan11-152(6-9)6953-93 L34 L(12 L)17 L0.13 L/kg生物利用度 %60-80332515食物 作用无很小40%-50%NoneTelmisartan24500 L4258Minimal 6%Eprosartan59NA1325%0131030伊贝沙坦 150 mg伊贝沙坦 300 mg%抑制率100755025002481224时间, 小时伊贝沙坦单次口服剂量。n10 正常血压者 / 组。A. Data on file, Bristol-Myers Squibb and

7、 SanofiSynthelabo.B. Ribstein J et al. J Hypertens. 1997;15(suppl 4):S117-S118.对血管紧张素II诱导的兔主动脉收缩的抑制AB%控制率100806040200-10-9-8-7-6血管紧张素 II, log M伊贝沙坦 nM对健康人血管紧张素II 加压反应的抑制AIIRAs 对血管紧张素II抑制作用的比较三项研究 研究目的：比较伊贝沙坦、缬沙坦、氯沙坦和Candesartan对外源性血管紧张素 II作用的抑制能力研究设计在健康志愿者中的双盲、随机、交叉研究。 评定对血管紧张素II抑制作用的方法DR-1 法: 在人体内测

8、定拮抗血管紧张素II作用的强度和持续时间放射受体测定: 体外血浆生物学活性测定外源性血管紧张素II导致的收缩压反应Belz GG et al. Clin Pharmacol. Ther. 1999;66:367-373.Mazzolai et al. Hypertension. 1999;33:850-855Kober S et al. Am J Hypertens. Abstract in Press伊贝沙坦卓越的血管紧张素II拮抗作用Belz GG et al. Clin Pharmacol. Ther. 1999;66:367-373.In vivoDR-1(DBP)at Day 830

9、252015105001020304050时间 (小时)伊贝沙坦 150 mg缬沙坦 80 mg氯沙坦 50 mg0102447时间 (小时)伊贝沙坦 150 mgCandesartan 8 mg36240510152040253530Kober S et al. Am J Hypertens. Abstract in press.伊贝沙坦与Candesartan相等的血管紧张素II拮抗作用In vivoDR-1(DBP)at Day 8伊贝沙坦更出色地抑制收缩压对外源性AngII 的反应对外源性AngII的收缩压反应(%)Values are mean SEM. *p0.01; p0.05

10、vs placebo; p0.05 vs other antagonists.Mazzolai L et al. Hypertension. 1999;33:850-855.10080604020005101520253035时间 (小时)*安慰剂氯沙坦50 mg缬沙坦80 mg伊贝沙坦150 mg单盲(4 周)双盲(8 周)安慰剂 (n=147)氯沙坦 100 mg OD (n=138)伊贝沙坦 150 mg OD (n=142)伊贝沙坦 300 mg OD (n=140)安慰剂导入伊贝沙坦与氯沙坦比较: 固定剂量研究设计n 表示随机分组的病例数。Kassler-Taub K et al.

11、Am J Hypertens. 1998;11:445-453.n 为8周时的病例数。*p 0.01 vs losartan; p 0.02 vs losartan.Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens. 1998;11:445-453.伊贝沙坦与氯沙坦比较: 固定剂量 谷值坐位舒张压从基线的平均变化值 谷值坐位舒张压从基线的变化(mm Hg)伊贝沙坦300 mg(n=134)伊贝沙坦150 mg(n=129)氯沙坦100 mg(n=131)安慰剂(n=138)周0148-12-10-8-6-4-20*伊贝沙坦与氯沙坦比较: 固定剂量 谷值坐位收缩压从基线的

12、平均变化值n为8周时的病例数。 *p 0.01 vs losartan.Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens. 1998;11:445-453.伊贝沙坦300 mg(n=134)伊贝沙坦150 mg(n=129)氯沙坦100 mg(n=131)安慰剂(n=138)*-18-16-14-12-10-8-6-4-20周0148 谷值坐位收缩压从基线的变化(mm Hg)010203040506070n为8周时的病例数。 *恢复正常=谷值坐位舒张压 90 mm Hg; 有效反应=谷值坐位舒张压90 mm Hg 或下降 10 mm Hg.Kassler-Taub K

13、et al. Am J Hypertens. 1998;11:445-453.8周时的反应率(%)伊贝沙坦 300 mg (n=134)伊贝沙坦 150 mg (n=129)氯沙坦 100 mg (n=131)安慰剂 (n=138)恢复正常*有效反应 伊贝沙坦与氯沙坦比较: 固定剂量 治疗反应伊贝沙坦与氯沙坦比较: 固定剂量 耐受性结果n 为所有随机分组并至少接受一次研究药物的病例*No causality to drug treatment; Subsets of all adverse events.Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens. 1998;11

14、:445-453.不良事件*因不良事件停药不良药物经历 安慰剂(n=147)533.421氯沙坦100 mg(n=138)伊贝沙坦150 mg(n=142)伊贝沙坦300 mg(n=140)573.628512.121441.420% 病例数伊贝沙坦与氯沙坦比较: 选择性剂量递增 研究设计n为随机分组的病例数。* For trough SeDBP 90 mm Hg.Oparil S et al. Clin Ther. 1998;20:398-409.单盲(3 周)双盲(12 周)伊贝沙坦 150 mg OD (n = 213)氯沙坦 50 mg OD (n = 219)安慰剂导入伊贝沙坦 30

15、0 mg OD* 氯沙坦50 mg OD 0周 4周8周氯沙坦100 mg OD* 伊贝沙坦 150 mg OD 伊贝沙坦 300 mg OD伊贝沙坦 300 mg OD* 伊贝沙坦 300 mg OD + HCTZ 12.5 mg* 伊贝沙坦 150 mg OD氯沙坦100 mg OD*氯沙坦50 mg OD + HCTZ 12.5 mg*氯沙坦50 mg OD氯沙坦100 mg OD剂量递增*剂量递增或加用 HCTZ*伊贝沙坦与氯沙坦比较: 选择性剂量递增谷值坐位舒张压从基线的平均变化值n为每组治疗方案的病例数。*p 0.02 vs losartan; p 0.002 vs losarta

16、n.Oparil S et al. Clin Ther. 1998;20:398-409.-16-14-12-10-8-6-4-2004812周伊贝沙坦 (n=178)氯沙坦 (n=192)* 谷值坐位舒张压从基线的变化(mm Hg)伊贝沙坦与氯沙坦比较: 选择性剂量递增谷值坐位收缩压从基线的平均变化值n为每组治疗方案的病例数。 *p 0.05 vs losartan; p 0.02 vs losartan.Oparil S et al. Clin Ther. 1998;20:398-409.伊贝沙坦 (n=178)氯沙坦 (n=192)-24-20-16-12-8-4004812周 * 谷值

17、坐位收缩压从基线的变化(mmHg)0102030405060708090伊贝沙坦与氯沙坦比较: 选择性剂量递增 治疗反应伊贝沙坦氯沙坦*恢复正常=谷值坐位舒张压 90 mm Hg; 有效反应=谷值坐位舒张压90 mm Hg 或下降 10 mm Hg.p 0.01 vs 氯沙坦.Oparil S et al. Clin Ther. 1998;20:398-409.恢复正常*有效反应 812周812 伊贝沙坦与氯沙坦比较: 选择性剂量递增 耐受性最常见的不良事件头痛 (二组均为8%)头晕 (伊贝沙坦, 2%; 氯沙坦, 5%)不良事件率在二个治疗组间无显著差异Oparil S et al. Cli

18、n Ther. 1998;20:398-409.双盲(8 周)缬沙坦80mg，每天一次 (n=215)伊贝沙坦150mg，每天一次 (n=211)安慰剂导入伊贝沙坦与缬沙坦比较：研究设计Mancia G et al. Am J Hypertens. Abstract in press.主要目的：轻中度高血压患者治疗8周后平均谷值动态舒张压的变化（服药后24小时）D 谷值 动态血压的降低(mm Hg)动态舒张压Mancia G et al. Am J Hypertens. Abstract in press.0-2-4-6-8-10-12动态收缩压(p=0.035)(p=0.001)伊贝沙坦15

19、0 mg缬沙坦 80 mg伊贝沙坦与缬沙坦比较更出色地降低谷值动态血压Mancia G et al. Am J Hypertens. Abstract in press.0-2-4-6-8-10-12(p=0.02)(p0.01)伊贝沙坦150 mg缬沙坦 80 mg伊贝沙坦与缬沙坦比较更出色地降低平均动态血压动态舒张压动态收缩压D 平均 动态血压的降低(mm Hg)Mancia G et al. Am J Hypertens. Abstract in press.Data on file, Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Synthelabo.(p0.01)(

20、p0.01)伊贝沙坦150 mg缬沙坦80 mg0-2-4-6-8-10-14-12-16-18伊贝沙坦与缬沙坦比较更出色地降低谷值“白大褂”血压舒张压收缩压D 谷值 “白大褂”血压 的降低 (mm Hg)% 病例血压恢复正常*Trough SeDBP 90 mm Hg; Normalized or reduction from baseline at 10 mm Hg at Week 8.Mancia G et al. Am J Hypertens. Abstract in press.806040200有效反应(p=0.004)(p0.0001)伊贝沙坦150 mg缬沙坦80 mg伊贝沙坦

21、与缬沙坦比较治疗反应率伊贝沙坦对血管紧张素II的阻断作用比氯沙坦和缬沙坦更完全且更持久伊贝沙坦300mg的疗效优于最大剂量的氯沙坦(100mg)在剂量递增研究中伊贝沙坦的抗高血压作用优于氯沙坦起始和常用剂量的伊贝沙坦的降压作用优于起始剂量的缬沙坦，并达到统计学差异性Kassler-Taub K et al. Am J Hypertens. 1998;11:445-453.Oparil S et al. Clin Ther. 1998;20:398-409.Mancia G et al. Am J Hypertens. Abstract in press.伊贝沙坦与缬沙坦比较结论00-5-10-

22、15-202468101200-5-10-15-2024681012 谷值坐位 舒张压 (mm Hg) 谷值坐位 收缩压 (mm Hg)轻中度高血压患者中伊贝沙坦与依那普利的比较周伊贝沙坦 75-300 mg (n=95)依那普利 10-40 mg (n=97)Mimran A et al. J Hum Hypertens. 1998;12:203-208.0-10-20-30-40012468101201246810120-10-20-30-40-50重度高血压患者中伊贝沙与和依那普利的比较坐位舒张压 谷值坐位血压从基线的变化值 (mm Hg)周伊贝沙坦 150-300 mg (n=103)

23、依那普利 20-40 mg (n=56)坐位收缩压Larochelle P et al. Am J Cardiol. 1997;80:1613-1615.伊贝沙坦与依那普利的咳嗽发生率024681012142.513.1%病例数伊贝沙坦(n=121)依那普利(n=61)p=0.007Larochelle P et al. Am J Cardiol. 1997;80:1613-1615. 谷值坐位舒张压 (mm Hg)伊贝沙坦150 mg (n=89)氨氯地平5 mg (n=92)Neutel J et al. Am J Hypertens. 1999;12:128A.240伊贝沙坦和氨氯地平的

24、降压疗效周-10-8-6-4-20伊贝沙坦与阿替洛尔对轻中度高血压的疗效比较伊贝沙坦 75 mg - 150 mg* (n=101)阿替洛尔 50 mg - 100 mg* (n=108)*对治疗6周以后谷值坐位舒张压 90 mm Hg的患者，逐步递增治疗剂量；对治疗12周以后谷值坐位舒张压 90 mm Hg的患者，加用其它抗高血压治疗。坐位舒张压90mmHg或降低 10mmHg。Stumpe KO et al. Blood Press. 1998;1:31-38. 谷值 坐位舒张压 (mm Hg)0-2-4-6-8-10-12-14-16-18024681012141618202224周80

25、706050403020100726312周时的 有效反应率 (%)109876543210%病例数因不良事件 而停药严重不良事件心动过缓恶心/呕吐或腹泻疲乏冷感伊贝沙坦 (n=110)阿替洛尔 (n=121)伊贝沙坦与阿替洛尔比较: 不良事件Stumpe KO et al. Blood Press. 1998;1:31-38.0伊贝沙坦与双氢克尿噻单一用药和联合用药的剂量效应-16-14-12-10-8-6-4-20 谷值坐位舒张压(mm Hg)-16-14-12-10-8-6-4-20-5.1-8.2-9.7-12.0-3.5-6.2-10.2-15.0n=120 例 / 组。Weber

26、M et al. J Hypertens. 1998;16(suppl 2):S129. n 40 例 / 组。Kochar M et al. Am J Hypertens. 1999;12:797-805.安慰剂双氢克尿噻 12.5 mg伊贝沙坦 150 mg伊贝沙坦 150 mg/双氢克尿噻 12.5 mg安慰剂双氢克尿噻 12.5 mg伊贝沙坦 300 mg伊贝沙坦 300 mg/双氢克尿噻 12.5mg伊贝沙坦/双氢克尿噻治疗的长期疗效-14.2-15.7-15.6-19.1-20.7-20.6-25-20-15-10-50谷值坐位舒张压谷值坐位收缩压月2612n=1098.Raski

27、n P et al. J Hum Hypertens. 1999;13:683-687.血压(mm Hg)伊贝沙坦/双氢克尿噻治疗的长期治疗反应7585838191900102030405060708090100病人(%)月2612血压恢复正常*有效反应 n=1098.*谷值坐位舒张压 90 mm Hg； 恢复正常或从基线下降 10 mm Hg。Raskin P et al. J HumHypertens. 1999;13:683-687.伊贝沙坦/双氢克尿噻治疗的长期治疗反应0102030405060708090100808381879087病例数(%)月61224血压恢复正常*有效反应 n

28、=1006.*谷值坐位舒张压 90 mm Hg； 恢复正常或从基线降低 10 mm Hg.Littlejohn T III et al. Clin Exp Hypertens. 1999;21:1273-1295.伊贝沙坦/双氢克尿噻伊贝沙坦安慰剂病例数898400236因不良事件的停药率3.63.06.8不良药物事件 (%)26.819.824.2安慰剂对照研究中总的安全性Data on file, Bristol-Myers Squibb and SanofiSynthelabo.伊贝沙坦单一用药及联合用药的耐受性头痛头晕乏力咳嗽因不良事件而停药安慰剂(n=44)伊贝沙坦单一用药 (n=1

29、26)伊贝沙坦/双氢克尿噻 (n=390)病例数(%)00510152025303540Kochar M et al. Am J Hypertens. 1999;12:797805.100806040200100806040200理想传统有效性(%)无副作用发生(%)剂量新的高血压治疗窗Man int Veld AJ. J Hypertens. 1997;15(suppl 7):S27-S33.导致心血管死亡的事件链冠脉血栓形成心肌梗死心律失常猝死心肌丧失重构心室扩大心力衰竭死亡神经内分泌活化心肌缺血冠状动脉病变粥样硬化左心室肥厚危险因子 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟Dzau V et al

30、. Am Heart J. 1991;121:1244.伊贝沙坦对Wistar 大鼠心肌梗死后存活率的影响假手术无治疗对照伊贝沙坦 5 mg/kg伊贝沙坦 50 mg/kg存活率(%)手术后7.5月存活的Wistar大鼠。Richer-Giudicelli C et al. Cardiovasc Res, 1999;41:100-1081002752820102030405060708090100n=29n=30n=29n=28伊贝沙坦对WHHL 兔主动脉表面粥样硬化的作用%内膜表面WHHL = Watanabe 遗传性高脂血症。均数 标准误，每组12只动物。*p 0.01，与对照组比较。Ho

31、pe S et al. Am J Hypertens. 1999;12:28-34 总主动脉升主动脉弓降胸主动脉腹主动脉0102030405060708090100伊贝沙坦 75 mg/kg/d对照*诱导型一氧化氮合酶（iNOS），血管细胞粘附因子-1（VCAM-1）和细胞间粘附因子-的表达。Luvara G et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:1408-1416.伊贝沙坦对内皮功能障碍和动脉硬化的益处专用单位iNOSVCAM-1ICAM-102505007501000对照L-NAMEL-NAME + 伊贝沙坦p0.001p0.01p0.

32、001p0.001p0.05p0.05抗高血压治疗逆转左心室肥厚的作用经治疗时间校正的均值和95%可信限。*p0.01, 不同类型药物之间。 p18岁轻中度高血压，坐位舒张压为95-115 mm Hg超声心动图诊断左心室肥厚，左室重量指数(LVMI)131 g/m2 (男性)，100 g/m2 (女性)随机分组患者N=115；男性78 例(68%)平均年龄54岁, 31-74岁平均基线坐位收缩压/舒张压为162/104 mm Hg平均基线LVMI：男性：151 g/m2，女性：128 g/m2入选标准研究人群Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(s

33、uppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用研究设计单盲安慰剂伊贝沙坦 150-300 mg阿替洛尔50-100 mg如果坐位舒张压90 mm Hg， 则加用双氢克尿噻12.5 -25 mg如果坐位舒张压90 mm Hg，则加用非洛地平 5 -10 mg周:-40122448*血压，超声心动图，神经内分泌测定。*双盲Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998

34、;16(suppl 7):S23-S29.伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用 坐位舒张压的降低*p0.05, 与基线相比。 p0.05, 伊贝沙坦与阿替洛尔相比。 坐位舒张压从基线的变化值 (mm Hg)*伊贝沙坦阿替洛尔*周12周24周48-20-15-10-50Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用 坐位收缩压的降低*p0.05, 与基线值相比。 坐位收缩压从基线的变化值(m

35、m Hg)伊贝沙坦阿替洛尔*周12周24周48-35-30-25-20-15-10-50Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用48周时的药物反应 (坐位舒张压)% 反应者伊贝沙坦阿替洛尔77%89%74%92%恢复正常谷值坐位舒张压90 mm Hg有效反应谷值坐位舒张压90 mm Hg 或降低 10 mm Hg020406080100Kahan T et al. J Am Coll Ca

36、rdiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.*p0.05, 与基线值相比Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29. 左室重量指数变化值(g/m2)伊贝沙坦周12n=49周24n=49周48n=45阿替洛尔周12n=56周24n=56周48n=50*-30-25-20-15-10-50伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用左

37、心室重量指数的下降-3.8%-6.1%-13.2%-0.3%-3.2%-8.6%伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用12周时的神经内分泌参数*p0.05, 与基线值相比； p0.05, 伊贝沙坦与阿替洛尔相比。伊贝沙坦阿替洛尔肾素活性 (ng/mL/h)醛固酮 (pmol/L)血管紧张素 II (pmol/L)去甲肾上腺素 (nmol/L)男性 女性 肾上腺素 (nmol/L)* *Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.伊

38、贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用耐受性Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.% 不良事件伊贝沙坦阿替洛尔0%乏力心动过缓0100502575总的药物不良事件伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用结论伊贝沙坦与阿替洛尔能同样显著地降低坐位舒张压和收缩压伊贝沙坦治疗24周和48周时左心室重量指数均显著降低，而阿替洛尔仅在治疗48周后才出现左心室重量指数的降低在治疗的任何一个时间点上，伊贝沙坦降低左心室重量指数的幅度均大于

39、阿替洛尔伊贝沙坦组肾素活性和血管紧张II水平升高，而阿替洛尔组两者均降低伊贝沙坦比阿替洛尔易于耐受这些资料说明血管紧张素II在左心室肥厚发展中起着某种作用Kahan T et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A.Kahan T. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.充血性心力衰竭导致的死亡美国：1979-1995 的死亡率National Center for Health Statistics and the American Heart Association. 1998 Heart and St

40、roke Statistical Update, American Heart Association.每千人的死亡数504540353025201510507980818283848586878889909192939495年不同性别充血性心力衰竭患者的出院状况每千人的出院数年79808182838485868788899091929394956004803602401200出院数=存活患者和死亡患者。American Heart Association. 1998 Heart and Stroke Statistical Update.女性男性充血性心力衰竭与高血压之间的关系America

41、n Heart Association. 1998 Heart and Stroke Statistical Update.020406080100%合并高血压的充血性心力衰竭患者70%79%男性女性ACE抑制剂与AIIRA的比较ACE抑制剂能改善心力衰竭患者的生存率，但心力衰竭患者的病残率和死亡率仍居高不下ACE抑制剂的缺点：不能完全抑制血管紧张素II过高的咳嗽发生率血管紧张素II受体拮抗剂的潜在优势从受体水平完全阻断肾素血管紧张素系统耐受性良好伊贝沙坦心力衰竭研究计划剂量范围确定 (血流动力学)急性 (单次剂量) 和长期 (12 周)1,2预试验 (运动耐量，左心室射血分数，和临床状况)伊

42、贝沙坦与赖诺普利比较 (12 周)3伊贝沙坦 + ACE 抑制剂 (12 周)41. Havranek EP et al. Circulation. 1997;96(suppl I):I-452.2. Havranek EP. CVR&R. 1998;19:29-33.3. Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.4. Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1

43、174-11811.伊贝沙坦对心力衰竭血流动力学的作用218 心力衰竭患者NYHA II, III, or IVLVEF40%PCWP14 mm Hg随机分组为安慰剂或伊贝沙坦 12.5 mg, 37.5 mg, 75 mg, 或 150 mg 每天一次急性血流动力学参数在首剂研究药物后24小时测定慢性血流动力学参数在安慰剂组患者重新分入4个不同的伊贝沙坦剂量组治疗12周之后-8-7-6-5-4-3-2-10PCWP平均变化(mm Hg)0-12 hours12.5 mgn=4337.5 mgn=3775 mgn=43150 mgn=44p 0.01p 0.05伊贝沙坦对心力衰竭血流动力学的作

44、用：12周时肺毛细血管楔嵌压的变化剂量相关趋势, p =0.013 。Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.伊贝沙坦对心力衰竭患者血流动力学的作用：12周时肺毛细血管楔嵌压变化的时间过程PCWP的平均变化 (mm Hg)-8-7-6-5-4-3-2-10024681012141618202224Hours postdose12.5 mg (n=43)37.5 mg (n=37)75 mg (n=43)150 mg (n=44)Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1

45、174-11811.伊贝沙坦对心力衰竭患者血流动力学的作用： 12周时平均肺动脉压的变化-8-6-4-202平均肺动脉压的平均变化 (mm Hg)0-12 hours 12.5 mgn=4337.5 mgn=3775 mgn=43150 mgn=44p 0.01p 0.05p 0.01剂量相关趋势, p =0.021 。Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.伊贝沙坦对心力衰竭患者血流动力学作用： 12周时平均系统动脉收缩压的变化12.5 mgn=4337.5 mgn=3775 mgn=43150 mgn=44p 0.0

46、1-12-10-8-6-4-20平均动脉收缩压的平均变化 (mm Hg)0-12 hours 剂量相关趋势, p =0.242 。Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.伊贝沙坦对心力衰竭患者血流动力学的作用： 12周时左心室射血分数的变化-1012345左心室射血分数的平均变化12.5 mgn = 3937.5 mgn = 3275 mgn = 40150 mgn = 40剂量相关趋势, p=0.088 。Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.

47、伊贝沙坦对心力衰竭血流动力学的作用： 因心力衰竭恶化而停药的病例数02468101214161820因心力衰竭而停药的病例数 (%)12.5 mgn=5437.5 mgn=5475 mgn=55150 mgn=55剂量相关趋势 p=0.045 。Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.伊贝沙坦对心力衰竭血流动力学的作用：不良事件伊贝沙坦在轻中度心力衰竭患者中具有良好的耐受性伊贝沙坦的剂量与不良事件、严重不良事件、或因不良事件而停药之间均无相关关系与基线相比，血尿素氮、肌酐、或血钾水平无显著变化Havranek EP et

48、 al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.伊贝沙坦对心力衰竭血流动力学的作用:结论伊贝沙坦每天一次治疗心力衰竭患者能:改善急性和长期血流动力学参数趋向于提高左心室射血分数预防心力衰竭恶化在12.550 mg 的剂量范围均能良好耐受Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.心力衰竭患者中伊贝沙坦与赖诺普利的比较134例 已经接受ACE抑制剂和利尿剂治疗的心力衰竭患者NYHA

49、心功能 II级或 III级左室射血分数(LVEF)40%运动耐量试验(ETT) 24 分钟随机分组：每天一次赖诺普利 5 mg (逐步递增至20 mg) 或每天一次伊贝沙坦 37.5 mg (逐步递增至150 mg)主要终点：运动耐量的改变次要终点：射血分数和心胸比率，临床状态的变化心力衰竭患者中伊贝沙坦与赖诺普利的比较：12周时运动耐量从基线变化的中位数68.077.5020406080100赖诺普利n=57伊贝沙坦n=58运动耐量试验(秒)Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.心力衰竭患者中伊贝沙坦与赖诺普利的比较：

50、经校正的左室射血分数和心胸比率从基线的平均变化23左心室射血分数(单位)0.41.7-0.012-0.013-0.024-0.02-0.016-0.012-0.008-0.004001心胸比率赖诺普利伊贝沙坦-1Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.心力衰竭患者中伊贝沙坦与赖诺普利的比较： 心力衰竭恶化的临床结果Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.死亡停药住院治疗利尿剂/急诊室就诊至少一次临床事件1 (1.5)0 (0)1 (1.5)4 (6.2)5

51、 (7.7)2 (3.0)1 (1.5)1 (1.5)5 (7.5)5 (7.4)赖诺普利n=65n (%)伊贝沙坦 n=65n (%)心力衰竭患者中伊贝沙坦与赖诺普利的比较： 不良事件Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.9.11.52.94.51419048121620咳嗽低血压头晕病例数(%)赖诺普利 (n=66)伊贝沙坦 (n=68)心力衰竭患者中伊贝沙坦与赖诺普利的比较：结论在轻中度心力衰竭患者中：经12周的治疗后，伊贝沙坦或赖诺普利对运动耐量的作用相当伊贝沙坦和赖诺普利对左室射血分数、心脏大小、以及临床状况的作

52、用相当伊贝沙坦替代ACE抑制剂后能被良好耐受Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.在ACE抑制剂基础上加用伊贝沙坦治疗心力衰竭109 例经ACE抑制剂和利尿剂治疗后稳定的心力衰竭患者NYHA心功能 II级或 III级LVEF 40%ETT 2-12分钟使用一种明标的ACE抑制剂的基础上，随机分组：安慰剂组或伊贝沙坦 12.5 mg, 37.5 mg，或 75 mg 每天一次 (逐步递增至 150 mg)主要终点：运动耐量的变化次要终点：左心室射血分数和心胸比率、临床状况的变化Tonkon M et al. J Am Col

53、l Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.在ACE抑制剂基础上加用伊贝沙坦治疗心力衰竭 ：12周时运动耐量从基线变化的中位数* 在ACE抑制剂治疗的基础上。Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.63.541.0010203040506070安慰剂*n=47伊贝沙坦*n=50运动耐量试验(秒)在ACE抑制剂基础上加用伊贝沙坦治疗心力衰竭 经校正的左心室射血分数和心胸比率从基线的平均变化26左心室射血分数(单位)2.64.40.019-0.002-0.01000.010.020.03心胸比率安慰剂*

54、 (n=44)伊贝沙坦* (n 49)* 在ACE 抑制剂治疗的基础上。Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.4在ACE抑制剂基础上加用伊贝沙坦治疗心力衰竭 ： 坐位血压和心率从基线的平均变化平均变化坐位舒张压(mm Hg)坐位收缩压(mm Hg)坐位心率(bpm)安慰剂* (n=52)伊贝沙坦* (n=57)-4-3-2-10123456-5*在ACE 抑制剂治疗的基础上。 Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.在ACE抑制剂基础上加用伊贝沙

55、坦治疗心力衰竭 心力衰竭恶化的临床结果* 在ACE抑制剂治疗的基础上。Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.死亡停药住院治疗使用利尿剂/急诊室就诊至少一次临床事件0 (0)0 (0)1 (1.9)11 (21)11 (21)0 (0)1 (1.8)2 (3.5)7 (12)7 (12)安慰剂n=52n (%)伊贝沙坦n=57n (%)在ACE抑制剂基础上加用伊贝沙坦治疗心力衰竭 不良事件2305.823121.80481216202428咳嗽低血压头晕病例数(%)安慰剂* (n=52)伊贝沙坦* (n=57)* 在AC

56、E 抑制剂治疗的基础上。Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.在ACE抑制剂基础上加用伊贝沙坦治疗心力衰竭: 结论轻中度心力衰竭患者在常规治疗(包括ACE抑制剂)的基础上，加用伊贝沙坦治疗12周：显示改善运动耐量，左心室射血分数和心脏大小的趋势降低血压，而无反射性心动过速减少对利尿剂需求能被良好耐受Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-1181

57、Vijay N et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):68A.Tonkon M et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):188A.伊贝沙坦在心力衰竭中应用：总的结论持续的血流动力学益处防止心力衰竭恶化对运动耐量、左心室射血分数、以及临床状况的影响与赖诺普利相当在下列情况时能被良好耐受：在ACE抑制剂的基础上加用伊贝沙坦ACE抑制剂的替代治疗2型糖尿病心血管事件的高危险性心血管死亡05101520253035404550心血管事件的7年发生率 (%)心肌梗塞中风-MI +MI非糖尿病2型糖尿病-MI +

58、MI-MI +MI-MI +MI-MI +MI- MI = 无既往心梗史; + MI = 有既往心梗史.Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.-MI +MI2型糖尿病中高血压的发生率高血压患病率(%)050100正常尿白蛋白(n = 323)微量白蛋白尿 (n = 151)大量白蛋白尿 (n = 75)总计 (n = 549)高血压的定义为： BP 140/90 mm Hg.Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.71909380*高血压2型糖尿病：高危人群*Statistica

59、lly significant, hypertensive vs normotensive.LVH on ECG.The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens. 1993a;11:309-317.024681012发生率(%)心肌梗塞中风或TIA左心室肥大正常血压的糖尿病男性高血压的糖尿病男性正常血压的糖尿病女性高血压的糖尿病女性收缩压与2型糖尿病心血管死亡的关系2502252001751501251007550025 120120139140159160179180199 200收缩压 (mm Hg)心血管死亡率/10,000 人

60、年非糖尿病糖尿病Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.功能改变*2型糖尿病肾病的自然病程蛋白尿终末期肾病临床性2型糖尿病结构改变血压升高血肌酐水平增高心血管死亡微量白蛋白尿糖尿病起病时间25102030年*肾脏大小 , 短时 GFR , 长时 GFR .GBM 增厚 , 系膜扩张 , 微血管性改变 +/-.Dinneen SF, et al. Arch Intern Med. 1997;157:1413-1418.Niskanen et al, 1993Neil et al, 1993Stehouwer et al, 1990Stieg