培养基模拟灌装试验验证方案

1、培育基模拟灌装试验考证方案（10ml）培育基模拟灌装试验考证方案（10ml）考证方案的草拟与审批考证小构成员方案草拟考证委员会批阅会签方案同意目录TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark8 1概括3 HYPERLINK l bookmark10 2.考证目的3 HYPERLINK l bookmark12 3风险评估3 HYPERLINK l bookmark14 4考证参照标准5 HYPERLINK l bookmark16 .考证范围4.考证职责47考证前提条件5 HYPERLINK l bookmark18 考证批次和时间7 HYPERLINK l bookm

2、ark20 9考证步骤810培育基的培育和检查14 HYPERLINK l bookmark36 11试验结果评论1412试验结果剖析15 HYPERLINK l bookmark40 13风险的评估与接受15 HYPERLINK l bookmark42 14考证结果评审和结论15 HYPERLINK l bookmark44 15方案改正记录1416再考证周期1417附件141概括本次培育基模拟灌装试验考证是以灭菌的乳糖粉末分装到10ml西林瓶中，整个过程模拟正常的粉针剂品种的分装状态，在盖塞前将胰蛋白胨大豆肉汤培育基灌入瓶内，压塞轧盖后进行培育，确认无菌分装工艺的无菌靠谱性。2.考证目的

3、在各样扰乱和最差条件下，评估灭菌工艺、人员换衣、行为习惯、A/B级气流模式、无菌环境的成立、消毒保持方法和物料的传达控制等整个流程的无菌保证水平。3风险评估经考证小组人员共同对培育基模拟灌装试验考证进行风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正举措建议，详细见下表：风险要素风险影响现有控制举措可能性P严重性S检测性D风险优先数RPN风险级别建议采纳举措人员未按换衣程序换衣及不规范动作。污染无菌环境，使产品遇到污染按相应SOP进行培训。人员进行换衣试验。34224中人员按期进行有关培训并进行换衣确认。分装线生产前检查及准备灭菌设备故障，人员操作不妥。所灭菌零件灭菌不完全，污染产品设备经过考证且按

4、期保护，人员培训。34224中人员进行有关设备操作培训。灭菌设备按期考证。无菌生产中的正常扰乱人员无菌操作不规范。无菌操作失败，使产品遇到污染进入无菌生产区的操作人员经培育基灌装试验确认。34448高人员无菌培训，人员经培育基灌装试验确认。A级区沉降菌采样无菌操作失败在A级区搁置的沉降碟的操作平面低于产品的操作平面，防止对产品的影响。23318低取样人员进行有关SOP及无菌操作培训。原料进入A/B级区未按SOP要求洁净、消毒污染无菌环境，间接污染到产品严格履行SOP人员培训33212低按期监测，增强监控环境环境未获得控制环境对产品产生污染检查有关考证状况，控制重点操作区人数，按期监测23318

5、低按期监测，按期消毒。时限性设备、器具、环境未及时洁净、未确立有效期微生物滋长，产品残留于设备中，致使交错污染拟订相应SOP，人员培训34336高SOP规定洁净时间、方法和有效期，人员培训到位。评估人.考证参照标准药品生产质量管理规范（2010年版）药品生产质量管理规范（2010年版）指南中国药典2010年版（二部）药品生产考证指南（2003年版）.考证范围本方案合用粉针车间生产的全过程。包含：人员换衣、各房间的洁净消毒、物料传达、容器工具的办理、内包材的办理、中控取样、动向下环境监测、无菌分装、轧盖过程，并在分装过程中模拟正常与非正常扰乱活动。方案中还规定瓶子、胶塞和铝盖灭菌后寄存有效期的考

6、证。6.考证职责考证委员会6负责考证方案的审批，质量副总进行同意。6负责考证的协调工作，以保证本考证方案的顺利实行。6负责考证数据及结果的审查。6负责考证报告的审批。6考证证书由考证委员会主任同意后，由质量管理部发放，考证文件由质量管理部归档保留。6负责再考证周期确实认。考证小组6负责考证方案的草拟和考证明行。6负责考证数据、记录及结果的采集、整理。6负责草拟考证报告，报考证委员会同意。设备部负责组织所需仪器、设备的考证。6负责设备的保护养护。负责考证所需设备和HVAC系统、水系统及其余公用工程系统正常运转。负责生产协助设备和公用工程系统的操作和洁净。质量管理部6负责考证方案的审查。6负责生产

7、过程的监控和取样计划的制定。6负责取样及对样品的查验并发放查验报告。6负责采集考证记录，并加以剖析。6.5粉针车间6负责组织考证方案的实行。6负责合理安排考证生产人员。7考证前提条件7.1考证中使用的文件是最新版本并已奏效（见下表）。文件名称文件编号考证总计划管理规程SOP-0101-ZL-025/01确认与考证管理规程SOP-0101-ZL-019/01人员出入生产车间管理规程SOP-02-SC-014/01生产区卫生管理规程SOP-02-SC-001/01无菌生产干净区人员行为规范标准操作规程SOP-02-SC-037/00一般区物料传达岗位标准操作规程SOP-0203-PS-001/01

8、灭菌岗位标准操作规程SOP-0203-PS-002/01DMH-百级净化双扉干热灭菌柜标准操作规程SOP-0203-E-001/01型灵活门脉动真空灭菌器标准操作规程SOP-0203-E-002/01洗瓶岗位标准操作规程SOP-0203-PS-004/01KQCL60抗生素瓶立式超声波冲洗机标准操作规程SOP-0203-E-003/01KSZ620/60型地道式灭5燥机标准操作规程SOP-0203-E-006/01胶塞冲洗灭菌岗位标准操作规程SOP-0203-PS-005/01KJCS-10ES全自动湿法超声波胶塞冲洗机标准操作规程SOP-0203-E-005/01铝盖冲洗灭菌岗位标准操作规程

9、SOP-0203-PS-006/01KJSL-12ES全自动湿法铝盖冲洗机标准操作规程SOP-0203-E-004/01FILGUARD-212A型完好性测试仪操作规程SOP-0203-E-002/01分装岗位标准操作规程SOP-0203-PS-007/01KFG300D型抗生素瓶螺杆分装机标准操作规程SOP-0203-E-007/01轧盖岗位标准操作规程SOP-0203-PS-008/01ZG300C型抗生素瓶轧盖机标准操作规程SOP-0203-E-008/01中间产品传达岗位标准操作规程SOP-0203-PS-009/01灯检岗位标准操作规程SOP-0203-PS-010/01表面微生物监

10、测操作规程SOP-0102-T-047/00沉降菌监测操作规程SOP-0102-T-006/01浮游菌监测操作规程SOP-0102-T-005/01悬浮粒子监测操作规程SOP-0102-T-007/01培育基合用性检查标准操作规程SOP-0102-T-009/01干净区监测管理规程SOP-0101-ZL-028/01误差办理管理规程SOP-0101-ZL-016/01更改管理规程SOP-0101-ZL-017/01参加考证明行人员都已接受相应的培训和本方案的培训，并查核合格。粉针车间干净空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气、车间生产设备、称量衡器及培育室温度散布等已经过

11、考证。7.4有关物料的准备。名称规格（编号）生产厂家胰蛋白胨大豆肉汤培育基250g/瓶北京陆桥技术有限企业无菌乳糖200目广州天润药业有限企业注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞20-B2江阴兰陵瓶塞有限企业抗生素瓶用铝塑组合盖烟台福山区誉兴制盖有限企业低硼硅管束注射剂瓶10ml江苏潮华玻璃制品有限企业白色念珠菌98001湖北省食品药品监察管理局查验研究院枯草芽孢杆菌63501湖北省食品药品监察管理局查验研究院铜绿假单孢菌10104湖北省食品药品监察管理局查验研究院金黄色葡萄球菌26003湖北省食品药品监察管理局查验研究院大肠埃希菌64941湖北省食品药品监察管理局查验研究院注：乳糖经过辐射灭菌。8

12、考证批次和时间按本方案连续进行三批培育基模拟灌装，每批灌装的数目大于5000瓶。序号批号模拟试验时间第1批20110901第2批20110902第3批201109039考证步骤模拟灌装试验前确认9.模拟灌装用无菌乳糖溶解性试验称取模拟灌装用乳糖10g,于含胰蛋白胨大豆肉汤培育基为3%的100ml溶液中，在2025的温度条件下，经稍微地振摇应所有溶解。9.模拟灌装用乳糖微生物生长性试验确实认。胰蛋白胨大豆肉汤培育基的无菌试验确实认。.4胰蛋白胨大豆肉汤培育基的敏捷度试验确实认。灌装前准备9培育基灌装试验生产操作流程工衣冲洗灭菌，瓶子、胶塞、铝盖、分装机零件和器具按相应岗位SOP的要求进行冲洗灭菌

13、后进入分装间。培育基配制：培育基由操作人员按一般区物料传达岗位标准操作规程（SOP-0203-PS-001/01）传至器具冲洗间，取胰蛋白胨大豆肉汤培育基5瓶（250g/瓶），分红两桶配制，先量取10000ml的注射用水（约70）加入干净的密封桶（65L），迟缓加入培育基1000g，搅拌10分钟，再量取15000ml的注射用水（约70）加入密封桶中，再搅拌10分钟。取第二只干净的密封桶（65L），先加入6700ml的注射用水（约70），迟缓加入培育基750g，搅拌10分钟，再量取10000ml的注射用水（约70）搅拌10分钟。配制后培育基pH值应在之间。将胰蛋白胨大豆肉汤培育基溶解完好稀释至浓

14、度为30g/L溶液。按脉动真空灭菌器标准操作规程（SOP-0203-E-002/01）操作，121、20分钟灭菌后，传入分装间A级区。模拟灌装过程培育基冷却至室温后，按分装岗位标准操作规程（SOP-0203-ps-007/01）和KFG300D抗生素瓶螺杆分装机标准操作规程（SOP-0203-E-007/01）进行操作，将无菌乳糖按每支g分装于10ml西林瓶中，按BT300-1F蠕动泵标准操作规程（SOP-0203-E-010/01）进行操作，将灭菌的胰蛋白胨大豆肉汤培育基按每支灌装7ml，扣好胶塞后按ZG300C型抗生素瓶轧盖机标准操作规程（SOP-0203-E-008/01）轧盖密封，在轧

15、盖后缓冲间采集到不锈钢盘中（每个采集盘装载200支左右）。按分装时间对每个盛装培育基小瓶的托盘编号，并记录每盘的分装时间。9.3.2模拟最差生产条件：人数最多，时间最长。分装人数为8人，轧盖4人；为加大操作人员疲惫程度和观察对产品的影响，模拟灌装超出工艺规程规准时限，时间为8小时，正常生产正午歇息1小时。培育基模拟灌装试验操作过程9.3.3.17：30至8：30装机。灌装量：每支西林瓶分装无菌乳糖g，灌装培育基7ml。8：30装机后装原粉桶，依照分装岗位标准操作规程和BT300-1F蠕动泵标准操作规程调理装量小时。9：00开始以2000支/小时速度分装无菌乳糖和灌装培育基30分钟。轧盖爆瓶停机

16、15分钟。中间模拟运转1小时。以2000支/小时分装无菌乳糖和灌装培育基30分钟。拆装原粉桶小时。以2000支/小时分装无菌乳糖和灌装培育基30分钟。12：15至13：15操作人员出来吃饭。模拟设备维修1小时，以后用消毒剂对分装机台面上各零件进行擦抹10分钟，调整装量5分钟，自净15分钟，持续分装。.12以2000支/小时分装无菌乳糖和灌装培育基30分钟。分装机拨瓶盘错位调整15分钟。模拟运转小时。以3000支/小时分装无菌乳糖和灌装培育基至结束。灌装培育基的过程中进行各样正常扰乱和非正常扰乱的模拟。正常扰乱要素序号要素次数详细实行1装机1分装机分装零件的组装2胶塞转移3胶塞冲洗机出料，转移至

17、分装机旁的隔绝器内3装原粉桶，调装量2装原粉桶和换原粉桶4灌装速度42000支/小时分装无菌乳糖和灌装培育基5灌装速度13000支/小时分装无菌乳糖和灌装培育基6模拟运转21次1小时、7装量检查10每次分装无菌乳糖和灌装培育基检查2次8办理胶塞轨道拥塞5每次分装无菌乳糖和灌装培育基办理一次9办理掉塞5每次分装无菌乳糖和灌装培育基办理一次10空瓶扶瓶5每次分装无菌乳糖和灌装培育基扶瓶一次11轧盖爆瓶1停机15分钟12中间歇息1正午歇息、吃饭13胶塞上料25每次分装无菌乳糖和灌装培育基上料5次14环境监测1分装过程中15分装机操作工穿越轨道8生产过程中分装机操作工穿越轨道次数为8次。16人员表面微

18、生物2正午歇息出去时、使用结束时非正常扰乱要素序号要素次数详细实行1出轨后倒瓶5每次分装无菌乳糖和灌装培育基倒瓶一次2设备维修1第三次灌装结束后，停止灌装60分钟，翻开分装机台面下控制箱，模拟检查维修。维修时间约60分钟，以后用消毒剂对分装机台面上各零件进行擦抹，调整装量，持续灌装3分装爆瓶1爆瓶，停机办理4拨瓶盘调整1挤瓶致使拨瓶盘错位9.4试验过程监测西林瓶的无菌检查及有效期考证西林瓶按KQCL60抗生素瓶立式超声波冲洗机标准操作规程（SOP-0203-E-003/01）进行冲洗，按KSZ620/60型地道式灭菌干燥机标准操作规程（SOP-0203-E-006/01）进行灭菌后进入分装间。

19、测试方法：每次取6只西林瓶按直接接种法，此中3支放入300ml硫乙醇酸盐流体培育基中、3支放入300ml改进马丁培育基中，同时做阴性比较，分别在23-28和30-35P培育14天；每日察看并记录。.1.2.判断标准：所有样品和阴性比较管培育14天后液体澄清，不得有菌生长。取样时间：试验前（9点取样，寄存8h）、试验中（12点取样，寄存6h）、试验后（16点取样，寄存4h）。.胶塞的无菌检查及有效期考证胶塞按KJCS-10ES全自动湿法超声波胶塞冲洗机标准操作规程（SOP-0203-E-005/01）冲洗、灭菌后出料寄存于分装间A级区。测试方法：每次取20只胶塞按直接接种法，此中10只放入100

20、ml硫乙醇酸盐流体培育基中、10只放入100ml改进马丁培育基中，同时做阴性比较，分别在23-28P和30-35培育14天；每日察看并记录。判断标准：所有样品和阴性比较管培育14天后液体澄清，不得有菌生长。取样时间为：试验前（8点取样，寄存36h）、试验中（11点取样，寄存40h）、试验后（15点取样，寄存44h）。铝塑盖的无菌检查及有效期考证铝塑盖按KJSL-12ES全自动湿法铝盖冲洗机标准操作规程（SOP-0203-E-004/01）冲洗、灭菌后出料寄存于轧盖间A级区。测试方法：每次取20只铝塑盖按直接接种法，此中10支放入300ml硫乙醇酸盐流体培育基中、10支放入300ml改进马丁培育

21、基中，同时做阴性比较，分别在23-28P和30-35P培育14天；每日察看并记录。判断标准：所有样品和阴性比较管培育14天后液体澄清，不得有菌生长。取样时间为：试验前（8点半取样，寄存36h）、试验中（11点半取样，寄存40h）、试验后（15点半取样，寄存44h）。9生产过程环境监测及表面微生物监测测试方法：拜见浮游菌测试标准操作规程（SOP-0102-T-005/01）、沉降菌测试标准操作规程（SOP-0102-T-006/01）、悬浮粒子测试标准操作规程（SOP-0102-T-007/01）、表面微生物监测标准操作规程（SOP-0102-T-047/00）。.判断标准悬浮粒子干净度级别静态

22、动向三三三三A级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000干净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌cfu/4小时（C90mm）表面微生物接触（C55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025取样计划及取样点取样点见下表。取样操作拜见干净区监测管理规程（SOP-0101-ZL-028/01）。分装流程图：进瓶转盘（办理倒瓶）一分装（上料、装量检查、增添胶塞、卡瓶、拥塞、停机维修、人员出入、环境监测）一轧盖（增添铝塑盖、堵盖、环境监测）风险要素取样地点级别监测项目取样方法取样频率.人员操作及数目、着装

23、改换。.装量检查。人员五指手套、手肘、胸部、腹部、头部、口罩、护目镜A/B级表面微生物。55mm接触碟半途换衣前试验结束后.物料转运操作。.各样无菌操作。进瓶转盘A级悬浮粒子沉降菌浮游菌粒子传感器。90mm平皿浮游菌采集器在线监测及时监控试验结束后分装头A级悬浮粒子沉降菌浮游菌粒子传感器。90mm平皿浮游菌采集器在线监测及时监控试验结束后胶塞振荡器A级悬浮粒子沉降菌浮游菌粒子传感器。90mm平皿浮游菌采集器在线监测及时监控试验结束后分装机隔绝器表面、隔绝器手套A级表面微生物。55mm接触碟试验结束后分装间墙面、门把手、地面B级表面微生物。55mm接触碟试验结束后轧盖机操作台面A级悬浮粒子沉降菌

24、浮游菌粒子传感器。90mm平皿浮游菌采集器在线监测及时监控试验结束后轧盖机隔绝器表面、隔绝器手套A级表面微生物。55mm接触碟试验结束后轧盖间墙面、地面B级表面微生物。55mm接触碟试验结束后10.试验样品的培育和检查将试验正常样品和不良样品先置2328培育7天，再置3035培育7天，培育时一半正立，另一半倒置，第7天后互换；第7天察看培育基灌装品的微生物生长状况，并对污染的瓶中的微生物进行总结其特色。若发现污染应明确记录样品灌装时间及数目，如有损坏状况应记录并检查其损坏原由。关于微生物污染的样品应进行鉴识试验。假如培育基灌装产品存在污染，将污染瓶中的污染菌在营养琼脂培育基或玫瑰红钠琼脂培育基

25、上划线和分别培育，挑取单个菌落形态进行形态学察看、革兰染色等初步鉴识。11.试验结果评论样品可接受标准.1所有样品均进行培育，所有样品无污浊出现，则为阴性，合格。.2如有1支出现污浊现象需进行检查，并记录污染产生的原由。.3有2支污染则视为考证失败。需进行检查，填写异样状况报告，依据检查所确立的或可能发生的原由拟订纠正或改进方案并实行，在检查结束并采纳相应的举措后重复进行无菌模拟分装试验。.4出现阳性的样品应进行密封性检查，剔除所有渗漏的样品。.5物料均衡的统计培育基灌装记录物料均衡部分应包含完好的数据统计和对该批抛弃的数目的描绘。别的，依据无菌灌装考证的详细状况，采纳分灌装瓶数进行物料均衡计

26、算。合格标准为100。11.2最后判断标准：无菌灌装考证判断为合格一定知足以下三条：所有样品均为阴性（无污浊现象）样品的促生长试验合格（都有污浊）物料均衡结果切合要求（为100）假如此中的任何一项不合格则表示无菌模拟灌装试验不合格。12.考证结果剖析考证小组负责对考证数据、记录及考证结果的采集、整理，做考证总结，包含对考证过程的审查：考证试验能否有遗漏。考证明行过程中对考证方案有无改正，改正原由、依照以及能否经过同意。考证记录能否切合标准要求。考证试验结果能否切合标准要求，误差及对误差的说明能否合理，能否需要进一步增补试验。13风险的评估与接受经过对培育基模拟灌装试验结果的剖析和判断，对重点性

27、风险和非重点性风险所采纳的初步风险控制举措进行评估，确认风险能否降至为可接受风险。14考证结果评审和结论考证委员会负责对考证结果进行综合评审，做出考证结论，考证委员会主任同意后由质量管理部发放考证证书，确认再考证周期。对考证结果的评审应包含：考证试验能否有遗漏？考证记录能否完好？考证过程中考证方案有无改正？改正原由、依照以及能否经过同意？考证试验结果能否切合标准要求？误差及对误差的说明能否合理？能否需要进一步增补试验？有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？15方案改正记录在履行过程中，本方案如有必需改正，应由考证小组提出，经考证委员会同意后方可履行，并记录在案。改正章节名称改正结果提出人提出

28、日期同意人同意日期每半年进行一次培育基模拟灌装试验。空调系统、设备及生产工艺发生重要变化。按期环境监测出现异样，特别是微生物超标时，经过质量管理部评估，需进行培育基模拟灌装试验。改变内包装资料供给商。分装岗位新进操作人员。17.附件(附件1至附件17为有关记录与表格)18培育基模拟灌装批记录。附件1.人员培训及查核确认记录参加考证人员能否参加培训培训查核结果是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口是口否口合格口不合格口确认人确认日期年