脂肪乳的生产及工艺

1、脂肪乳的生产及工艺的缺乏。目前，临床上常用的脂肪乳剂是长链甘油三酸酯LCT脂肪乳剂，根本处方是以大豆油LCT为主要成分，用精制卵磷脂作为乳化剂，用甘油作为等渗剂，经高压均质而成。多年的临床应用争辩害免疫系统和影响网状内皮系统、肝等重要脏器的功能等。德国B.Braun 20 80 年月中期创制了一代的脂肪乳剂中/长链脂肪乳注射液Lipofundin MCT/LC长链脂肪乳注射液的组方承受机体更易吸取的中链甘油三酸酯MCT作为能源，同时保存了局部的 LCT MCT 在体内易水解，LCT 脂肪乳剂的缺乏。与LCT 脂肪乳剂相比，中/长链脂肪乳具有更快地供给能量，更好地促进蛋白质合成，良好的肝脏耐受性

2、和维持正常免疫功能的养分效果。在国外，中/长链脂肪乳注射液已普遍用于临床养分支持。该产品在1991 年进入我国市场，其准确的临床养分效果已为国内临床应用争辩/长链脂肪乳注射液。现将制备工艺争辩内容，报告如下。处方1110%中/长链脂肪乳注射液处方组成 注射用大豆油 50 g、50g12g25g、1000 mL。处方依据 参照国外进口许可中/长链脂肪乳注射液的处方。各组分在处方中的作用 大豆油和中链甘油三酸酯是主要成分，卵磷脂为乳化剂，甘油为等渗调整剂。乳化工艺优化试验本乳化工艺优化试验方案是在长链脂肪乳注射液制备工艺的根底上，结合中/长链脂肪乳注射液的特点，对影响较大的工艺条件承受正交试验法进

3、展筛选，以确定适用的制备工艺。试验材料和仪器 注射用中链甘油三酸酯德国CONDEA公司，注射用大豆油德国LiPoid，注射用卵磷脂德国LiPoid，注射用甘油汕宁氨基酸。试验型高压均质机，库尔特微粒分析仪，酸度计，试验用玻璃仪器一套。试验方法 脂肪乳剂的制备工艺的核心技术是乳化工艺。依据研制和生产长链脂肪乳注射液的阅历和中/长链脂肪乳注射液中影响的各个因素和水平,选用L934正交表设计试验。以乳粒分布作为推断指标，用库尔特微粒分析仪检测各组试验乳粒的分 1m0.5m计算结果。数值小，表示大粒子少，乳粒分布均匀各因素水1。表1因素水平表 略试验结果 见表 2。表2L934试验打算和试验结果表 略

4、通过计算综合平均值和极差，得出各因素对中/长链脂肪乳剂乳化工艺影响的大小挨次为均质压力pH示：对乳化工艺影响的主要因素是均质压力，其次是pH21 MPa，pH8.0，60 。制备工艺依据上述乳化工艺优化试验的结果确定中/长链脂肪乳注射液制80 ，参与卵磷脂，高速捣碎至完全溶解，使成均匀澄清溶液。另取处方量注射用水参与甘油，置另一配液60 。在高速搅拌下将磷脂油溶液缓缓参与甘油水溶液中，用氢氧化钠调整pH8.00.33 m1 m 11525 min，即得。制备工艺的验证3/长链脂肪325 18pH3。表325 留样观看18个月状况 略保证产品质量的其他相关措施601pH7.58.525 以下阴冷

5、处，避光保存。争辩脂肪乳剂属O/W非均相分散系统，在动力学分类上属不稳定体系。中/长链脂5%的MCT，MCT612子的饱和脂肪酸组成，其分子量小于LCT，而水溶性却较LCT100倍左右。从O/W碳氢链越长，油相亲脂性越强，乳剂的稳定性越好。反之则稳定性相对较差。与长链脂肪乳相比，中/长链脂肪乳注射液由于MCT粒分布不均匀等现象，增大了制备难度。中/长链脂肪乳注射液制备/pH把握、灭菌温度和时间等方面。药学争辩结果显示：用上述工艺制备的中/长链脂肪乳注射液质量可控，贮存期产品稳定。临床争辩结果说明：其临床应用是安全的，其有效性与进口许可的中/长链脂肪乳注射液相像。要制备质量稳定、临床耐受性好的脂

6、肪乳注射液，除了有严格的制备工艺及可控的质量标准外，原辅料的选择是相当重要的，这是脂肪乳剂研制、生产的先决条件，它关系到临床的用药安全。中/MCT、卵磷脂均从植道的狗的亚急性试验已经觉察了不同的脂肪乳剂会造成不同的脏器道的狗的亚急性试验已经觉察了不同的脂肪乳剂会造成不同的脏器损害，甚至在试验完毕前死亡。为考察研制产品的安全性，参照国外公认的试验设计方案，进展了Beagle/9 g/kg?d-11028 d，验结果确定原料厂家。通过这一有效的措施，确保临床用药安全。脂肪乳剂是肠外养分的重要组成局部，是能量的补充剂。临床上，脂缺乏。目前，临床上常用的脂肪乳剂是长链甘油三酸酯LCT脂肪乳剂，根本处方

7、是以大豆油LCT为主要成分，用精制卵磷脂作为乳化剂，用甘油作为等渗剂，经高压均质而成。多年的临床应用争辩大进展，可以用国产辅料制备出合格的产品。脂肪乳剂是肠外养分的重要组成局部，是能量的补充剂。临床上，脂缺乏。目前，临床上常用的脂肪乳剂是长链甘油三酸酯LCT脂肪乳剂，根本处方是以大豆油LCT为主要成分，用精制卵磷脂作为乳化剂，用甘油作为等渗剂，经高压均质而成。多年的临床应用争辩免疫系统和影响网状内皮系统、肝等重要脏器的功能等。德国B.Braun2080代中期创制了一代的脂肪乳剂中/长链脂肪乳注射液Lipofundin MCT/LCT。中/长链脂肪乳注射液的组方承受机体更易吸取的中链甘油三酸酯M

8、CT作为能源，同时保存了局部的LCT免疫系统和影响网状内皮系统、肝等重要脏器的功能等。德国B.Braun2080代中期创制了一代的脂肪乳剂中/长链脂肪乳注射液Lipofundin MCT/LCT。中/长链脂肪乳注射液的组方承受机体更易吸取的中链甘油三酸酯MCT作为能源，同时保存了局部的LCT作为供给必需脂肪酸的来源。该组方充分利用了MCT氧化快速和代谢过程简洁等特点，弥补了LCTLCT/长链脂肪乳具有更快地供给能量，更好地促进蛋白质合成，良好的肝脏耐受性和维持正常免疫功能的养分效果。在国外，中/长链脂肪乳注射液已普遍用于临床养分支持。该产品在1991业的进展，配套国内静脉养分的品种，我们成功地

9、开发了中/长链脂肪乳注射液。现将制备工艺争辩内容，报告如下。1处方1110%中/长链脂肪乳注射液处方组成50 g、50g12g25g、1000 mL。1.1处方依据参照国外进口许可中/长链脂肪乳注射液的处方。1.2各组分在处方中的作用 大豆油和中链甘油三酸酯是主要成分，卵磷脂为乳化剂，甘油为等渗调整剂。乳化工艺优化试验本乳化工艺优化试验方案是在长链脂肪乳注射液制备工艺的根底上，结合中/长链脂肪乳注射液的特点，对影响较大的工艺条件承受正交试验法进展筛选，以确定适用的制备工艺。试验材料和仪器 注射用中链甘油三酸酯德国CONDEA公司，注射用大豆油德国LiPoid，注射用卵磷脂德国LiPoid，注射

10、用甘油汕宁氨基酸。试验型高压均质机，库尔特微粒分析仪，酸度计，试验用玻璃仪器一套。试验方法 脂肪乳剂的制备工艺的核心技术是乳化工艺。依据研制和生产长链脂肪乳注射液的阅历和中/长链脂肪乳注射液中影响的各个因素和水平,选用L934正交表设计试验。以乳粒分布作为推断指标，用库尔特微粒分析仪检测各组试验乳粒的分 1m0.5m计算结果。数值小，表示大粒子少，乳粒分布均匀各因素水1。表1因素水平表 略试验结果 见表 2。表2L934试验打算和试验结果表 略通过计算综合平均值和极差，得出各因素对中/长链脂肪乳剂乳化工艺影响的大小挨次为均质压力pH示：对乳化工艺影响的主要因素是均质压力，其次是pH21 MPa

11、，pH8.0，60 。制备工艺依据上述乳化工艺优化试验的结果确定中/长链脂肪乳注射液制80 ，参与卵磷脂，高速捣碎至完全溶解，使成均匀澄清溶液。另取处方量注射用水参与甘油，置另一配液60 。在高速搅拌下将磷脂油溶液缓缓参与甘油水溶液中，用氢氧化钠调整pH8.00.33 m1 m 11525 min，即得。制备工艺的验证3/长链脂肪325 18pH3。表325 留样观看18个月状况 略保证产品质量的其他相关措施601pH7.58.525 以下阴冷处，避光保存。争辩脂肪乳剂属O/W非均相分散系统，在动力学分类上属不稳定体系。中/长链脂5%的MCT，MCT612子的饱和脂肪酸组成，其分子量小于LCT

12、，而水溶性却较LCT 高 100倍左右。从O/W碳氢链越长，油相亲脂性越强，乳剂的稳定性越好。反之则稳定性相对较差。与长链脂肪乳相比，中/长链脂肪乳注射液由于MCT粒分布不均匀等现象，增大了制备难度。中/长链脂肪乳注射液制备/pH把握、灭菌温度和时间等方面。药学争辩结果显示：用上述工艺制备的中/长链脂肪乳注射液质量可控，贮存期产品稳定。临床争辩结果说明：其临床应用是安全的，其有效性与进口许可的中/长链脂肪乳注射液相像。要制备质量稳定、临床耐受性好的脂肪乳注射液，除了有严格的制备工艺及可控的质量标准外，原辅料的选择是相当重要的，这是脂肪乳剂研制、生产的先决条件，它关系到临床的用药安全。中/MCT

13、、卵磷脂均从植道的狗的亚急性试验已经觉察了不同的脂肪乳剂会造成不同的脏器 损害，甚至在试验完毕前死亡。为考察研制产品的安全性，参照国外公认的试验设计方案，进展了Beagle MCT/ 9 g/kg?d-11028 d，验结果确定原料厂家。通过这一有效的措施，确保临床用药安全。Propofol2, 6-二异丙酚，是一种烷基酚类静脉用全麻药。该药具有脂溶性高，易于透过血脑屏障，起效快速的特点，临床上用于全身麻醉的诱导和维持、加强监护病人承受20 80 40 多个国家上市，1996 年英国ZENECA公司丙泊酚原料药现已收载入欧洲药典和英国药典。而一些研发者在进展这类品种争辩时没有认真考虑这些特点，

14、争辩工作中存在较多问题。现就本品研发提出以下几点建议。1、原料药合成丙泊酚构造相对较为简洁，其合成一般多以苯酚为起始原料，使用丙烯或异丙醇作为烃化试剂，在催化2-异丙基苯酚为起始原料，与异丙醇在高温下发生醚化反响生成异丙基2-异丙基苯酚醚，再在高温高压下发生重排即可生成丙泊酚。由于本品合成使用的原料苯酚毒性较大，且化工厂生产丙泊酚的工艺较为成熟，因而也有申报单位承受 -2, 6-二异丙基苯酯，除去杂质，再经水解、分馏即得纯化的丙泊酚。如承受粗品精制工艺，应供给丙泊酚粗品的生产工艺和合成所用的有机溶剂。酚为原料，应严格把握起始原料苯酚的质量，必要时建立苯酚的内控标准。2、规格、制剂处方和生产工艺

15、本品为麻醉药，临床一般承受个体化用药，用量比较简洁，因而本品的申报规格应尽可能与已上市产品的规格全都。O/W 型的乳剂以避开上述问题的消灭。本品现已收载入Physicians Desk Reference(PDR)PDR 设计处方。需要留意的是：处方中所用的辅料大豆油、卵磷脂、甘油等辅料皆应符合注射用要求；如甘油，应承受供注射用的甘油，而不行承受生产甘油栓所用的甘油。生产工艺过程中，油相、水相的制备温度、高压乳匀次数、产品的pH 值、是否充氮等都是比较关键的用充氮的工艺。此外还应考察常规灭菌工艺对乳剂稳定性的影响。同时需要关注工艺中对热原的把握。考虑到本品为脂肪乳注射液，不能承受溶液型注射液常

16、规的活性炭吸附处理的工艺，需通过对原辅料分别进展热原把握以实现对终产品的把握。3、质控要点、有关物质有关物质检查是丙泊酚质量把握的重点和难点。由于丙泊酚生产过程中可能会引入多种工艺杂质，在制剂过程和放置过程中还会产生降解产物，而这些杂质皆具有较大的毒性，因而需进展重点争辩和把握。检查方法一般可参考 EP/BP 承受HPLC EP 和英国药典 BP 中对工艺杂质O异丙基-丙泊酚2,6-二异丙基-1,4苯醌E3,3,5异丙基联苯酚J 0.05杂质比照品法、杂质G 0.04自身比照法。因杂质G 0.20.2、杂质E 0.04自身比照法。因杂质E 4.0，因而其实际含量为不得过0.01，单个未知杂质不

17、0.05自身比照法，0.3。上述杂质的限度皆严于 ICH 的相关要求，由于国外原发厂在研发时皆对杂质进展了毒性争辩，且本品的同类物质一般皆具有较大的毒性，因而建议参考EP/BP 对可能存在的杂质和未知杂质进展争辩，并考虑结合本品的制备工艺在质量标准中增加对单个杂质的把握。如：承受苯酚和丙烯为起始原料，则可能产生 EP 中的杂质 A、B、C、D、F、H、I；以 2-异丙基苯酚和异丙醇为起始原料，则可能产生EP 中的杂质 A、C、D、F、H 等。制剂中也应增加对杂质的把握，应对的降解产物杂质 J、E、单个未知杂质、总杂质进展严格把握。另外，由于不同杂质的保存时间差异较大，因而液相色谱图的记录时间应

18、长于一般品种，如 EP/BP 中的保存时间为主峰保存时间的 6 倍。BP/EP中杂质的构造如下：、其他工程用了卵磷脂，而在制剂过程中，卵磷脂可能会降解生成溶血磷脂，故还需关注对溶血磷脂的检查和把握。游离脂肪酸、过氧化值：由于本品处方中的大豆油和卵磷脂在制剂生产和放置过程中皆可能产生游离脂 肪酸，因而需要把握其中的游离脂肪酸含量。另外，结合产品的特点，本品一般还需要进展过氧化值的测定。格把握平均粒径与粒径分布、不得检出的最大粒径等。而制剂中应争辩和把握溶血磷脂的量，以保证临床用药的安全性。4、贮藏与包装材料丙泊酚构造中存在酚羟基，易被氧化，应留意避光、充氮、低温条件下保存。议承受与该原料药可以相

19、容的包装材料。5、临床争辩6 的化药注射剂，但因本品为脂肪乳剂，其乳化剂的来源、制剂的处方工艺、乳滴的粒径等均可影响到药物的分布，从而使药物具有确定的被动靶向性，最终影响到药物的疗效和安全性，而不同企业的制剂难以到达在以上各个方面完全全都，需要进展临床试验或生物等效性争辩进一步证明其疗效和安全性。以上为对丙泊酚及其制剂研发中需要留意问题的几点看法，期望能对本品的研发工作有所参考。脂肪乳注射液用大豆油的精制法摘 要：目的：去除大豆油所含的胶质、游离脂肪酸、色素、热原、豆腥成分及方法：用结果：精制大豆油的色泽、酸价、过氧化值、不皂化物及水分含量均低于国外药精制大豆油制成的脂肪乳注射液经动物及临床试

20、验均未觉察不良反响，用本法精制的大豆油可用于生产静脉用脂肪乳注射液。 关键词：大豆油；精制；脂肪乳静脉用脂肪乳注射液是一种非胃肠高能量补给剂，主要成分为精制大豆12，使用含有杂质成分的大豆油制成的脂肪乳注射液可发生人体发热等不良反响，因此，大豆油必需经过精制除去杂质后才可用来生产脂肪乳注射液。由于脂肪乳注射液系国外引进药品，国内至今产品尚未问世，也未见其精制工艺报道，且中国药典也还未收载。为了研制国产脂肪乳注射液，我们参考国外药典精制大豆油的质量标准和食用油脂加工工艺1的精制工艺。大豆油的精制工艺精制工艺流程精制工艺条件脱胶匀后参与同温油重量5%的蒸馏水，慢速搅拌30min，然后用分液漏斗分取油层，再用颖蒸馏水将大豆油洗至蒸馏水显中性止。脱酸大豆油预热至75参与计算量的NaOH溶液，快速搅拌。静置后分取油层，用颖蒸馏水将大豆油洗至蒸馏水显中性止。毛油酸价小于5时用1mol.L-1NaOH溶液中和，毛油酸价大于5时用 2 4mol.L-1NaOH溶液中和。NaOH溶液用量计算公式如下：/g)/(56.1NaOH度)澄清时，将已活化的活性炭与少量精制大豆油混匀后靠真空吸入脱色器20min1%5%。吸附 常温下大豆油中参与油重量 10