椎间盘退变的遗传学机制研究进展

1、椎间盘退变的遗传学机制研究进展【关键词】椎间盘退变椎间盘退变intervertebraldisdegeneratin,IDD是一系列脊柱退行性疾病的发生前提和根底病理过程，临床上常表现为椎管狭窄、脊柱节段不稳、腰腿痛、颈椎并椎间盘突出等病症。传统的观点认为IDD主要与过度的身体负荷引起的损伤以及衰老过程中伴随出现的变化有关。随着相关研究的不断深化，人们对IDD及其病因的认识有了宏大的进步。近年来的一些研究，特别是对同卵双生者IDD的研究发现遗传因素可能在IDD的发生开展中起重要作用。本文就相关研究情况作一综述。1椎间盘退变的家族性IDD假如存在家族性，那么提示可能有遗传因素的影响。Battie

2、等1报道对20对同卵双生者年龄在3660岁进展研究后发现：研究对象IDD的程度和部位都呈现显著的家族性。为了弄清这种家族性是源于遗传因素还是文化、习惯的传承，有学者对单卵双生者和双卵双生者进展了分类研究。Sabrk等2对86对单卵双生者和154对双卵双生者的脊柱进展RI扫描后发现：遗传因素对IDD有显著的影响，且大于环境因素对IDD的影响，在腰椎尤为如此。2与椎间盘退变相关的基因2.1维生素D受体基因维生素D受体基因是第一个被报道的与IDD相关的基因。以往，它的基因多态性Fk1及Taq1等被认为在骨质疏松症、骨关节炎等疾病中有相关的作用。1998年，Videan等3对来自芬兰的85对年龄在36

3、69岁同卵双生者进展了相关研究后发现：在胸椎和腰椎椎间盘组织中，Fk1及Taq1等维生素D受体基因的多态性与RI上低密度信号形成有关。随后他们以RI的信号强度评价IDD的严重程度。结果显示：Taql等位基因tt表型者IDD最严重，Tt表型次之，TT表型最轻;Fk1等位基因表现出相似的变化。进一步研究发现这些基因型与椎间盘膨出及椎间隙高度丧失也亲密相关。Kaaguhi等4在他们的研究中再次证实了维生素D受体基因Fk1及Taq1的多态性与IDD的相关性。这次的研究对象是205名日本志愿者及患者年龄在2029岁。他们同时发现Taql等位基因Tt表型与多节段IDD有关。但是陈为坚等5在中国汉族人中进展

4、的类似研究却未发现Taq1及Tru1的基因多态性与腰椎间盘退变有相关性。在不同种族中做更大规模的研究将有助于进一步提醒维生素D受体基因与IDD的关系。2.2聚集蛋白聚糖基因聚集蛋白聚糖aggrean是椎间盘蛋白多糖中最主要的一种，主要存在于髓核中。Aggrean蛋白是以核心蛋白为核心，结合糖胺多糖链而构成。其核心蛋白有G1、G2、G33个折叠形式各不一样的球状区域，其中G2G3球状区之间有糖胺多糖链结合位点，核心蛋白在这些位点结合硫酸软骨素链和硫酸角质素链成为带负电荷的Aggrean单体。Aggrean单体大量结合透明质酸，并镶嵌在胶原中形成包涵大量水分的网眼状构造。这种构造维持了椎间盘内水和

5、离子浓度的相对稳定，并使椎间盘组织保持于凝胶状态而具有适当的黏弹性，从而满足了人体活动对椎间盘的生物力学要求6。atanabe等7发现Aggrean基因缺陷的小鼠出生时体型矮小，其椎间盘随着存活时间的延长出现明显退变，提示Aggrean基因可能与IDD有关。Dege等8发现编码Aggrean核心蛋白G2和G3球状区与硫酸软骨素的基因的12号外显子存在串联重复序列VNTR多态性，其根本片段为57个碱基，重复次数从1333次不等。继而Kaaguhi等9通过对64名年龄在2029岁日本年轻女性进展有关研究后证实了VNTR多态性与IDD的相关性，而且得出不同长度的VNTR对应IDD的严重程度也不同。但

6、是Rughley等10稍后的研究却没有发现类似的相关性。他们的研究对象是44名有腰腿痛、经RI扫描证实且等待手术的IDD患者年龄在1869岁，平均55岁以及对照组的58名正常人年龄在2079岁，平均57岁。以上的研究所对应的样本含量均不大，应该做更大规模的研究来进一步提醒Aggrean基因与IDD的关系。2.4软骨中间层蛋白基因2.5炎性因子基因2.6胶原基因胶原是椎间盘组织主要的细胞外基质成分，而细胞外基质成分的变化是椎间盘力学特性改变的直接原因6。型和型胶原是其主要成分，占椎间盘胶原总量的90以上；型胶原约占椎间盘胶原总量的1%3，不单独形成纤维，在n型胶原纤维之间及型胶原纤维与蛋白多糖之

7、间起着桥接的作用。型胶原的胶原链分别由L9A1、L9A2和L9A3基因编码。研究说明，L9A2和L9A3这2种基因发生突变与IDD亲密相关。Annunen等17发如今157名IDD的芬兰人中有6名的L9A2的第326位的谷氨酰胺被色氨酸取代Trp2表示，而对照组中174名无IDD的正常人没有这种现象。因为Trp2的携带率较低，他们随后采用家族性分析的方法，发现携带突变基因Trp2的家族成员都表现出了IDD的迹象。Ji等18发如今中国南方人中Trp2的携带率接近20，且L9A2基因的突变与IDD的发生和严重程度都亲密相关；相关程度还受年龄因素的影响，在4049岁年龄组其相关性最高。Paassil

8、ta等19报道在有IDD且有腰腿痛的研究对象中有24发生了L9A3第103位的精氨酸被色氨酸取代Trp3表示的现象；与之对照，无病症的人群中这种现象的发生率只有9，故而认为L9A3基因的突变是IDD的危险因素之一。Slvieva等20研究了芬兰人Trp3、肥胖等因素与IDD的关系，发现L9A3基因的突变与肥胖的共同作用与多节段IDD的发生开展相关。Ji等18在对中国南方人的IDD病例研究中没有发现L9A3基因突变的现象，说明L9A3基因突变在不同人种中的发生率可能不同。L1A1基因编码型胶原分子的1链，多项研究说明L1A1基因1号内含子的Sp1结合位点的多态性TTTGGG与低骨密度的形成有关，

9、并因此增加了骨折的风险，故被疑心是IDD的候选基因。Pluij等21用队列研究的方法发如今老年人中大于65岁Sp1结合位点的多态性与IDD有较为亲密的关系：TT表型者IDD的发病风险Kellgren评分法高于TG与GG表型者。Tilkeridis等22在对年轻人的研究中也发现了这种现象，他们的研究对象是24名年轻的IDD患者和12名年龄相当的对照者。2.7Sx9基因研究证实Sx9基因可以调控型胶原RNA的转录，在软骨的发育和成熟过程中有重要的生物学作用，与IDD关系亲密23。近期Paul等24向退变的人椎间盘细胞中转染腺病毒介导的Sx9基因，证实其可以使型胶原的RNA和蛋白合成都有所增加。随后

10、其将Sx9基因导入行纤维环切开术后的大白兔腰椎间盘内，被转染的髓核细胞仍保持其原有细胞表型；而对照组中的髓核细胞那么逐渐由纤维细胞取代。髓核细胞数目的下降被认为会引起IDD，提示Sx9基因可能在IDD过程中发挥重要作用。Gruber等25研究发现随年龄的增长和IDD的加重，Sx9基因在人椎间盘纤维环细胞中的表达逐渐减少，也证实了Sx9基因对IDD的影响。转贴于论文联盟.ll.3结论及将来的展望综上所述，众多的研究都证实了遗传因素在IDD的发生开展中占有重要地位。但作者应看到，迄今为止，所选的基因都是以椎间盘生物学为根底的，关注焦点主要集中在椎间盘中细胞外基质成分主要是胶原和蛋白多糖分子的变化和那些干扰这些分子功能的因素上；而且对候补基因进展结合研究的方法并不能完好地提醒疾病所有的遗传机