药物化学：心血管系统药物课件

1、心血管系统药物心血管系统药物抗高血压药引言概述（抗高血压药）卡托普利氯沙坦利血平抗高血压药引言主要学习内容重点药物 卡托普利 氯沙坦受体阻滞剂 普萘洛尔钙拮抗剂 硝苯地平主要学习内容重点药物引言高血压：静卧休息时血压持续超过140/90mmHg危害：长期高血压，最终导致器官损伤、心脑血管疾病、肾衰、心肌肥厚、心衰以及冠状血管疾患。降压药物的应用：可使高血压引起的脑出血、心功能丧失的死亡率下降，并延长患者的生命引言高血压：静卧休息时血压持续超过140/90mmHg概述（抗高血压药）药物影响其中任何一个环节，均可产生降压作用。分类：一、影响RAS系统药物二、作用于交感神经的降压药三、钙通道阻滞剂四

2、、利尿剂五、血管扩张剂六、其它类概述（抗高血压药）药物影响其中任何一个环节，均可产生降压作用1：影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物RAS系统或RAAS系统 AngiotensinogenAngIAngIIACERenin血管收缩或醛固酮分泌BP AngII RBP缓激肽缓激肽降解BP BPAngiotensin IIReceptor AntagonistsACEI阻断阻断Renin Inhibitors1：影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物RAS系统或RAA可乐定甲基多巴通过作用于中枢2受体发挥降压作用，用于中度高血压，副作用较多。根据降压药物的作用部位，临床上把降压药分为以下类别：2

3、.1、中枢降压药可乐定甲基多巴通过作用于中枢2受体发挥降压作用，用于中度高2.2、神经节阻滞药 早期应用，通过与乙酰胆碱竞争N1受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，血压下降，作用强而可靠，口服吸收不规则,易产生耐药性，口干、便秘、排尿困难，视力模糊等副作用，用于重症高血压。代表药物有：美卡拉明 、六甲溴铵 、戊双吡胺美卡拉明2.2、神经节阻滞药 早期应用，通过与乙酰胆碱竞争2.3、作用于交感神经末梢的降压药通过影响交感神经介质产生降压作用利血平：原理：利血平可使交感神经末梢囊泡内的神经递质释放增加；同时又阻止交感神经递质进入囊泡，这些作用导致囊泡内的递质减少，并可使交感神经的传导受阻，表现出

4、降压作用，作用较温和、持久。胍乙啶：原理：具有进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代出来的作用，也起到和利血平相似的耗竭神经递质的作用，故有降压作用。（胍乙啶作用较强，可出现体位性低血压等不良反应）2.3、作用于交感神经末梢的降压药通过影响交感神经介质产生降2.4、受体阻滞剂可阻断受体减少肾素分泌，从而阻断RSA系统，导致血管张力下降，血容量减少而使血压降低非选择性受体阻滞剂（ 1 ，2 ）普萘洛尔选择性1受体阻滞剂美托洛尔非典型受体阻滞剂（ ，）拉贝洛尔2.4、受体阻滞剂可阻断受体减少肾素分泌，从而阻断RSA3、钙通道阻滞剂可抑制细胞外钙离子的内流，使血管平滑肌松驰而血压下降。多种亚型的存在，

5、在各种组织器官的分布以及生理特性，钙通道阻滞剂分为选择性和非选择性。（一）选择性钙通道阻滞剂，1类 维拉帕米、苯烷胺类，2类 硝苯地平、二氢吡啶类，3类 地尔硫卓、苯并硫氮卓类；（二）非选择性钙通道阻滞剂， 氟桂利嗪，普尼拉明等3、钙通道阻滞剂可抑制细胞外钙离子的内流，使血管平滑肌松驰而4 利尿剂可降低血容量，主要用于轻度中度高血压，如氢氯噻嗪， 呋噻米等，在第8章介绍。4 利尿剂可降低血容量，主要用于轻度中度高血压，如氢氯噻嗪，五、作用于血管平滑肌的降压药五、作用于血管平滑肌的降压药第1节血管紧张素转化酶抑制剂 及 血管紧张素受体拮抗剂Angiotensin Converting Enzym

6、e Inhibitors&Angiotensin Receptor Antagonists第1节血管紧张素转化酶抑制剂 及 血管紧张素受体拮抗剂一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂可以抑制Ang的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物合理药物设计的范例一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出血管紧张素转化酶(ACE)关键酶体内调节血压的肾素-血管紧张素系统453个氨基酸无活性的10肽活性的8肽血管紧张素转化酶(ACE)关键酶体内调节血压的肾素-血管紧血管紧张素导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了

7、血容量（天-精-缬-酪-异-组-脯-苯） 最强的升压活性物质升压效力比NA 强4050倍，0.1 ppm 仍有收缩血管作用血管紧张素导致血压上升 最强的升压活性物质升压效ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACEI类药物的发现认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系后，Squibb组织研究抗高血压的新药。1，寻找天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计ACEI类药物的发现认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血ACEI类药物的发现1971年从

8、一种巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽Teprotide SQ 20881，结构为谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯， 可抑制ACE 但替普罗肽口服无效，ACEI类药物的发现1971年从一种巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出ACEI类药物的发现临床试用SQ 20881，有适当的抗高血压的疗效，但易导致心衰，口服效果差（多肽）合成了近2000个化合物，但只有极少数有抑制作用。特异性抑制剂，但毒性极大ACEI类药物的发现临床试用SQ 20881，有适当的抗高血ACE的研究ACE同羧肽酶性质较为相似（同工酶）1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+ ，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂酶同

9、底物的结合位点基本相似因此，寻找小分子化合物，如能满足23个结合位点，就可能有活性。发现2苄基丁二酸抑制羧肽酶，对ACE有一定的作用ACE的研究ACE同羧肽酶性质较为相似（同工酶）假想的结合方式假想的结合方式琥珀酰脯氨酸蛇毒肽类似物中对ACE有抑制作用的，其结构中及其C末端都含有脯氨酸。从羧肽酶抑制剂中筛选出的2苄基丁二酸对ACE有一定的作用。启发得琥珀酰脯氨酸，对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱琥珀酰脯氨酸蛇毒肽类似物中对ACE有抑制作用的，其结构中及其Development of Captopril1.脯氨酸的引入，模拟C末端的二肽结构，对ACE的选择性增强2.巯基的引入，增强对Zn2+

10、的螯和能力3.甲基的引入，模拟疏水作用区Development of Captopril1.脯氨酸的第二代、三代ACEI第二代、三代ACEI卡托普利1、呈酸性，有二个Pka（羧基、巯基）2、二个手性中心，均为S构型，为左旋体（-）3、稳定性：固体稳定性好，但水溶液易氧化（其原因：氧化通过巯基形成二硫化物，氧化反应受PH、金属离子、本身浓度影响，可加络合剂、抗氧剂防止）4、水解：在剧烈条件下，酰胺可水解5、鉴别：水溶液可使碘试液褪色（巯基的原因）6、作用：为合成的非肽类血管紧张素转化酶抑制剂，具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子重吸收，降低血容量作用。1-（3-巯基-（2S）-2-甲基-

11、1-氧代丙基）-L-脯氨酸结构特点：含脯氨酸、2-甲基丙酰基、巯基又名：巯甲丙脯酸卡托普利1、呈酸性，有二个Pka（羧基、巯基）1-（3-巯基Captopril的构效关系Captopril的构效关系卡托普利习题6、化学名：1-（3-巯基-（2S）-2-甲基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸的药物是（A）A、卡托普利 B、硝苯地平 C、普萘洛尔D、氯贝丁酯 E、依那普利20、卡托普利与下列哪项叙述不符（D）A、结构中有脯氨酸结构 B、可发生自动氧化生成二硫化物C、有类似蒜的特臭 D、结构中含有乙氧羰基E、可抑制血管紧张素的生成 卡托普利习题6、化学名：1-（3-巯基-（2S）-2-甲基-不良反应优点：

12、 良好的抑制活性和选择性缺点（来源于S) 引起过敏，皮疹 味觉丧失因此，进一步发展不含硫原子但保持一定的同锌离子螯和能力的化合物。第二代ACEI, 羧基类第三代ACEI膦酸基类不良反应优点： 良好的抑制活性和选择性二代：马来酸依那普利苯酯脯氨酸巯基换成羧基增加氨基依那普利那引入第二个羧基后，影响口服吸收依那普利：成乙酯为前药改善吸收，可进入中枢(减少极性)在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合很强的ACE抑制剂二代：马来酸依那普利苯酯脯氨酸二代：赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸无须酯化羧基活性很强有很好的口服吸收性服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄二代：

13、赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸三代：福辛普利 前药含磷酰结构，以磷酰基与ACE酶的Zn+结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄如肝功能不佳，在肾代谢如肾功能损伤，则在肝代谢无蓄积毒性三代：福辛普利 前药血管紧张素受体拮抗剂：氯沙坦1、第一个上市的Ang拮抗剂疗效与常用的ACE抑制剂相似。具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用2、对AT1选择性好，对肾上腺素受体、阿片受体、M胆碱受体、 DA受体和5-HT受体无作用。对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性3、体内t1/2 5.7hr，代谢物也有活性2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）-1，1-联苯-4-基甲基-1H

14、-咪唑-5-甲醇血管紧张素受体拮抗剂：氯沙坦1、第一个上市的Ang拮抗剂氯沙坦的构效关系氯沙坦的构效关系发现沙拉新开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床发现沙拉新开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂肽结构研究肽结构研究发现-先导化合物发现-先导化合物先导化合物70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素的受体作用很弱有较好的选择性先导化合物70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物结构改造找到可以口服，高活性的药物Losartan结构改造找到可以口服，高活性的药物Losartan处方药物排行榜1998排行通用名适应症全球销售额

15、（亿美元）5依那普利马来酸盐高血压24.0024赖诺普利高血压11.2228洛沙坦钾高血压10.6061卡托普利高血压6.36处方药物排行榜1998排行通用名适应症全球销售额（亿美元）5受体阻滞剂b肾上腺素受体阻滞剂（又称b-受体拮抗剂）的发现和临床应用是本世纪药学进展的里程碑之一。广泛应用于对心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等，以及对偏头痛、青光眼的治疗。受体阻滞剂b肾上腺素受体阻滞剂（又称b-受体拮抗剂）的发现Propranolol 的开发异丙肾上腺素是一个较强的-受体兴奋剂，1950年美国Lilly公司，3，4-二氯肾上腺素，是-受体阻滞剂（仅具有部分激动作用）。丙奈洛尔（Pronet

16、halol），无拟交感活性，选择性提高，但是在动物试验发现有致癌倾向。Propranolol 的开发异丙肾上腺素是一个较强的-受Propranolol 的开发在芳基乙醇胺结构中插入一个氧亚甲基（OCH2),得到无拟交感活性无致癌倾向的普萘洛尔，该药后来成为研究-受体阻滞剂的模式药物。Propranolol 的开发在芳基乙醇胺结构中插入一个氧亚普萘洛尔1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanol hydrochloride又名：心得安非选择性b受体阻滞剂临床应用：心绞痛、抗心率失常、高血压。结构特点 理

17、化性质取代芳环 对光、酸不稳定（硅钨酸鉴别）氧代丙醇（仲醇） 溶于水、乙醇手性中心 S构型R构型，药用外消旋体仲胺 显碱性习 题普萘洛尔1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐结构习 题下列叙述中哪项与普萘洛尔不符（B）A、为非选择性b受体阻滞剂B、对热及光稳定C、分子中含有手性碳原子，S构型活性强于R构型异构体D、与硅钨酸试液反应，生成淡红色沉淀E、主要代谢物为萘酚，以结合方式排泄习 题下列叙述中哪项与普萘洛尔不符（B）受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系药物化学：心血管系统药物课件前药原理在受体阻滞剂中的应用Bopindolol肾上腺酮类型前药原理在受体阻滞剂中的应用Bopin

18、dolol肾上腺酮类钙离子通道阻滞剂跨膜的生物大分子作用类似于活化酶 具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能钙离子通道阻滞剂跨膜的生物大分子离子通道在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播出现异常 导致疾病尤其是心血管疾病产生药物的靶标尤其对心血管药物设计离子通道在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞离子通道分类:钠通道钾通道钙通道氯通道作用于离子通道的药物现状钙通道药物研究得最成熟,许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道,影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导离子通道分类:钠通道钾通道钙通道氯通道钙通

19、道阻滞剂类药物的分类多种亚型的存在，在各种组织器官的分布以及生理特性，钙通道阻滞剂分为选择性和非选择性。L-亚型钙通道存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中是细胞兴奋时钙内流的主要途径（一）选择性钙通道阻滞剂，1类 维拉帕米、苯烷胺类，2类 硝苯地平、二氢吡啶类，3类 地尔硫卓、苯并硫氮卓类；（二）非选择性钙通道阻滞剂，4类 氟桂利嗪类，5类 普尼拉明类等钙通道阻滞剂类药物的分类多种亚型的存在，在各种组织器官的分布钙通道阻滞剂的作用钙的拮抗剂抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管内平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少；同时血管松驰，外周血管阻力降低，血压降低，因而减

20、少心肌作功量和耗氧量。钙通道阻滞剂的作用钙的拮抗剂抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血发现1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s 发现钙离子通道的作用机制1970s 发现二氢吡啶药物发现1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物吡啶合成硝苯地平：结构与化学名（ Nifedipine ）1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl） -pyridin-3，5-dicarboxylic acid

21、dimethyl ester硝苯地平：结构与化学名（ Nifedipine ）1，4-二理化性质（ Nifedipine ）黄色无臭无味的结晶粉末，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物，将二氢吡啶芳构化，和将硝基转化成亚硝基。理化性质（ Nifedipine ）黄色无臭无味的结晶粉末，吸收和代谢（ Nifedipine ）口服经胃肠道吸收完全，12hr内达到血药浓度最大峰值，有效作用时间持续12hr，经肝脏代谢。吸收和代谢（ Nifedipine ）口服经胃肠道吸收完全， Nifedipine临床

22、作用为钙通道阻滞剂中特异性高，作用很强的一类药物，具有很强的扩血管作用，在整体条件下不抑制心脏，适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等，可与b-受体阻滞剂，强心甙合用。 Nifedipine临床作用为钙通道阻滞剂中特异性高，作用习题135、下列所述哪些与硝苯地平的情况相符合（BCDE）A、2，6二甲基4（2硝基苯基）3，5吡啶二甲酸二甲酯B、1，4二氢2，6二甲基4（2硝基苯基）3，5吡啶二甲酸二甲酯C、易溶于丙酮、氯仿，几乎不溶于水D、遇光不稳定E、抑制心肌细胞对钙离子的摄取 习题135、下列所述哪些与硝苯地平的情况相符合（BCDE）Nifedipine的构效关系激活开放钙通道的二氢吡啶类1Ni

23、fedipine的空间结构Nifedipine的构效关系激活开放钙通道的二氢吡啶类1N光学异构体的作用不同BayK8644和PN202791的S-光学异构体是钙通道的激活剂，而R-异构体则是阻滞剂。其它结构类型的钙通道阻滞剂如苯烷胺类、苯并硫氮卓类无此现象。光学异构体的作用不同BayK8644和PN202791的S-二氢吡啶类药物的研究方向1）更高的血管选择性2）针对某些特定部位的血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管3）减少迅速降压和交感激活的副作用4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用尼莫地平尼卡地平尼索地平氨氯地平脑血管冠脉二氢吡啶类药物的研究方向1）更高的血管选择性尼莫地平尼卡 (地尔硫卓)

24、 ：结构与化学名（2S-顺）- (+) - 5-2-（二甲氨基）乙基 -2-（4-甲氧基苯基） - 3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮卓-4（5H）酮（2S-cis）-3-（Acetyloxy）-5-2-（dimethylamino）ethyl-2，3-dihydro-2-（4-methoxyphenyl）-1，5-benzothiazepin-4（5H）-one (地尔硫卓) ：结构与化学名（2S-顺）- (+) - 5结构特点(地尔硫卓)Diltiazem为苯并硫氮卓类衍生物，分子结构中有两个手性碳原子，具有四个立体异构体，反式d-和l-异构体，以及顺式d-和l-异构体，活性

25、大小顺序为 顺式d-顺式dl-顺式l-反式dl-体冠脉扩张作用对d-cis异构体具立体选择性，临床仅用其d-cis异构体。结构特点(地尔硫卓)Diltiazem为苯并硫氮卓类衍生物，代谢(地尔硫卓) Diltiazem口服吸收迅速完全，有较高的首过效应，导致生物利用度下降，大约为2560%左右，体内有效期为68hr。Diltiazem可经肝肠循环，代谢(地尔硫卓) Diltiazem口服吸收迅速完全，有较高临床用途(地尔硫卓)作用：高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血管作用，特别是对大的冠状动脉和侧支循环均有较强扩张作用，临床用途：临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率

26、作用。长期服用，对预防心血管意外的发生有效，无耐药性或明显副作用发生。临床用途(地尔硫卓)作用：习 题下列叙述中哪项与地尔硫卓不符（C）A、分子中含有硫氮杂卓环B、分子中含有甲氧苯基C、分子中含有二乙氨基乙基D、分子中含有手性碳原子，使用其右旋体E、为钙拮抗剂，用于心绞痛并有降压作用习 题下列叙述中哪项与地尔硫卓不符（C）维拉帕米 Verapamil Hydrochloride化学名：a-3-2-(3,4-二甲氧苯基）乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基- a-异丙基苯乙腈盐酸盐（戊脉安、异搏定）结构特点：1：一个碱性的中心N原子通过连接二个烷基而构成的。2：手性，dL，药用消旋体。理化性质：白色

27、无臭结晶粉末，(盐酸盐)易溶于水，甲醇等，化学稳定性良好，光酸碱稳定维拉帕米 Verapamil Hydrochloride化学习题A 盐酸地尔硫卓 B 硝苯吡啶C 盐酸普萘洛尔 D 硝酸异山梨醇酯E 盐酸哌唑嗪91.具有二氢吡啶结构的钙通道拮抗剂 92.具有硫氮杂卓结构的治心绞痛药93.具有氨基醇结构的受体阻滞剂 94.具有酯类结构的抗心绞痛药95.具有苯并嘧啶结构的降压药 习题A 盐酸地尔硫卓 B 硝苯吡啶C 盐酸普萘洛尔 D 硝心血管系统药物第二节：抗心率失常药物 钠通道阻滞剂 钾通道阻滞剂心血管系统药物第二节：抗心率失常药物钠通道阻滞剂主要是抑制Na+内流,抑制心脏细胞动作电位振幅及超

28、射幅度,使其传导速度减慢，延长有效不应期根据通道阻滞的选择性和特性不同，钠通道阻滞剂药物分为：Ia类 膜稳定剂，抑制钠离子内流 奎尼丁 普鲁卡因胺Ib类 缩短复极化，提高颤动阈值 美西律 利多卡因Ic类 减慢传导 氟卡尼 普罗帕酮钠通道阻滞剂主要是抑制Na+内流,抑制心脏细胞动作电位振幅及钠通道阻滞剂 奎尼丁钠通道阻滞剂 奎尼丁普鲁卡因胺普鲁卡因胺普鲁卡因普鲁卡因胺普鲁卡因胺普鲁卡因Ib类钠通道阻滞剂美西律利多卡因妥卡尼钠通道阻滞剂，可以治疗各种室性心律失常，也是局部麻醉药。Ib类钠通道阻滞剂美西律钠通道阻滞剂，可以治疗各种室性心律失Ic类钠通道阻滞剂特点是具有强的钠通道抑制能力，对心肌自律性

29、及传导性有强的抑制作用，明显延长有效不应期，在消除冲动形成及传导异常上均有作用，消失室性早博的效率很强。氟卡尼Ic类钠通道阻滞剂特点是具有强的钠通道抑制能力，对心肌自律性钾离子通道广泛存在，种类繁多，最为复杂的一大类离子通道。因细胞内外钾离子流比钠离子流大，更能支配静止时的膜电位，所以钾通道对膜电位变化的影响也很大,同时钾离子的流向也能间接影响钠、钙离子的作用，故对心血管的生理过程有重要调节作用。钾离子通道广泛存在，种类繁多，最为复杂的一大类离子通道。钾通道阻滞剂延长心肌细胞动作电位时程，从而延长有效不应期。但不影响传导及最大除极速率，并能够使传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍处于不应期

30、从而使心律失常消失，恢复窦性心律钾通道阻滞剂延长心肌细胞动作电位时程，从而延长有效不应期。常见的钾通道阻滞剂胺碘酮N-乙酰普鲁卡因胺司美利特索他洛尔常见的钾通道阻滞剂胺碘酮N-乙酰普鲁卡因胺司美利特索他洛尔盐酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮 盐酸盐化学性质稳定，临床主要用于抗心率失常，作用特点：吸收慢，半衰期长，易产生蓄积中毒盐酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride抗心绞痛药-NO供体药物心绞痛：由于心肌急剧地暂时性缺血缺氧引起心尖部位剧烈的疼痛 治疗心绞痛的最有效途径是增

31、加供氧，目前尚无有效增加供氧的药物，通常采用降低心肌耗氧达到目的分类：1、受体阻断剂（普萘洛尔）2、钙拮抗剂（硝苯地平）3、硝酸酯与亚硝酸酯（硝酸异山梨酯）NO donor drugs 作用机理 代表药物：硝酸甘油抗心绞痛药-NO供体药物心绞痛：由于心肌急剧地暂时性缺血缺氧NO概述Furchgott和Zawadzki于1980年证明乙酰胆碱引起离体动脉舒张需要内皮细胞的存在，而这一舒张反应是由一种不稳定的物质称之为内皮来源的舒张因子(EDRF)所介导。随后的研究表明EDRFD的本质即为一氧化氮。如今 NO已被证明是很重要的生物学活性物质,它不仅传导重要的信息,引起广泛的效应，1992年NO被美

32、国著名的Science杂志选为“明星”分子。糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、厌食 NO概述Furchgott和Zawadzki于1980年证明药物化学：心血管系统药物课件VIAGRAVIAGRANO简介内源性NO的生物合成是由左旋精氨酸(L-Arg)在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)作用下与O2结合，生成左旋瓜氨酸(L-Cit)并释放出一氧化氮。NOS根据存在的细胞类型来分共三种 ：型为神经元型（nNOS），为钙依赖性酶，主要分布在脑组织 型为诱导型（iNOS）, 为非钙依赖性酶，正常生理状态下分布较少，在内毒素或细胞因子的诱导下

33、，主要在单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞等细胞中表达。 型为内皮型NOS（eNOS），为钙依赖性酶，主要分布在动、静脉内皮细胞中。 NO简介内源性NO的生物合成是由左旋精氨酸(L-Arg)在一NO简介 NO作为一个低分子量和具有疏水性质的生物活性分子，容易自由地穿过细胞膜作用于细胞内的靶分子，故能在体内调控多种细胞功能而产生广泛的生物效应。 在循环系统中，NO作为血管张力的主要调节因子，能促进血管平滑肌松弛，降低血管通透性，抑制血小板聚集和血管壁细胞的增殖，在维持血压及调节血流动力学方面起着重要作用。 在中枢神经系统中，NO也可作为一种信息传递物质起作用，参与动物的学习、记忆过程，参与神经递质释放

34、的调节等 NO在免疫功能调节中起着十分广泛而又复杂的作用 NO简介 NO作为一个低分子量和具有疏水性质的生物活性分子，作用机理硝酸酯类与血管平滑肌的硝酸酯受体结合,并被还原成具有扩张血管作用的EDRF （又称血管内皮舒张因子，或SNO亚硝巯基或一氧化氮NO)而松弛血管平滑肌又被称作NO供体药物 作用机理硝酸酯类与血管平滑肌的硝酸酯受体结合,并被还原成具有硝酸甘油（Nitroglycerin)理化性质： 浅黄色油状液体，中性和弱酸性条件下相对稳定，碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇、烯类化合物和醛鉴别反应化学名： 1，2，3-丙三醇三硝酸酯临床应用：主要用于治疗心绞痛,药物代谢动力学特点是吸收快

35、，起效快缺点：连续使用易产生耐药性硝酸甘油（Nitroglycerin)理化性质： 浅黄色油状鉴别反应Nitroglycerin加入KOH试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体鉴别反应Nitroglycerin加入KOH试液加热生成甘油硝基酯的碱水解反应亲核取代SN2b-氢消除反应a-氢消除反应硝基酯的碱水解反应习 题下列叙述中哪项与下列结构的药物不符( D ) A、干燥状态下较稳定，但遇强热会发生爆炸 B、本品加水和硫酸，再缓慢加入硫酸亚铁试液，接界面显棕色 C、为血管扩张剂，效果比硝酸甘油更明显作用 D、加入KOH试液加热，再加硫酸氢钾加热生成有恶臭的丙烯醛 E、经口腔粘膜

36、吸收迅速，5分钟见效，可持续2小时6心绞痛患者长期使用硝酸酯类药物治疗，机体产生耐药性，若继续应用( A DE ) A、硝酸酯类药物将不产生扩张血管作用 B、硝酸酯类药物仍能产生扩张血管作用 C、亚硝酸类药物仍然无效 D、亚硝酸类药物仍然有效 E、用硝酸酯类药物同时给于硫醇类化合物，就不易产生耐药性 习 题下列叙述中哪项与下列结构的药物不符( D 硝酸异山梨酯1、加水、硫酸水解生成硝酸后，加FeSO4界面显棕色2、干燥下稳定，但酸、碱溶液中易水解3、具有扩张血管平滑肌作用，用于缓解和预防心绞痛化学名：1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇2，5-二硝酸酯又名：消心痛硝酸异山梨酯1、加水、硫酸水解生

37、成硝酸后，加FeSO4界面显同类药物Na2 Fe（NO）（CN）5（硝普钠）Molsidomine同类药物Na2 Fe（NO）（CN）5（硝普钠）Mols主要学习内容重点药物 硝酸甘油NO供体药物的作用机制主要学习内容重点药物心血管系统药物第三部分：降血脂药心血管系统药物第三部分：降血脂药动脉粥样硬化与血脂动脉粥样硬化与血脂降血脂药高脂血症：血浆胆固醇230mg/100ml 甘油三酯 140 mg/100ml病理基础：脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进等因素都能加速动脉粥样硬化，成为心脑血管病的主要病理基础。调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化在治疗心脑血管疾病方面占有重要地位。（1）

38、超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B能促进动脉粥样硬化的形成和发展，超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。（2）血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关（高密度脂蛋白对外周组织的胆固醇能逆行转运，呈抗动粥效应）。降血脂药高脂血症：血浆胆固醇230mg/100ml降血脂药物的分类主要影响脂质合成、代谢和清除的药物 、苯氧芳酸类药物（氯贝丁脂）主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白、烟酸及其衍生物（烟酸）主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(洛伐他丁) 主要降低胆固醇和低密度脂蛋白降血脂药物的分类主要影响脂

39、质合成、代谢和清除的药物 氯贝丁酯(苯氧乙酸类)2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯2-（4-Chlorophenoxy）-2-methylpropanoic acid ethyl ester又名：安妥明性质：遇光色渐变深，并慢慢分解为对氯苯酚（酚氧化成醌）代谢：在血浆中被酯酶迅速分解为活性代谢物对氯苯氧丁酸即：氯贝酸作用：有明显的降低甘油三酯作用，主要降低极低密度脂蛋白氯贝丁酯(苯氧乙酸类)2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯氯贝丁酯类构效关系氯贝丁酯类构效关系氯贝丁酯习题8、下列叙述中哪项与氯贝丁酯不符（C）A、化学名： 2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯B、为无色或黄色澄清油状液

40、体C、遇光色渐变深，分解为氯贝酸D、体内代谢是被酯酶水解为氯贝酸E、临床用于高脂蛋白血症和高甘油三酯血症氯贝丁酯习题8、下列叙述中哪项与氯贝丁酯不符（C）苯氧烷酸类作用机制可能与抑制甘油三酯的合成，减少甘油三酯的生成有关，或与它们可增加脂蛋白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排出速率增加有关。氯贝丁脂 降脂铝 非诺贝特 双贝特 吉非罗齐 普拉贝脲苯氧烷酸类作用机制可能与抑制甘油三酯的合成，减少甘油三酯的生二、烟酸类烟酸的作用机制抑制脂肪组织的脂解使游离脂肪酸减少，从而减少肝脏合成甘油三脂和VLDL的释放直接抑制肝脏中VLDL和胆固醇的生物合成由于烟酸具有较大的刺激作用，通常将其制成酯的前药使用二、

41、烟酸类烟酸的作用机制由于烟酸具有较大的刺激作用，烟酸及其衍生物烟酸Nicotinic acid烟醇（生物前体）阿西莫司烟酸及其衍生物烟酸Nicotinic acid烟醇（生物前羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶)人体内源性胆固醇是由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中进行完成的羟甲戊二酰辅酶A还原酶是合成全过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸。为体内合成胆固醇的关键一步，通过抑制该酶的作用，可有效地降低胆固醇的水平。羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶)人体内源性胆固洛伐他丁结构特点：有多个手性中心；萘酯、吡喃性质：Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物，代谢：Lovastatin是一种无活性前药。在体内水解为羟基酸衍生物成为（羟甲戊二酰辅酶A HMG-CoA）还原酶的有效抑制剂。Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物。作用：可竞争性抑制HMG-CoA还原酶，选择性高，能显著降低LDL水平，并能提高血浆中HDL水平。Lovastatin的构效关系(2S)-2-Methylbutanoic acid(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-Hexahydro-3,7-