周围神经病变

1、周围神经病变周围神经病变发病率随年龄和病程增高Mayo Clin Proc. n July 2015;90(7):940-951周围神经病变发病率66%运动感觉神经病变发病率糖尿病、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、异常蛋白血症或接受化疗的患者更易发生周围神经病变多种致病因素引发周围神经病变Mayo Clin Proc. n July 2015;90(7):940-951Han Y, et al. Front Pharmacol. 2013 Dec 18;4:156. Argyriou A, et al. Cancer Manag Res. 2014 Mar 19;6:135-47.癌症感染未明

2、病因的周围神经病变单神经病变（局灶性单神经病变） 多发性神经病10%25%患者伴有慢性感觉和运动感觉多发性神经病20%25%患者为慢性多发性神经病50%患者伴有小纤维神经病病因可能为创伤，局部神经受压或卡压由正中神经压迫所致的腕管综合征最为常见由肘神经压迫所致的尺神经病变为第二常见糖尿病（1型和2型）营养不良（常伴有慢性酒精中毒），如VB12缺乏、铜缺乏药物，如化疗药物毒物，如酒精、重金属（如砷、铅、汞）癌症，如免疫球蛋白lgM，lgA或lgG类意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）感染，如莱姆病遗传性疾病，如腓骨肌萎缩症其他疾病，如急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（格林-巴利综合征）、乳糜泻

3、多种发病机制导致周围神经病变Mayo Clin Proc. n July 2015;90(7):940-951J Peripher Nerv Syst 2001 Mar;6(1):21神经损伤多发于轴索：轴突破裂导致轴索变性和髓鞘远端损伤（沃勒氏变性），或轴突远端部分退化与髓鞘崩解协同作用导致大多数毒性和代谢性损伤（又称为神经逆行性坏死或长度依赖型神经病）神经元病多发于运动神经元和背根神经节，致外周神经和中枢突退化，损伤细胞体，复原通常不佳脑白质变性多发于髓鞘：遗传性髓鞘异常多呈弥漫性，病程缓慢；炎症性脱髓鞘病发生于受损病灶或局部节段性病灶，不累及轴突，复原较好周围神经病变（颅神经（除颅神经）

4、、脊神经、背根神经节、外周神经主干及其远端分支、外周自主神经系统）多为病程发展迅速的随机多灶性神经受累可发展为与远端对称性多发性神经病相似的融合性对称性神经病变单神经病变HIV相关的周围神经病变与远端长轴突的轴突变性相关尽管绝大多数糖尿病长度依赖型周围神经病变患者，客观证据显示无临床症状周围神经病变的临床症状和筛查临床症状提示可能有周围神经病变感觉症状麻木和刺痛神经痛灼烧、穿刺、电击无力自主症状早饱症状、阳痿、直立性低血压、泌汗功能异常周围神经病变的常用筛查手段评估包括详细询问病史，10g单丝检查和至少一项以下测试：针刺痛觉、温度觉和压力觉 -小纤维功能：针刺和温度觉 -大纤维功能：压力觉、1

5、0g单丝检查和踝反射-保护性感觉：10g单丝检查10g Semmes-Weinstein单丝检查轻触觉（10g Semmes-Weinstein单丝）检查振动觉（128Hz音叉）测试皮肤痛觉测试（针刺）踝关节深部肌腱反射检查推荐的神经病变常用筛查手段Mayo Clin Proc. n July 2015;90(7):940-951American Diabetes Association, et al. Diabetes Care. 2016 Jan;39 Suppl 1:S6-S12. 单模态筛查中，与皮肤痛觉（针刺）或踝反射测试相比，单丝轻触或振动测试灵敏性和特异性更强癌症感染神经病变残疾

6、评分（NDS） 多伦多临床评分系统（TCSS）密歇根神经病变筛查评分（MNSI）周围神经病变的临床评估评分疼痛（神经提示）振动（128赫兹 TF）冷/热棒踝反射NDS项目包括： NDS最高分= 10，总分2为神经异常新英格兰研究 (n=9710)2年以上ORCI（95%）前FU3.1（2.2 - 4.3）NDS 6/102.2（1.6 - 3.4）异常的10g MF1.8（1.4 - 2.4）异常踝反射1.6（1.2 - 2.0）Young MJ,et al.Diabetologia. 1993 Feb;36(2):150-4.Abbott CA, et al. Diabet Med. 200

7、2 May;19(5):377-84.Bril V,et al.Diabetes Care. 2002 Nov;25(11)2048-52.0-10-10-10-1-2 一项纳入1035例糖尿病患者的大型多中心随机双盲对照研究已证实针对肌力/反射的MDNS（即MNSI）可预测糖尿病足溃疡15项问卷调查足部感觉（患者填写）临床检查（检验，振动，踝反射）异常评分利用神经传导检测（NCS）密歇根糖尿病神经评分（MDNS）进行更详细的评估MNSI项目包括： MNSI最高分= 10，总分2为诊断DPN合适切点Feldman EL,et al.Diabetes Care. 1994 Nov;17(11):

8、1281-9.Fedele D,et al. Diabetes Care. 1997 May;20(5):836-43.Abbott CA,et al.Diabetes Care. 1998 Jul;21(7)1071-5.症状评分0-6足部疼痛麻木 刺痛虚弱共济失调上肢症状 加权强调感觉症状已由电生理学和血糖控制的对应关系验证TCSS项目包括： 反射评分0-8膝反射踝反射两者都有 感觉评分0-5针刺温度轻触觉 振动位置觉 TCSS最高分=190-5分：no DSPN（糖尿病周围神经感觉运动多神经病变）；6-8分：轻度DSPN； 9-11分：中度DSPN；12分：重度DSPN新指南调整糖尿病神

9、经病变诊断标准2010中国2型糖尿病防治指南 2013中国2型糖尿病防治指南糖尿病远端对称性多发性神经病变的诊断标准2010年2013年明确的糖尿病病史诊断糖尿病时或之后出现的神经病变临床症状和体征与糖尿病周围神经病变的表现相符以下4项检查中如果任1项异常则诊断为糖尿病周围神经病变：踝反射异常(或踝反射正常，膝反射异常)针刺痛觉异常振动觉异常压力觉异常明确的糖尿病病史诊断糖尿病时或之后出现的神经病变临床症状和体征与糖尿病周围神经病变的表现相符有临床症状(疼痛、麻木、感觉异常等)者，以下5项检查中任1项异常诊断为糖尿病周围神经病变：踝反射针刺痛觉振动觉压力觉温度觉 无临床症状者，5项检查中任2项

10、异常，临床诊断为糖尿病周围神经病变2013CDS：DSPN的诊断分层调整：主要依据症状和体征进行诊断，不再强调神经传导速度检测确诊有DSPN的症状或体征，同时存在神经传导功能异常临床诊断有DSPN的症状及1项体征为阳性，或无症状但有2项以上（含2项）体征为阳性疑似有DSPN的症状但无体征或无症状但有1项体征阳性亚临床无症状或体征，仅存在神经传导功能异常2013中国2型糖尿病防治指南DSPN的测定随机对照研究（RCTs）DSPN测定的流行病学和纵向研究最低诊断标准下肢神经损害评分（ NISLL ）+7神经病变分期神经传导研究临床方法：如踝反射不够灵敏，不考虑人体测量参数如年龄，身高 神经症状评分

11、（NSS）神经损害评分（NIS）神经传导（NC）定量感觉测试（QST）定量自主神经检查（QAT） 出现 2 项或出现3或5中的其中一个均可诊断为异常神经功能验证测试：Assal J, et al. Ann Neurol. 1988 Nov；24(5)695.Dyck P, et al. Neurology. 1993 Aug；43(8)：1500-8.Dyck P, et al. Neurology. 1993 Aug；43(8)：1508-12.Dyck PJ,et al.Neurology. 1997 Jul;49(1):229-39.NIS-LL+7评估DSPN已在前瞻性研究中得到验证下

12、肢神经损害总评分 (项目: 17-24, 28-29, 34-37)7项测试：每项评分均基于百分比，并增加提供复合评分 1）腓运动神经传导速度2）腓总神经复合肌肉动作电位3）腓运动神经远端潜伏期4）胫运动神经远端潜伏期5）腓肠神经感觉动作电位6）深呼吸时R-R间期的变化7）心室舒张期阈值（VDT）Dyck PJ,et al.Muscle Nerve. 2003 Feb;27(2):202-10.Perkins BA, et al. Diabetes Care. 2001 Apr;24(4):748-52.Malik et al. 1989Daube JR, et al. Muscle Nerv

13、e. 1999 Aug;22(8):1151-3.0期无神经病变：不满足最低诊断标准1期无神经病变症状：2期有神经病变症状：3期致残性神经病变：严重的运动、感觉或自主神经功能紊乱N1a: 满足最低诊断标准NSS=0，NIS2；N1b: 满足最低诊断标准NSS=0，NIS2N2a: 满足最低诊断标准 NSS1，NIS2；N2b: 满足 最低诊断标准 NSS1，NIS2；异常踝关节背屈测试神经和肌肉对电刺激的反应能力优势：客观、准确、重复性好、灵敏度高劣势：仅检测大神经纤维功能；常规测试的可用性有限；有些不适反应；受外部因素影响（如，肢体温度等）周围神经病变的分类Mayo Clin Proc. n

14、 July 2015;90(7):940-951患者病史或高危患者筛查分析判定疑似神经病变患者临床病史和详细检查包括强度、感觉，反射和步态评估通过临床症状（长度依赖型、非长度依赖型或多病灶型）、临床形态（运动性、感觉性、自主性或部分组合）分类神经病变以感觉神经受累为主，无主要的功能障碍这类神经病变通常易评估和管理，无需专家咨询长度依赖型（占大多数）临床症状为轻中度感觉和/或运动症状累及更广尽管这类病变以感觉症状为主，但其运动临床表现比长度依赖型神经病更明显非长度依赖型同时累及近端和四肢远端神经，提示可能为多发性神经根神经病变少数患者多病灶型临床症状如腕下垂，伴随足下垂需要理清需神经病学专家咨询

15、的患者：急性，亚急性类；急进性；重度，功能受限（不考虑临床分型或受累模式）非长度依赖型（多发性神经根神经病变）多病灶运动症状为主家族性自主神经功能异常长度依赖型周围神经病变Mayo Clin Proc. n July 2015;90(7):940-951具有对称性，且症状发生于最长神经远端（如足）当手部症状变得明显时，腿部症状会同时累及到膝盖；可能从未发生上肢受累阴性（感觉缺失）或阳性（针刺痛，麻刺痛，灼痛）感觉症状通常先于四肢无力出现；随感觉症状和体征加重，四肢远端无力和反射异常也会随之加重手足症状同时发生是糖尿病长度依赖型神经病变的非典型症状，提示可能伴有腕管综合征或其他神经病变病因（如毒

16、性病因）相较于轻中度长度依赖型神经病变的其他感觉形态，本体感觉未累及，仅在病变加重时受累明显早期本体感觉受损的患者（共济失调，闭眼失衡）需进一步评估后柱疾病（如，VB12缺乏症）或感觉细胞功能障碍（如干燥综合征或副肿瘤疾病等感觉神经节病变）长度依赖型周围神经病变的评估Mayo Clin Proc. n July 2015;90(7):940-951综合病史（包括家族病史），检查，辅助测试和血清学评估可筛查出74%82%长度依赖型周围神经病变患者的病因重要的是，尽管20%25%的神经病变病因未明，但这类特发性神经病变的自然病程缓慢且不易导致严重的肢体残疾推荐慢性长度依赖型周围神经病变评估项目a：

17、提示血清学检测样本百分比较高全血细胞计数肝肾功能血红细胞沉降率（若发现核抗原则提示存在干眼症、口干症和感觉神经病变）空腹血糖a（11%）或血红蛋白A1Ca（26%）甲状腺刺激激素单克隆蛋白a(血清免疫蛋白电泳)（10%）VB12（2%）（含9%甲基丙二酸）感染筛查（高危或地域性疾病）：莱姆病、HIV周围神经病变、弓形足、锤状趾家族病史长度依赖型周围神经病变的评估Mayo Clin Proc. n July 2015;90(7):940-951西方国家周围神经病变的最常见病因可通过排除法诊断 （根据临床和电生理学标准定义神经病变）慢性长度依赖型运动感觉神经病变通常与其他晚期糖尿病微血管并发症伴随

18、发生若疑似糖尿病远端对称性神经病变患者无视网膜病变和肾脏病变的临床证据，则应考虑非糖尿病病因所有糖尿病和DPN患者也应考虑非糖尿病病因的神经病变糖尿病可诱发的其他神经病变糖尿病性神经病变VB12缺乏异常蛋白血症神经系统中，VB12是形成髓磷脂及维持其完整性的必需物质VB12缺乏可导致典型的脊髓亚急性联合变性或不累及中枢神经系统的单一周围神经病变血浆VB12水平（200500pg/mL）低于正常值的患者中，5%10%出现甲基丙二酸血浆含量升高，提示细胞水平的VB12缺乏超过10%的周围神经病变与异常蛋白血症有关（高于普通人群6倍），绝大多数为意义未明的单克隆丙球蛋白血症（MGUS）SPIEP（与

19、血清免疫固定电泳）诊断单克隆蛋白的灵敏度比血清蛋白电泳（SPEP）更高与周围神经病变相关的最常见单克隆蛋白为lgM单克隆蛋白的研究尚待完善，为排除如淀粉样变性、多发性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、POEMS多发性神经病变、脏器肿大、内分泌病、单克隆蛋白及皮肤损害综合征）、淋巴瘤、瓦氏巨球蛋白血症或冷沉球蛋白血症等疾病可能还需要进一步的血液学检查长度依赖型周围神经病变的评估Mayo Clin Proc. n July 2015;90(7):940-951其他实验室检测中毒性神经病变遗传性神经病变甲状腺功能减退：并非长度依赖型周围神经病变的常见病因，但有周围神经病变的患者，需接受常规检测莱姆病多发地区或

20、HIV高危人群乳糜泻：尽管神经学体征和症状可能会先于胃肠道症状出现，但抗组织型转谷氨酰胺酶仍是最灵敏的血清检测指标，其灵敏度受神经疾病限制，且需小肠活检标本辅助才能确诊乳糜泻为神经病变的病因铜缺乏：当患者有减重手术史、多种营养缺乏症或锌吸收较多（营养补充剂或佩戴假牙）时，应考虑该病因有脂肪吸收障碍风险的患者应考虑VE缺乏使用已知具有神经毒性的药物（如化疗药物），化疗剂量增加导致症状恶化，伴随出现四肢症状，停止使用神经毒性药物后症状稳定或消失 某些药物（尤其是铂类化疗药物）可能在停止使用数周甚至数月后仍残留有活性过量、长期摄入酒精，通常伴有其他全身性并发症，包括营养缺乏，尤其是硫胺素缺乏遗传性神

21、经病变可能是周围神经病变最常见的病因腓骨肌萎缩症，又称为遗传性运动感觉神经病，是最常见的遗传性神经病变。临床上，症状发作隐匿且缓慢，可持续多年，运动神经远端受累多于感觉神经，缺乏阳性感觉症状（感觉减退、灼烧感），常伴有手足畸形（弓形足、锤状趾，双下肢呈倒立酒瓶状或称鹤立腿），并且有神经疾病的家族病史现已有直接测序基因检测手段用于筛查该疾病长度依赖型周围神经病变的评估Mayo Clin Proc. n July 2015;90(7):940-951神经传导研究和肌电图小神经纤维功能检查神经活检肌电图（EMG）检查和神经传导研究（NCSs）：可用于诊断疑似病例，排除相似疾病，确认受累形态（感觉、运

22、动），确定病变是否继发于轴突变性、脱髓鞘或两项均有，并确定神经病变的严重程度肌电图/NCSs可用于评估大A类有髓神经纤维的功能和完整性，但不适用于小神经纤维即使EMG检查结果正常，也不能排除小神经纤维周围神经病变小神经纤维病变检查方法：自主神经反射检查，泌汗功能检查，定量感觉测试和神经纤维密度表皮细胞活检，方法种类较多泌汗功能检查：在无临床家族性自主神经异常的小神经纤维病变的评估中尤为重要定量感觉测试（QST）：定量评价大小神经纤维感觉阈值的方法。对于小神经纤维病变，热敏（冷和热）刺激最有价值，且热痛阈灵敏度非常高皮肤活检：是经验证用于检测表皮神经纤维密度（无髓C纤维神经末梢）的手段，诊断小神

23、经纤维病变灵敏度为90%，特异性为95%97%可用于评估可能的炎症性神经病（血管炎、肉状瘤病，慢性炎症性脱髓鞘多神经根神经病），一些感染性神经病（麻风病），或浸润性神经病（癌症，淋巴瘤、淀粉样变性，葡聚糖体）尽管神经活检样本应选择临床受累部位，但腓肠神经活检最为常见在神经活检之前应先进行专家咨询糖尿病周围神经病变的治疗主要内容控制血糖对因治疗对症治疗去除危险因素和预防糖尿病神经病变治疗基于4个基础1234针对血糖水平治疗针对发病机制治疗对症治疗避免危险因素和并发症四大治疗基础严格降糖对糖尿病神经病变进展的效果比较研究n持续时间(年)HbA1c (%)神经病变疗效标准组 vs. 密集组临床NCV

24、VPTHRV1型糖尿病DCCT144199.1 vs. 7.2+Stockholm study91108.3 vs. 7.2+Oslo study458NA+2型糖尿病VADT15329.5 vs. 7.4-ADVANCE1114057.3 vs. 6.5-STENO 2 study1607.89.0 vs. 7.8-+(#)+：有效，-：无效，+(#)：从ACEI、抗氧化、他汀治疗中获益，但未从血糖控制获益NCV：神经传导速度，VPT：振动知觉阈值，HRV：心率变异对于T2DM，强化治疗对DPN无显著疗效主要内容控制血糖对因治疗对症治疗去除危险因素和预防神经修复抗氧化应激反应醛糖还原酶抑制剂

25、蛋白激酶C抑制剂扩血管和改善循环药物其它神经生长因子ACEIC肽乙酰肉毒碱细胞治疗抗炎症治疗运动治疗ADA指南：针对神经病变发病机制的治疗ADA：糖尿病并发症用药指南 2010AbnormalityCompoundAin of treatmentStatus of RCTsPolyol pathway Aldose reductase inhibitorsNerve sorbitol SorbinilWithdrawn (AE) TolrestatWithdrawn (AE) PonalrestatIneffective ZopolrestatWithdrawn (marginal effec

26、ts) ZenarestatWithdrawn (AE) LidorestatWithdrawn (AE) FidarestatEffective in RCTs, Trials ongoing As-3201Effective in RCTs, Trials ongoing EpalrestatMarketed in Japanmyo-Inositol Myo-InositolNerve myo-inositol EquivocalOxidative stress -Lipoic acidOxygen free radicals Effective in RCTs, Trials ongoi

27、ngNerve hypoxia VasodilatorsNBF ACE inhibitorsEffective in 1 RCT Prostaglandin analogsEffective in 1 RCT phVEGF165gene transferAngiogensis RCTs ongoingProtein kinase C PKC inhibitor (ruboxistaurin)NBF RCTs ongoingC-peptide C-peptideNBF Studies ongoingNeurotrophism Nerve growth factor (NGF)Nerve rege

28、neration, growth IneffectiveBDNFNerve regeneration, growth IneffectiveLCFA metabolism Acetyl-L-carnitineLCFA accumulation IneffectiveGLA synthesis -Linolenic acid (GLA)EFA metabolism WithdrawnNEG AminoguanidineAGE accumulation Withdrawn基于假定发病机制的糖尿病神经病变的治疗异常化合物治疗标靶临床应用进展脱髓鞘甲钴胺髓鞘再生上市销售-亚麻酸合成-亚麻酸必需脂肪酸代

29、谢撤出(有效性缺失)氧化应激-硫辛酸氧自由基上市销售维生素E在一个随机临床研究中有效神经缺氧血管扩张剂神经血流量 ACE抑制剂一线降压药物，未申请DN适应症前列腺素类似物扩张血管、抑制血小板凝集，未申请DN适应症PhVEGF165基因转移血管生成临床研究阶段1.Tesfaye S, et al. J Diabetes Investig. 2011 Jan 24;2(1):33-42.2.Dan Ziegler,Diabetes Care31(Suppl.2):S255-S261,2008中国2型糖尿病指南 中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498病因治疗血糖控制神经修复抗氧化应激改善微循环改善代谢紊乱其他早期积极有效神经