高糖对衰老的影响及其分子机制研究现状

1、高糖对衰老的影响及其分子机制研究现状【关键词】糖;端粒;细胞周期;氧化应激;衰老衰老是在正常情况下随着年龄的增加引起各个器官功能障碍并最终引起机体死亡的不可防止的过程。一般来说，与易衰老的物种相比，较长寿的物种或个体其能量代谢率较低1。能量代谢主要包括糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢，而人体所需能量的70%是由糖的分解代谢提供。糖尿病最主要的临床表现就是餐后或(和)空腹血糖的升高，而高血糖是引起代谢综合征(S)的病理生理根底，老年糖尿病及其并发症等均与高血糖有关。但有关高血糖是否会促进衰老的研究较少2。衰老过程可发生在生物界的整体、种群、个体、细胞以及分子程度等不同的层次。根据目前已有的研究发现

2、，高糖可以从多个程度促进衰老。1高糖能引起端粒的异常目前有观点认为，细胞衰老的发生是由于关键的同源染色体中独特的端粒的缩短引起，而不是因为端粒平均长度的缩短。单一的端粒缩短就能导致过早衰老8，高糖诱导的衰老可能与一个或多个端粒加速的缩短有关，而不影响整体或平均的TRF(端粒限制性片段)的长度,高糖诱导的过早衰老的端粒限制性酶切片段(TRF的长度6.19.0kb)一般比正常糖浓度下的衰老的长度(TRF的长度4.56kb)要长8。而另一种观点那么认为，高糖诱导的衰老是与端粒的平均长度严密相关。近期端粒长度和细胞周期之间关系的研究更支持后一观点。新近研究说明，在细胞复制阻滞期，端粒长度的范围可能是变

3、化的9，在生理或病理条件下，糖浓度的变化对端粒的平均长度发挥调节作用。2高糖通过细胞周期影响衰老细胞周期是细胞生命活动的根本过程，假设细胞周期调控异常，细胞将进入病理状态。在细胞周期中，G1期是起始与限速阶段。研究说明，参加高浓度糖以后，人腹膜间皮细胞(HP)的G1期比例明显升高，而加甘露醇的高渗组，其G1期细胞的比例与对照组无显著差异，提示高糖可以使HP停滞于细胞周期的G1期，而此作用与高渗关系不大，同时还发现，高糖可使p21蛋白表达增加,此作用同样与高渗关系不大,提示高糖并非通过高渗而是通过影响细胞周期调控蛋白,从而影响细胞周期的改变10。p21AF1是一种参与细胞周期调控的重要分子，属于

4、细胞周期素依赖性激酶抑制剂(KI)中的IP/KIP家族。P21AF1通过与细胞周期素结合，发挥对细胞周期的负调控作用10。同时有研究发现，高浓度葡萄糖诱导人二倍体成纤维细胞衰老可能与p16高表达相关，而与p53基因表达关系不亲密11。3高糖诱导产生的大量活性氧促进细胞的衰老氧化应激衰老理论(Shal,1996)认为:氧化应激(氧化和复原之间的平衡失调)是造成动物逐渐衰老的根本原因，体内氧化损伤的进程取决于氧化应激的程度和抗氧化防御体系的程度。已经证实高糖(30l/L)能促使大网膜源性的人腹膜间质细胞(HP)的衰老，其衰老与活性氧(RS)的增加以及谷胱甘肽(GSH)减少有关。Ishibashi等

5、14和Lee等15发现高糖培养条件下的HP中RS的产生增加。有趣的是，随着不断传代，高糖作用下RS产生增加，并在细胞复制终末期到达最大值，而一样浓度的甘露醇并没有这种反响，说明高糖促进RS产生的机制是通过影响细胞的代谢活性而不是影响细胞的浸透压来发挥作用的。高糖可以引起RS的增加，经过糖处理的HP的GSH的浓度那么呈进展性下降的趋势。这些清楚说明高糖能引起氧化应激，氧化应激的强度随着HP的复制年龄增加而增加16。但氧化应激是否会加速体内HP的衰老有待进一步明确。最近有证据说明老年人的HP表达“促炎症反响表型的基因，而抗氧化剂能局部减低炎症反响29。4端粒、细胞周期与活性氧三者之间的互相作用近年

6、的研究发现，高糖所导致的HP肥大、衰老及再生修复障碍等一系列病理变化中，RS可能发挥了重要作用。高糖培养的HP可产生较多的过氧化氢，过氧化氢作为RS的重要一员，已被证实可导致人多种细胞肥大、衰老以及细胞周期停滞，并影响P21、P27的表达10。内源和外源性的RS均能引起DNA广泛的损伤，包括端粒DNA的损伤。vnZgliniki等30研究说明，DNA损伤在端粒缩短中起着重要作用。人成纤维细胞在正常条件下，可以传4445代，每次分裂使端粒缩短90bp，而当细胞在40%的高压氧下培养时却只能传几代，每次分裂使端粒缩短的速率由原来的90增至500bp，同时细胞从形态、脂褐质的沉积、线粒体失水、DNA的含量和端粒长度等都表现出衰老的特征，而高压氧和正常衰老都可导致细胞内RS生成的增加，所以说，在高压氧和细胞衰