恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究进展

1、恩度联合放疗治疗肺癌临床研究进展中国医学科学院肿瘤医院第1页恩度联合放疗理论基础第2页肿瘤高度异常微环境（连续异常血管生成）Jain RK ，Nat Rev Drug Discov Jun;10 (6): 417-27. IF:28.712肿瘤微环境三大异常特点：High Interstitial Fluid Pressure（高组织间隙液压） Hypoxia (乏氧)Very low pH (低pH值，酸中毒）第3页3.0血运好组织2.01.00.05101520100静脉动脉空气纯氧放射敏感性氧分压（kPa）Gray LH. British Journal of Radiology, 19

2、53, 26:638 组织氧分压条件改进有利于放射增敏第4页肿瘤乏氧会phenotypeImage courtesy of Rakesh K. Jain, PhD J Clin Oncol. Jun 10;31(17):2205-18基因不稳定性激活未折叠蛋白反应肿瘤细胞对凋亡及自噬抵抗上皮间质转化 肿瘤干细胞样细胞表型转换为无氧酵解治疗抵抗第5页肿瘤微环境（血管状态）背后机制Exp Cell Res. Mar 10;312(5):594-607AntiPro第6页Tong RT. Cancer Res, , 64: 3731-3736抗血管生成治疗：肿瘤血管“正常化”现象抗血管药品治疗后肿瘤

3、血管动态改变周细胞及IV胶原覆盖内皮细胞动态改变促血管及抑血管生成因子动态改变肿瘤血管由杂乱变为有序；肿瘤血管直径趋于一致；肿瘤血管周细胞覆盖率增加；肿瘤血管基底膜覆盖率增加。第7页双向平衡机制：内皮抑素起到主要作用Exp Cell Res. Mar 10;312(5):594-607EndostatinAngiostatin VEGF bFGFPDGF AntiProEndostatin有效恢复血管生成平衡，将有可能重塑肿瘤血管第8页 9 个外加氨基酸Endostatin恩度复性从2第10页局部晚期NSCLC同时放化疗联合恩度主要机制抗血管生成药品与放、化疗针正确靶点不一样，且理论上二者联合

4、并不增加治疗毒性。两项我国临床研究表明：恩度与化疗联合使用提升了晚期NSCLC疗效。抗血管生成治疗与放射敏感性亲密相关：影响肿瘤血供和氧分压，改进药品浓度和肿瘤乏氧基础研究显示，使用恩度后5-7天，lewis肺癌移植瘤血管出现正常化现象（详见后续内容），表现为肿瘤乏氧细胞百分比降低，在此期间照射肿瘤效应显著增强。中华放射肿瘤学杂志,20(1):69-72.PLoS ONE,.7,e34646.第11页controld1d3d7d5d9血管密度和直径正常化恩度处理后，Lewis肺癌移植瘤血管直径趋于一致，以57天为显著CD31标识第12页血管周细胞覆盖正常化CD31CD31NG2 NG2cont

5、rolEndostar d5此图显示了对照组（图1、2、3）肿瘤血管周细胞（NG2标识）覆盖较少，而d5 （图4、5、6）肿瘤血管周细胞覆盖显著增加。从形态学初步分析，恩度能够使肿瘤血管改进，改进最显著是治疗5天后。CD31+NG2CD31+NG2第13页恩度联合放疗治疗肺癌临床研究第14页恩度联合放疗确切疗效：临床研究证据第15页恩度与同时化放疗联合治疗III期NSCLC临床试验Radiother Oncol. Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT 01218594第16页研究设计Radiother Oncol. Feb;114(2):161-6.第17页入

6、组病人Radiother Oncol. Feb;114(2):161-6.入组患者 (n=48)男/女38/10年纪55(3572)PS 0/121/27体重=3度不良反应：73.1%第37页EP方案同时放化疗研究结果EP同时放化疗疗效和副作用（%/月）起源NMSTny OS食管炎肺炎血液RTOG941059216-45-53SWOG0023571352y 5914318Schild234152y 40-HOG-USO20323.23y 27.117.2010IntGr013919422.25y 2023-41NPC950110016.34y 20.732548RTOG950483263y37

7、17054S1828129.53y39.518.812.638RTOG91067618.92y35532557Park5415.35y1611753SWOG901950155y1520032总结-第38页RCT同时放化疗 vs 同时放化疗+恩度 CCRTCCRT+E CCRTCCRT+EMST15-35月34.7月 食管炎 3度11-53%11.9%2y-OS35-59%59.9% 肺炎 2度0-25%12.0%3y-OS27-39.5%47.7% 骨髓 3度10-57%44.8%MST和生存：到达或优于高限严重毒副作用无显著增加第39页医肿同时放化疗 vs 同时放化疗+恩度 CCRTCCRT

8、+E CCRTCCRT+EMST21月34.7月 食管炎 3度11.2%11.9%2y-OS42%59.9% 肺炎 2度22.7%12.0%3y-OS31.2%47.7% 骨髓 3度34.7%44.8%MST和生存：优于本院CCRT高限严重毒副作用无显著增加第40页对比同时放化疗 + 其它靶向药品RTOG 0617 ,同时放化疗+西妥昔单抗，147ptsRT(60/74Gy)+PC+C+巩固PC联合恩度毒副作用低，生存有一定优势不过需要注意两个研究化疗方案不一样Lancet Oncol . 16: 187199 CCRTCCRT+CCCRT+EMST24月25月32.3月2y-OS50%48%57.4%毒副作用（3度）70%86%73.1%第41页参加国际交流情况：世界肺癌大会（WCLC）：Oral：美国放射肿瘤年会（ASTRO）： Poster Discussion：美国放射肿瘤年会（ASTRO）：Poster：美国放射肿瘤年会（ASTRO）：Oral Best of ASTRO （BOA） Lancet-CSCO-CMT:中国原研专场：Oral第42页总结和展望理论机制：恩度改进血管微环境，克服肿瘤乏氧，含有放化