托伐普坦在心衰中的应用

1、托伐普坦在心力衰竭中应用ICU-第1页 已成为二十一世纪最重要疾病心衰第2页 Eugene Braunwald ACC Company Logo第3页 心力衰竭治疗Mechanical ventilationCRRTCardiac asistIABPECMOLVADSCRTICDOther treatmentsHF非药品治疗第4页Company Logo心衰合并低钠血症？利尿剂利尿效果不佳？第5页 托伐普坦-心力衰竭治疗又一武器第6页人类消除体液潴留探索静脉放血1500汞制剂排钠利尿剂1966年呋塞米排水利尿剂2009年托伐普坦Braunwald E. The Management of He

2、art Failure: The Past, the Present, and the Future. Circ Heart Fail. May;1(1):58-62第7页不能及时手术、伤口不能愈合需要只排水利尿剂折田义正医生（大阪大学声誉教授）已故大冢明彦会长Bernstein PL & Ellison DH. Semin Nephrol ;31:475-482应临床医生需求而诞生苏麦卡排钠利尿剂低钠血症和肾功效恶化第8页血管加压素(抗利尿激素)名称：血管加压素，精氨酸血管加压素(AVP)，抗利尿激素(ADH)唯一主要影响水排泄激素个氨基酸肽类激素在下丘脑视上核和室旁核合成经过神经干输送到垂

3、体神经叶（后叶）中贮存需要时分泌至血液中垂体前叶第9页AVP 受体分型和分布受体类型位置作用拮抗剂作用V1a血管平滑肌细胞血小板肝细胞子宫肌层血管收缩心肌肥大血小板聚集肝糖分解子宫收缩血管放松血糖增高V1b (V3)垂体前叶ACTH（促肾上腺皮质激素）V2肾脏集合管基底细胞膜上血管内皮细胞血管平滑肌细胞将水通道蛋白（APQ2 ）插入在顶端膜上开启水通道蛋白（APQ2 ）合成VWF 和第8 因子释放血管放松阻止水重吸收（排水）血管收缩第10页托伐普坦诞生NNHCOCOOHClCH3CH3NNHCOCOCH3N(CH3)2NNOCOO(CH2)3NHCOCH3OPC-21268第1个V1a-拮抗剂

4、OPC-31260第1个V2-拮抗剂Yamamura, Y, Science, 252:572-4 (1991)Yamamura, Y, BJP, 105:787-91 (1992)Yamamura, Y, JPET, 287:860-7 (1998)托伐普坦(OPC-41061)最强效V2-拮抗剂第11页托伐普坦主要国家同意时间和适应证国家批按时间适应证推荐剂量价格美国5月心衰和SIADH造成低钠血症15-60mg,qdUSD 375/15mg片(￥2456/15mg片 )欧洲8月因SIADH造成低钠15-60mg, qd￥660-850/15mg片5月多囊肾病60-120mg,bid日本1

5、0月心源性水肿15mg qd￥118.9/15mg片9月肝硬化水肿7.5mg qd￥78.2/7.5mg片3月多囊肾病60-120mg bid￥180.9/30mg片中国9月心衰、肝硬化和SIADH造成低钠血症15-60mg,qd￥195/15mg片-9-20心源性水肿15mg qd￥99/15mg片(医保目录)第12页托伐普坦中国发展历史(I)低 钠 血 症341234123412341234123412341.1新药申请I期临床试验批件I期临床试验阜外医院1.1新药申请临床试验批件临床试验心脏/SIADH/肝脏1.1新药申请生产上市批件同意上市第13页 托伐普坦中国发展历史(II)心 源

6、性 水 肿34123412341234123412341234123III期临床试验(心源性水肿患者)7月22日CFDA公布开展药品临床试验数据自查核查工作公告，新适应症同意CFDI现场核查：核查结果：经过。CFDA现场考评，核查结果：经过。临床申请临床批件第14页托伐普坦相关文件Using key word Tolvaptan in PubMed Jan.1,总文件数： 813心脏相关文件: 396 - 心脏相关临床试验: 71第15页托伐普坦心衰临床试验分类托伐普坦中期和长久试验 425天-2年托伐普坦短期临床试验加用单用 3第16页托伐普坦心衰临床试验总结神经激素抑制利尿作用METEOR

7、ACTIV in CHFEVEREST长久好趋势，对低钠、肾功效不好患者有长久益处 加用 ECLIPSE KAMEDA等增加尿量、降低体重有效改进淤血症状不影响神经激素，不影响肾功效对高危人群(老年、低血压、低钠血症、低蛋白血症、肾功效损伤)依然有效，且有额外益处单用VICTORCostello-Boerrigter LCJujo排相同尿时更少影响肾功效和神经激素第17页主要讨论问题何时使用托伐普坦？多少剂量？ 哪些心衰患者需要长久使用托伐普坦？怎样防止高钠血症？心血管特殊人群应用老年患者儿童患者心脏手术患者第18页1. 何时使用托伐普坦第19页急性心衰随机对照研究加用托伐普坦时间研究名称发表

8、时间随机化时间主要终点ACTIVE IN CHF入院后96小时内短期：二十四小时尿量中期：60天心衰恶化率(死亡/住院/额外就诊)EVEREST入院后48小时内短期：第7天(或出院时)总体评分+ 体重长久：全部原因死亡和心血管死亡/心衰再住院SECRET of CHF入院后36小时内 呼吸困难改进TACTICS就诊后二十四小时内 呼吸困难改进AQUAMARINE就诊后6小时内 48小时尿量不论何时加用托伐普坦，均会增加尿量、降低体重，不过使用时间对器官功效改进和预后有差异第20页呋塞米静脉注射1020mg呋塞米静脉注射1020mg托伐普坦治疗 (n=52)托伐普坦7.5mg（每隔12小时） D

9、ay 1Day 2Day 3呋塞米口服20-80mg呋塞米连续静滴mg标准治疗 (n=131)呋塞米口服20-80mg呋塞米连续静滴40-80mgDay 1Day 2Day 3倾向匹配后 24-48h尿量托伐普坦(n=37例)4000（mL）300010000标准(n=37)37802199271419160-24h 尿量*P=0.007*P=0.004标准(n=37)托伐普坦(n=37)急性肾损伤-恶化（RIFLE 分级 I, F级）25（%）1510502.721.620*P=0.028标准(n=37)托伐普坦(n=37)Shirakabe, A. et al.: Circ. J., 78

10、(4), 911-921, 重度急性失代偿性心力衰竭患者入院即刻使用托伐普坦可预防急性肾损伤恶化并改进中期预后第21页RIFLE 分级标准分类血清肌酐标准尿量标准无 AKI血清肌酐较基线增加小于1.5倍危险 (R级)血清肌酐较基线增加大于/等于1.5倍6小时或以上 0.5 mL/kg/hr损伤 (I级)血清肌酐较基线增加大于/等于2.0倍12小时或以上 0.5 mL/kg/hr衰竭( F级)血清肌酐较基线增加大于/等于3.0倍或进行CRRT(血滤) 二十四小时或以上 0.3 mL/kg/hr或12小时无尿 肌酐基线值CrMDRD 肌酐: 当GFR为75 mL/min/1.73m2 时， 用改良

11、肾脏疾病饮食公式而计算出肌酐值入院时统计最低值 非慢性肾病CKD 慢性肾病 (CKD) 住院期间观察到最低肌酐值，或者采取CrMDRD肌酐水平作为基线值第22页Shirakabe, A. et al.: Circ. J., 78(4), 911-921, 重度急性失代偿性心力衰竭患者入院即刻使用托伐普坦可预防急性肾损伤恶化并改进中期预后第23页老年急性失代偿性心衰早期使用托伐普坦可保护肾功效第24页80岁以上重复住院心衰患者早期加用托伐普坦更加快消除淤血并降低住院Kinoshita M et al. Heart Vessels. Sep 9.P 0.01P150%)无反应者1400P0.000

12、1(day)早晚12010080604020住院天数早晚卧床天数120100806040200P0.0001(day)开始康复时间6050403020100早晚P0.0001(day)第26页尽早使用托伐普坦 缩短住院时间住院时间(天)入院后开始使用托伐普坦时间Kiuchi S et al. Heart Vessels. Nov 11.第27页为何早期加用托伐普坦能有额外益处？患者病情加重住院，本身说明平时使用袢利尿剂效果欠佳，加用不一样类型利尿剂是合理标准袢利尿剂固有缺点，加大袢利尿剂剂量无疑增加相关不良反应肾功效损伤神经激素激活电解质紊乱托伐普坦更多排细胞内液、消器官淤血，继而保护器官功效

13、第28页袢利尿剂激活神经内分泌激素Bayliss, J. et al.: Br. Heart. J., 57(1), 17-22, 1987600 血浆醛固酮水平（pmol/L）1,000200100p=0.000710血浆肾素活性（Ng/mL/hr）502.50.5前（n=12）使用利尿剂后（n=11）p=0.0002平均95%置信区间NYHA慢性心衰患者，给予呋塞米40阿米洛利，连续1个月平均95%置信区间前（n=12）使用利尿剂后（n=11）第29页与抚慰剂相差%* p0.05 与抚慰剂相比; *p0.001抚慰剂相比Costello-Boerrigter et al, AJP 呋塞米降

14、低肾血流 托伐普坦增加肾血流第30页Jujo K., et al.: ESC Heart Fail 3(3), 177-188, 呋塞米20 mgX2/天,静脉5天 n=30卡培立肽0.025 g/kg/分+坎利酸钾 100 mgX2/天苏麦卡 7.5 mg/天,口服5天 n=30心功效IV级，急性失代偿心衰患者，60位吸氧随机化呋塞米: 3742 mg/day托伐普坦和呋塞米对急性心衰患者肾功效和神经激素影响15,0005,00010,0000mL / 5days呋塞米托伐普坦总尿量0100200300托伐普坦*呋塞米血肾素 (%) -60-202060托伐普坦呋塞米血醛固酮 (%)040-

15、40-10血肌酐(%)02040托伐普坦*呋塞米1030-10eGFR(ml/min/1.73 m2)-5010托伐普坦*呋塞米50WRF肾功效恶化102040(%)托伐普坦*呋塞米30第31页最终一张王牌”The last playing card“早期开始”Early initiation”袢利尿剂苏麦卡15mg/天体重袢利尿剂苏麦卡7.5mg/天袢利尿剂使用量大缺点：肾功效恶化可能低钾、低钠血症可能利尿剂抵抗早期加用苏麦卡，降低袢利尿剂剂量不易影响肾功效维持血钠正常病人自我感觉症状早期改进住院时间缩短症状改进晚症状改进早尿量托伐普坦使用策略改变第32页2. 托伐普坦剂量多少适当？第33页

16、托伐普坦欧美临床试验剂量选择研究发表时间托伐普坦剂量服用时间美国早期30mg/d45mg/d60mg/d25 天没有发觉不一样剂量组间差异30mg似乎愈加好些ACTIV in CHF30mg/d60mg/d90mg/d60 天没有发觉不一样剂量组间差异ECLIPSE15mg 30mg 60mg单次口服没有发觉不一样剂量组间差异METEOR30mg/d1年尿量增加曾剂量相关PCWP和RAP无量效关系EVEREST30mg/d中位9.9月第34页日本III期剂量探索研究尿量增加体重降低Inomata T et al. Cardiovasc Drugs Ther. Dec;25 Suppl 1:S5

17、7-65第35页袢利尿剂(如呋塞米) (mg)平均 62.371.3,中位 40 mg托伐普坦 (mg)平均 8.953.80, 中位 7.5 mg1日剂量日本实际临床托伐普坦和袢利尿剂剂量第36页日本托伐普坦和袢利尿剂使用剂量改变伴随时间推移，托伐普坦与合并使用袢利尿剂剂量均下降第37页呋塞米剂量40mg以上影响心衰标准治疗效果同时加用RAAS拮抗剂和受体阻滞剂效果Miura M, et a.l: Circ J 80,1396-1403, CHART-2: 10月- , 10,219名患者袢利尿剂 (-) (+)年纪 68.212.2 70.512.5左室射血分数 (%)60.613.6 5

18、3.716.0P for interaction 低剂量 (40mg)102无阻滞 (n=103)P value单阻滞 (n=352)0.490.20双阻滞 (n=397)0.240.48三阻滞 (n=195)0.010.04P for trend=0.01高剂量 (40mg)102无阻滞 (n=95)P value单阻滞 (n=307)0.17双阻滞 (n=431)0.93三阻滞(n=240)0.87P for trend=0.26Composite endpoint：all-cause death, HF admission, acute MI and stroke第38页呋塞米 20mg

19、托伐普坦使用策略苏麦卡7.5mg第39页3. 哪些心衰患者需要 长久使用托伐普坦？第40页Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population)Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95-1.14)TLVPLCp0.05Hazard Ratio: 0.60395% CI Limits: 0.372, 0.979Months in Study03691215182124 38 23 14 12 10 7 5 3 1 54 19 13 9 8 4 2 2 2Placebo

20、TolvaptanSubjects with Baseline Sodium 130 mEq/L (ITT Population)Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165)TLVPLC03691215182124 2034 1784 1424 1095 844 580 398 235 95 1748 1415 1090 824 569 394 228 921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Months in StudyProportion Remaining in Study托伐普坦降低心衰低钠患者心血管患病率

21、和出院后死亡率第41页托伐普坦降低死亡/心衰恶化Log-Rank 检验托伐普坦与对照组: p=0.0272无事件发生百分比（%）0.40.50.60.70.80.91.0研究天数0285684112140168196224252280308336364392420Adapted from Udelson et al. J am Coll Cardiol ; 49:2151-9托伐普坦抚慰剂METEOR第42页靠近二分之一患者需要2周以上治疗停用托伐普坦原因：容量超负荷症状消失不能耐受副反应继续使用托伐普坦原因：依然有容量超负荷情况，如：下腔静脉塌陷指数50%仍有颈静脉充盈（JVD）以往因心衰重

22、复住院Kinugawa K, et al.: Int Heart J, 58(1), 30-35, 日本上市后临床观察，标准观察时间为14天但医生可依据患者情况延长用药时间第43页日本陶生病院心衰患者连续服用托伐普坦时间连续服用1年以上患者：308人（日）2年122人23年76人34年60人45年28人5年以上22人第7年第6年第5年第4年第3年第2年第1年第44页1008060402000.0001*基线 (877)1-14 天(877)(%)1008060402000.0001*1-14天 (305)基线 (305)15-30 天(305)0.0013*(%)14 天0.0001*1008

23、06040200基线 (1168)1-14天 (1168)(%)15 天0.0001*1008060402001-14天 (449)基线(449)15-30天(449)0.0001*(%)肺部淤血重度中度轻度无下肢浮肿Kinugawa K, et al.: Int Heart J, 58(1), 30-35, 重度中度轻度无第45页总1-3 天4-7 天8-14 天15-30 天31 天全部不良反应18.12% (607/3349)11.73% (393/3349)4.25% (121/2850)3.32% (70/2106)1.66% (18/1087)0.77% (3/392)口渴8.42

24、%6.81%1.16%0.71%0.28%0.51%高钠血症4.39%2.87%1.40%0.38%0.28%0*严重高钠血症0.42%0.12%0.32%0.05%00肾功效不全1.22%0.30%0.39%0.71%0.28%0.51%肝功效不全0.87%0.18%0.32%0.52%0.18%0.26%托伐普坦不良反应不一样时间发生率药品不良反应发生在一周内* 严重定义：: 住院 (开始住院或延长住院), 危及生命Kinugawa K, et al.: Int Heart J, 58(1), 30-35, 第46页急性期(HFrEF和HFpEF) 假如早期使用(住院第1天、3天内）早期消

25、除淤血不致肾功效恶化：预防WRF不激活神经体液因子缩短住院时间、尽早下床预防ADL(日常生活活动)评分降低预防虚弱慢性期 假如连续给药预防再住院降低排钠利尿剂剂量预防肾功效恶化托伐普坦可用于急性和慢性心衰第47页4. 怎样防止高钠血症？第48页托伐普坦尿钠排泄和血钠改变与基线血钠值关系Watanabe K, Dohi K, Ito M, et al. J Cardiol. ;60:462-469. Imamura T. Int Heart J ; 55(2) : 131-137第49页 纠正低钠血症 维持正常血钠Kinugawa K et al. Efficacy and Safety of

26、Tolvaptan in Heart Failure Patients With Volume Overload.Circ J. ;78(4):844-52. 第50页发生高钠血症危险原因预测原因OR95% CIP 值基线血钠 142.0mEq/L6.343.1613.230.0001起始剂量高3.191.586.670.0011基线血钾 3.8mEq/L2.241.114.500.0256* 使用多元回归模型80岁以上老人发生率略高，但无统计学意义二十四小时内不限水第51页5. 心血管特殊人群中应用老年患者儿童患者心脏手术患者第52页Lower limb edemaU-80Aged*P=0.

27、0159P=0.47301009080706050403020100%下肢浮肿0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 DayPulmonary congestionU-80Aged*P=0.0258P=0.51221009080706050403020100%0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Day肺充血1009080706050403020100%Dyspnea颈静脉扩张U-80AgedP=0.1284P=0.38790 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Day10090807060504030

28、20100%P=1.0000*P=0.0134U-80AgedJugular venous distention0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Day1009080706050403020100%*P=0.0029*P=0.0004U-80AgedHepatomegaly0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Day肝肿大80岁以下80岁以上呼吸困难80岁以上/以下 患者效果相同一样改进相关充血症状第53页80岁以上患者高钠血症百分比较高高钠血症天天摄水量口渴第54页老年患者产生高钠原因和对策55老年人身体总水份降低口渴感减弱

29、、吞咽困难，水分摄取量降低，肾脏储钠储水功效降低。对策： 低剂量开始使用管理好出入液亲密观察患者容量和电解质情况第55页上市后对于儿童研究美国研究了28个(1月12岁，中位2岁)心衰伴低钠儿童使用苏麦卡，证实有效和安全，剂量0.3 mg/kg (range 0.11.3 mg/kg)Regen RB et al.Tolvaptan Increases Serum Sodium in Pediatric Patients With Heart Failure.Pediatr Cardiol. 2013 Mar 5.今后多个病例20报道心衰伴乳糜胸新生儿使用托伐普坦安全有效性日本儿科循环和血流动力学学会对全部儿童病例调研和分析，从学