新活素科会急诊

1、新活素急诊科应用第1页主要内容1.心力衰竭简明介绍2.新活素-产品介绍3.新活素-临床应用4.新活素-药效经济学5.新活素-用药小结第2页心力衰竭心脏疾病最终大战场E Braunwald, , ACCEugene Braunwald, MDDistinguished Hersey Professor of MedicineHarvard Medical School第3页心力衰竭不一样疾病发病人数（1988-1999）STEWARTSimon, et al. Circulation. , 3(6): 573-580 第4页心力衰竭不一样疾病五年死亡率比较（1988-1999）STEWARTSi

2、mon, et al. Circulation. , 3(6): 573-580 第5页心力衰竭：治疗目短期目标 改进患者症状和稳定血液动力学状态主要目标 降低住院和死亡率 当前用于治疗三大类药品存在一些缺点，使治疗碰到了困难。重组人脑利钠素是突破心衰治疗瓶颈阶段有前景药品，初步临床研究结果已表明它们能够显著提升患者临床改进机会。中国慢性心力衰竭治疗指南陈鲁原.急性心力衰竭治疗现实状况和进展.中国处方药.7:16-19.第6页心力衰竭病理状态下BNP暴发式合成，快速被诱导表示，外周去除受体下调；心脏泵血功效下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，深入刺激心肌细胞合成释放BNP。BNP可与

3、缩血管神经激素系统形成反抗性调整，制衡过分应激反应，保护心脏。缩血管-抗利钠-促增殖系统扩血管-利尿钠-抗增殖系统BNP利钠肽血管担心素 II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心衰代偿期第7页心力衰竭病理状态下BNP分泌虽被上调，但与机体过分应激反应相比，依然存在严重绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化血流动力学状态心衰状态下，SNS/RAAS过分激活与钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统失衡成都与心衰程度呈平行改变。内皮素醛固酮血管担心素 II肾上腺素BNP利钠肽缩血管-抗利钠-促增殖系统扩血管-利尿钠-抗增殖系统心衰失代偿第8页急诊科心力衰竭心力衰竭是临床上发病率较高一个疾病。美国大约有580万例心

4、力衰竭患者，约占总人口2%1 。心衰虽是慢性疾病，但几乎全部患者都可能出现急性发作80%心衰住院患者首诊在急诊科2 ，所以急诊科医生识别和处理至关主要。英国一项调查研究表明，急诊入院患者中5%是因为心衰，而且，在住院患者中有10%是心衰患者，仅心衰就占用了国家约2%医疗费用3 。1. ACCF/AHA/HFSA. Survey Results. Circ Heart Fail. ;4;378-387.2. Adhere 研究协作组. Am Heart J. ;149:209-216 3. Stewart S. Eur J Heart Fail, , 4(3):361-371. 第9页急诊科心力

5、衰竭多数心力衰竭患者到急诊室就诊原因往往是出现急性症状发作，通常是急性呼吸困难。患者症状严重程度不一，但大多数需要早期干预，通常需要静脉用药缓解症状，少数需要机械通气治疗。80%急性心力衰竭综合征患者最终需住院治疗。第10页急诊科心力衰竭急诊科急性心力衰竭患者诊疗与治疗是临床工作一个挑战。急诊医生需要高超综合决议能力才能平衡血液动力学，改进心脏功效，并降低死亡率和缩短住院时间。急诊科往往需要快速处理休克、心律失常或ST段抬高心肌梗死等紧急情况。AHA 急性心衰急诊表现和处理科学申明指出，急诊科是诊疗AHF 最正确地点1。1.AHA Scientific Statement. Circulati

6、on, , 122:1975-1996.第11页急诊科心力衰竭急诊科治疗目标是缓解肺淤血、增加心输出量、稳定血液动力学状态、维持体液低入量和负平衡，防止继发心肌和肾损害。急诊科需要早期判断患者是否需呼吸支持（气管插管或无创通气），重度呼吸困难AHF 患者在药品治疗基础上可行无创通气辅助治疗。利尿剂和血管扩张剂仍为经典治疗。初始最正确药品治疗成功实施不但能够改进患者急性症状，也能改进他们远期预后。第12页主要内容1.心力衰竭简明介绍2.新活素-产品介绍3.新活素-临床应用4.新活素-药效经济学5.新活素-用药小结第13页新活素 (重组人脑利钠肽 rhBNP)DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种

7、制成冻干粉针剂32个氨基酸分子量：3464 Da与内源性脑利钠肽含有相同氨基酸排序、空间结构和生物活性，所以含有相同作用机制。DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS第14页新活素（rhBNP）含有里程碑意义心衰治疗药品新活素2160例期临床试验结果公布新活素上市，一类新药，拥有自主知识产权30年以来,美国FDA首个同意治疗急性心衰药品美国ACC/ AHA心衰诊疗指南推荐中国首部急性心力衰竭诊疗和治疗指南推荐欧洲ESC心衰诊疗指南推荐第15页新活素-药代动力学起效时间 2-15 min最大药效时间 30 min生理半衰期t1/2 18 min独特代谢/排泄路径C型受

8、体分解失活(血管内皮细胞)中性肽链内切酶肾脏过滤去除(2%)第16页新活素-作用机制GC = 鸟苷酸环化酶; cGMP = 环一磷酸鸟苷； GTP 三磷酸鸟苷；PKG-1 = cGMP依赖蛋白激酶; RA = 特异性A型利钠肽受体；RC C型利钠肽受体cGMP新活素中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTP选择性扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护PKG-1资料起源： Burnett JC Jr. J Hypertens. 1999;17(suppl 1):S37S43.第17页新活素-药理作用快速纠正血流动力学紊乱利钠排尿对K+及SCr无影响天然抗心脏重塑抑制神经内分泌

9、系统过分激活新活素第18页一、快速纠正血流动力学紊乱随机双盲对照试验研究* 与基线比较 P 0.01 与基线比较 P 0.05HRRAPPCWPSVRCISVI对照组 (n = 4)脑利钠肽 (n = 12)6040200204060与基线比较改变 (%)*16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP = 右房压力； PCWP: 肺毛细血管楔压； SVR：体循环阻力； SVI：心博指数； CI：心脏指数资料起源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.第19页资料起源： Michaels AD et al. J Card Fail. ;8(4

10、 suppl 1):059.体循环冠脉循环肺循环0510152025循环阻力降低百分比（）25.023.06.0(n=10)选择性血管扩张新活素可显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力影响相对较少。第20页二、利钠排尿，对K+及SCr无影响资料起源：Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐去除率 (mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P0.05P0.05P0.05第21页BNP增加速尿利尿效果速尿速尿+脑利钠肽BL组：

11、速尿(1mg/kg/h) ，IV 90minLow组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min时High组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽 给药后(90min)肾小球滤过率 尿量 尿钠排泄脑利钠肽能增强利尿药利尿排钠作用,而不降低肾小球滤过率资料起源： Cataliotti et al. Circulation. ;109:1680-1685第22页三、抑制神经内分泌系统过分激活资料起源：Andrew J, Burger, et al. Congestive He

12、art Failure . ; 11(1): 30-38新活素可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1过分分泌第23页抑制神经内分泌系统过分激活新活素应用于急性心肌梗死合并急性心力衰竭患者时，可有效抑制过分激活神经内分泌系统资料起源：Q Zhao, T.G. Wu, etc. Heart Vessels () 25:97103.与硝酸甘油相比，rhBNP治疗72h后，患者去甲肾上腺素、肾素、血管担心素、内皮素和醛固酮水平均显著下降第24页四、天然抗心脏重塑剂NppbNppbNppbNppb正常小鼠BNP基因缺失小鼠Npr+/+Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-Npr1-/-N

13、pr+/+正常小鼠A受体基因缺失小鼠资料起源：美国自然科学进展动物研究报道 1997年美国自然科学杂志敲掉小鼠染色体上BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏纤维化增生情况。敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。第25页新活素（rhBNP）三大指南权威推荐第26页新活素新活素 冻干重组人脑利钠肽制剂规格冻干粉针剂，0.5mg/支推荐稀释液（以下均可） 5%葡萄糖注射液0.9%NaCl注射液含5%葡萄糖和0.45% NaCl注射液含5%葡萄糖和0.2% NaCl注射液 第27页新活素给药方案新活素使用方法用量 急性心力衰竭

14、诊疗与治疗指南推荐：负荷剂量：1.5g/kg，3-5分钟迟缓、匀速推注；维持剂量速率：0.0075-0.015g/kg/min，普通3天，不超出7天。给药：先给予负荷剂量，再使用维持剂量为确保药品稳定性，提议每支新活素单独配制第28页新活素给药剂量公式 负荷剂量（推注）： 维持剂量速率（滴注）：1.5 g/kg0.0075-0.015 g/kg/min第29页新活素配制方法新活素换算可向业务员索取新活素剂量速查卡以60kg患者，1.5 g/kg负荷剂量，0.015 g/kg/min维持剂量为例1)取新活素1支，溶于50ml稀释液中，浓度为10 g/ml 2)参考患者体重，查出对应负荷剂量体积和

15、维持滴注速率3)取负荷剂量9ml，3-5min迟缓推注4)剩下药液按照5.4ml/h 连续滴注5)每支药品使用完成，再单独配制，患者须连续滴注。第30页主要内容1.心力衰竭简明介绍2.新活素-产品介绍3.新活素-临床应用4.新活素-药效经济学5.新活素-用药小结第31页VMAC试验(Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure)急性充血性心力衰竭扩血管治疗Young JB, et al JAMA ;287:1531-1540第32页VMAC试验 3小时PCWP改变PCWP：肺毛细血管楔压*与对照组比较，P

16、0.05 与硝酸甘油组比较，P 0.05对照组硝酸甘油脑利钠肽15 min30 min*PCWP绝对值 (mm Hg)1 h2 h3 hBL18202224262830*PCWP改变值 (mm Hg)15 min30 min1 h2 h3 hBL10741*VMAC Investigators. JAMA. ;187:15311540.第33页PAP = 肺动脉压; PVR = 肺循环血管阻力*与对照组比较, P 0.05 ; 与硝酸甘油组比较, P 0.05.对照组脑利钠肽硝酸甘油BL12387654321012*收缩期PAP改变 (mm Hg)时间(h)舒张期PAP改变 (mm Hg)BL

17、153012365432101234时间 (h)*平均PAP改变 (mm Hg)BL136543210*时间 (h)2平均PVR改变 (dynes-s-cm-5)BL13403020100102030*时间 (h)*2VMAC试验3小时血流动力学VMAC Investigators. JAMA. ;187:15311540. 第34页VMAC试验不良反应试验期间不良反应发生率：治疗24h内不良反应发生率：不良事件脑利钠肽 (n=204)硝酸甘油 (n=143)抚慰剂(n=142)p 值总不良事件18% (36)27% (39) 14% (20)0.015头痛5% (11)12% (17)2%

18、(3)0.003不良事件脑利钠肽 (n=273)硝酸甘油(n=216)p 值总不良事件51% (140) 68% (146) 0.001头痛 8% (21)20% (44) 0.001第35页脑利钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但起效速度更加快脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更加快速、更显著低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油其它不良反应（头痛）Young JB, et al JAMA ;287:1531-1540VMAC试验结 论第36页PROACTION试验(Prospective Randomized Outcomes Study of Acutely Decompensate

19、d CHF Treated Initially in Outpatient with Natrecor)急性失代偿心力衰竭门诊初治应用脑利钠肽前瞻性随机研究Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol ;4(Suppl A):336A第37页PROACTION试验选择性降压作用脑利钠肽降压作用含有选择性：rhBNP对高血压患者降压显著，而对正常血压患者血压影响小。Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol ;4(Suppl A):336Ap0.03p0.001p0.017第38页PROACTION试验住院影响急诊室使用脑利钠肽，可降低患者住院率及3

20、0天再住院率，同时降低住院天数Yancy CW, MD J. Am. Coll. Cardiol ;4(Suppl A):336A第39页新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作安全性和疗效2160例IV期临床试验胡大一, 等. 中华心血管病杂志,39(4), 305-308.第40页IV期临床-参加单位八个中心牵头人北京中心（北京、山西、内蒙、新疆）胡大一教授上海中心（上海、合肥）葛均波教授广东中心（广东、广西、海南）林曙光教授东北中心（黑龙江、吉林、辽宁）李为民教授湖南中心赵水平教授浙江中心王建安教授湖北河南中心黄从新教授福建中心浦晓东教授胡大一, 等. 中华心血管病杂志,39

21、(4), 305-308.第41页IV期临床-试验方案组别给药剂量给药时间试验组10.01g/kg/min二十四小时试验组20.01g/kg/min48小时试验组30.015g/kg/min二十四小时试验组40.015g/kg/min48小时 用药方法：全部患者均接收常规治疗（包含利尿剂、血管担心素转换酶抑制剂等），在此基础上，随机分配到各试验组患者先分别给予负荷剂量（静脉推注3-5min）,再以维持剂量连续给药（连续静脉滴注24或48h）。 胡大一, 等. 中华心血管病杂志,39(4), 305-308.第42页IV期临床-试验结果2160例疗效评价患者呼吸困难均显著改进（P0.01）用药后

22、，PCWP显著降低（P0.05）胡大一, 等. 中华心血管病杂志,39(4), 305-308.NT-proBNP用药24hr降低40.29%LVEF用药30天后+12.08%用药5-7天+76.59%二十四小时尿量第43页IV期临床-试验结果2160例疗效评价本研究中，新活素用药24h，87.37%患者全身症状得到缓解胡大一, 等. 中华心血管病杂志,39(4), 305-308.89.42%83.68%87.76%83.88%第44页IV期临床-试验结果2160例疗效评价本研究30天内总体再住院率为5.6%，低于20美国Adhere报道心衰患者30天内再住院率20%；30天总体病死率为9.

23、4%，低于中国慢性心衰指南报道院内病死率12.3%；各组间患者再住院率、病死率无显著性差异。胡大一, 等. 中华心血管病杂志,39(4), 305-308.第45页IV期临床-试验结果2160例安全性评价低血压总发生率为1.44%；治疗结束时，0.015g(24h)组肌酐较基线显著下降；治疗5-7天后，其它给药组与基线相比，肌酐显著改进（P0.05）；胡大一, 等. 中华心血管病杂志,39(4), 305-308.第46页IV期临床-结论新活素快速降低患者PCWP，有效改进患者血流动力学；用药30min起显著缓解呼吸困难，改进全身症状；与利尿剂适用可显著增加尿量；显著降低患者NT-proBNP

24、水平，改进治疗及预后；低血压发生率为1.44%，低于说明书中1.9%；不影响患者肾功效，研究观察到降低患者肌酐水平现象本研究患者再住院率及死亡率均低于报道，值得深入深入探讨。第47页ASCEND-HF试验(Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure)脑利钠肽治疗急性失代偿性心衰临床疗效及安全性评价C.M. OConnor, etc. N Engl J Med ;365:32-43.第48页脑利钠肽抚慰剂处方24-168 h急性心衰 24 hrs 静滴主要复合终点: 6和24

25、h呼吸困难缓解主要复合终点: 30天死亡率或心衰住院率180天各种原因造成死亡ASCEND-HF试验ASCEND试验在全球30个国家298个中心，共纳入了7141例急性心衰患者。患者随机化入组后随机分为标准治疗组、脑利钠肽组双盲、抚慰剂对照试验静脉负荷剂量 2g/kg 脑利钠肽或抚慰剂研究者决定是否需要负荷剂量 0.01g/kg/min 脑利钠肽或抚慰剂，连续静脉滴注，最长不超出7天 常规治疗，包含利尿剂和/或其它需要治疗；每个受试者治疗剂量依据临床改进程度来选择。C.M. OConnor, etc. N Engl J Med ;365:32-43.第49页全部受试者N=6860 N=6769

26、 正性肌力药无Yes有N=6574 N=286 N=6481 N=288 血管扩张剂无任一vas未iv硝酸甘油IV 硝酸甘油N=5912 N=943 N=5965 N=894 N=5835 N=929 N=5886 N=882 利尿剂无有N=691 N=6169 N=679 N=6090 受试药负荷剂量无有N=2612 N=4248 N=2564 N=4205 入院到入组时间15.515.5N=3428N=3432N=3369N=340024 hours呼吸困难改进（显著+中度）6 hours呼吸困难改进（显著+中度）OR 1: 脑利钠肽;显著、中度改进 vs.其它情况比值及早应用脑利钠肽，患

27、者症状缓解更快速ASCEND-HF试验C.M. OConnor, etc. N Engl J Med ;365:32-43.第50页30天内任何时间抚慰剂(n=3509)脑利钠肽(n=3498)P值eGFR25% 降低29.5%31.4%0.11治疗终点时肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或10天肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0脑利钠肽抚慰剂ASCEND-HF试验C.M. OConnor, etc. N

28、 Engl J Med ;365:32-43.第51页脑利钠肽可一定程度患者缓解呼吸困难，与前期研究结果一致脑利钠肽对患者肾功效无影响，也不会如一些荟萃分析所 提出恶化肾功效质疑脑利钠肽对30天各种原因死亡率没有影响急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全；ASCEND-HF深入分析很可能对急性心衰有更加好了解，患者个人可能会从脑利钠肽获取更多潜在益处ASCEND-HF试验C.M. OConnor, etc. N Engl J Med ;365:32-43.第52页主要内容1.心力衰竭简明介绍2.新活素-产品介绍3.新活素-临床应用4.新活素-药效经济学5.新活素-用药小结第53页(Impact of Nesiritide on Health Care Resources Utilization and Complications in Patients With Decompensated He