连续性肾脏替代治疗CRRT抗菌药物使用

1、CRRT治疗中抗菌药品剂量调整CRRT第1页目 录CONTENTS1 抗菌药品药代动力学2 CRRT影响药品去除原因3 ICU惯用抗菌药品剂量调整4 总结第2页01PART抗菌药品药代动力学第3页血药浓度-时间曲线时间依赖型抗菌药品：内酰胺类、糖肽类、噁唑烷酮类，药品疗效主要取决于给药期间血浆血药浓度超出最低抑菌浓度（MIC）时间占给药期间百分比。浓度依赖型抗菌药品：氟喹诺酮类、氨基糖苷类，氨基糖苷类药品疗效取决于药品血浆峰浓度与MIC比值：Cmax/MIC；氟喹诺酮类药品疗效取决于血药浓度-时间曲线下面积与MIC比值：AUC/MICMICT%MICAUC第4页02PARTCRRT影响药品去除

2、原因第5页机体药物CRRTCRRT实施期间影响药物清除的三大因素指南和参考书提到CRRT给药剂量似乎不足，难以到达药效学指标，高死亡率连续存在Semin Dial. Sep-Oct;27(5):441-5. 第6页一、药品原因药品去除路径药品分布容积蛋白结合率药品分子量药品溶解性第7页 体内去除包含肝、肾及其它代谢路径 体外去除主要包含透析、滤过、吸附和置换等ClT=ClR+ClNR+ClEC（ClT ：药品总去除率；ClR：肾脏对药品去除率；ClNR：肾外路径对药品去除率；ClEC：体外对药品去除率)1 药品去除路径对CRRT去除影响如果药物主要通过肾脏清除（30-50%），则CRRT也通常

3、可清除部分药物，需要调整药物剂量；如果药物主要由肾外途径清除（30%），CRRT时一般无需调整剂量第8页Intensive Care Med, , 29(10):1844-1848.注意 有些药品在肾脏去除过程中肾小管分泌或在肾小球滤过后，肾小管重吸收百分比很大时，其剂量需要尤其进行调整。 如肾功效CCr 19.8-30ml/min时，氟康唑经肾小球滤过后，肾小管重吸收百分比很高，而一样CCrCRRT没有肾小管重吸收作用，此时氟康唑去除率显著增加，每日需要剂量在800-1000mg。第9页抗菌药品去除路径CRRT时药品剂量调整利奈唑胺30%肾脏排泄不需调整替加环素22%肾脏排泄 不需调整替硝唑

4、20-25%肾脏排泄不需调整替考拉宁80%肾脏排泄需调整甲硝唑60-80%肾脏排泄需调整万古霉素80-90%肾脏排泄需调整药品说明书热病44版第10页抗菌药品去除路径CRRT时药品剂量调整头孢曲松肾脏、肝胆各50%不需调整哌拉西林他唑巴坦哌拉西林70%肾脏排泄他唑巴坦80%肾脏排泄需调整头孢他啶80-90%肾脏排泄需调整头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮25%肾脏排泄舒巴坦84%肾脏排泄需调整氨曲南60-70%肾脏排泄需调整美罗培南70%肾脏排泄需调整亚胺培南西司他丁75%肾脏排泄需调整庆大霉素90%肾脏排泄需调整阿米卡星95%肾脏排泄需调整妥布霉素85-93%肾脏排泄需调整环丙沙星50-70%肾脏排泄需

5、调整左氧氟沙星75-90%肾脏排泄需调整药品说明书热病44版第11页抗菌药品去除路径CRRT时药品剂量调整氟康唑80%肾脏排泄需调整伏立康唑2%肾脏排泄不需调整，但CrCL50ml/min时，因-环糊精蓄积，改口服或停药卡泊芬净1.4%肾脏排泄不需调整米卡芬净8%肾脏排泄不需调整伊曲康唑（口服）35%肾脏排泄不需调整两性霉素B及脂质体2-5%原型排泄（慢）不需调整药品说明书热病44版第12页2 表观分布容积（Vd）对CRRT去除影响 Vd（L/kg）=药品剂量（mg/kg）/药品血浆浓度（mg/L） Vd代表药品在体内组织分布广泛程度 Vd高（Vd 2L/kg，亲脂性）表示药品组织结合率高，去

6、除率低；Vd低（Vd 0.6L/kg，亲水性）表示药品组织结合率低，大多数需要CRRT后追加补充剂量 重症患者Vd可和理论值有很大差异，而且存在个体间差异 影响Vd原因包含：全身液体量、组织灌注、蛋白结合、脂溶性、pH值等第13页3 血浆蛋白结合率（PB）对CRRT去除影响 药品吸收入血液后，多数与血浆蛋白结合，治疗剂量药品与血浆蛋白结合百分率。 药品结合和解离可逆，在任何时间内和任何实际环境中都处于平衡状态。 CRRT时透析器或滤器孔径截点普通不超出50000，只要不与蛋白结合游离药品都能被CRRT去除。 药品PB越高，CRRT去除越少，血浆蛋白结合率大于80%，表明大部分药品不能经过扩散或

7、主动转运而被去除。 蛋白结合率可被各种原因影响，理论数值可能与实际情况有一定差异，尿毒症毒素潴留、pH、高胆红素血症、药品间相互竞争、药品与蛋白质分子比等均会影响PB。CLINICAL PHARMACOKINETICS CONCEPTS AND APPLICATIONS, 1994.第14页不过 对于重症患者和脓毒血症患者因为补液、毛细血管渗漏、低蛋白等原因，使得其药代动力学情况更为复杂，会使绝大多数药品Vd增加，游离药品浓度增加，使用常规剂量难以在靶部位到达足够药品浓度。第15页抗菌药品表观分布容积（Vd）蛋白结合率（BRPP）CRRT时药品剂量利奈唑胺0.63 L/kg31%600mg/q

8、12h替考拉宁0.7-1.4 L/kg87.6-90.8%负荷剂量12mg/kg，每12小时给药一次，三次后，维持剂量为二十四小时一次，6mg/kg万古霉素0.43-1.25（0.65）L/kg55%1g/q24h替加环素7-9 L/kg71-89%首剂100mg，维持50mg/q12h甲硝唑0.6-0.8L/kg5%7.5mg/kg q6h替硝唑-12%800mg/qd药品说明书第16页抗菌药品表观分布容积（Vd）蛋白结合率（PB）CRRT时药品剂量头孢曲松0.15 L/kg90%2g/q12-24h哌拉西林他唑巴坦哌拉西林 0.18L/kg他唑巴坦 0.3L/kg哌拉西林 21%他唑巴坦

9、23%2.25-3.375g/q6h头孢他啶0.28-0.4 L/kg10%2g/q12h头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮 0.28 L/kg舒巴坦 0.14 L/kg头孢哌酮 70-90%舒巴坦 38%3g/q8h1氨曲南0.29 L/kg40-65%1-1.5g/q8h美罗培南0.29 L/kg2%1g/q12h亚胺培南西司他丁0.17-0.3 L/kg13-21%0.5g/q6h庆大霉素0.2 L/kg0-30%3-5mg/kg qd阿米卡星0.25 L/kg20%7.5mg/kg qd妥布霉素0.26-0.4L/kg5%首剂3mg/kg，维持2mg/kg q24-48h环丙沙星2-3 L/kg2

10、0-40%50%左氧氟沙星1.1-1.5 L/kg24-38%500mg/q48h药品说明书、热病（44版）1 Eur J Clin Pharmaco, , 72(7)1-8.第17页抗菌药品表观分布容积（Vd）蛋白结合率（BRPP）CRRT时药品剂量氟康唑0.7 L/kg12%200-400mg/q24h伏立康唑4.6 L/kg58%4mg/kg q12h口服卡泊芬净9-1097%首剂70mg，维持50mg米卡芬净未知99.8%50-150mg qd伊曲康唑（口服）10 L/kg99.8%100-200mg/q12h两性霉素B及脂质体1.1 L/kg91-95%非脂质体：0.5-1mg/kg

11、/d脂质体：5mg/kg/d药品说明书热病（44版）第18页4 药品分子量对CRRT剂量影响 多数药品分子量小于500，大于1500药品常规透析难以去除，但现有CRRT大多是使用高通量透析器或血滤器（可经过相对分子质量10000-50000分子），且透析液或置换液流速相对较慢，药品分子能够充分进行跨膜转运，故总体来说，抗菌药品相对分子质量大小对于其在CRRT时去除影响不大。第19页抗菌药品分子 量CRRT时药品剂量利奈唑胺337无需调整600mg/q12h替考拉宁1875负荷剂量12mg/kg，每12小时给药一次，三次后，维持剂量为二十四小时一次，6mg/kg万古霉素1486负荷剂量15-20

12、mg/kg维持剂量500mg q24-48h替加环素585.65首剂100mg，维持50mg/q12h甲硝唑171.157.5mg/kg q6h替硝唑247.28800mg/qd药品说明书热病（44版）第20页抗菌药品分子 量CRRT时药品剂量头孢曲松661.62g/q12-24h哌拉西林他唑巴坦哌拉西林 539.5他唑巴坦 322.32.25-3.375g/q6h头孢他啶637.72g/q12h头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮 667.65舒巴坦 255.223g/q8h1氨曲南435.431-1.5g/q8h美罗培南437.511g/q12h亚胺培南西司他丁亚胺培南317.36西司他丁358.430

13、.5g/q6h庆大霉素477.63-5mg/kg qd阿米卡星585.67.5mg/kg qd妥布霉素467.5首剂3mg/kg，维持2mg/kg q24-48h环丙沙星331.450%左氧氟沙星307.38500mg/q48h药品说明书、热病（44版）1 Eur J Clin Pharmaco, , 72(7)1-8.第21页抗菌药品分子 量CRRT时药品剂量氟康唑306.28200-400mg/q24h伏立康唑349.34mg/kg q12h口服卡泊芬净1213首剂70mg，维持50mg米卡芬净1292.2650-150mg qd伊曲康唑（口服）705.64100-200mg/q12h两性

14、霉素B及脂质体924.08非脂质体：0.5-1mg/kg/d脂质体：5mg/kg/d药品说明书热病（44版）第22页5 药品溶解性对CRRT影响 亲水性抗菌药品：内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类，不易以被动方式经过有核细胞细胞膜，这类药品Vd较局限在血浆及其它一些细胞外液中，主要以药品原型从肾脏排出。CRRT去除显著，除头孢曲松。 亲脂性抗菌药品：大环内酯类、氯霉素类、利福平、四环素类、氟喹诺酮类、噁唑烷酮类，能自由经过细胞膜，Vd较大，可进入细胞内液，通常经过各种代谢路径从体内排出。CRRT去除影响较小，除左氧氟沙星及环丙沙星。第23页04030201细胞外液增加引发药品Vd增大，比如：胸水、腹

15、水、纵膈炎、大量输液、水肿等情况引发药品稀释，从而引发有效浓度降低因为血pH值、血白蛋白浓度改变，使药品蛋白结合率发生改变，继而影响药品浓度药品去除因全并肝、肾功效损害及应用不一样体外血液净化治疗受到影响血清中足够浓度不等同于组织浓度达标，组织穿透受损也会对到达足够组织浓度有影响二、机体原因第24页三、CRRT原因透析方式 连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）：对流，液体在半透膜两侧静水压和（或）渗透压梯度作用下跨膜发生超滤过程中，经过溶剂拖拽作用，溶解在液体中溶质伴随液体一起去除； 连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）：弥散梯度去除溶质，药品去除依赖透析液和血液流速； 连续静脉-静脉血液透析滤

16、过（CVVHDF）：经过对流和弥散梯度去除溶质。 三种模式去除效率：CVVHDF CVVHD CVVHBlood Purif. Aug; 32(2): 8288.第25页 超滤过程中，经过对流原理去除溶质多少能够用筛选系数（Sc）,即超滤液中某溶质浓度（Cuf）和血浆中浓度（Cp）比值来表示Sc=Cuf/Cp 影响Sc原因：半透膜特征、 药品-膜反应、 药品血浆蛋白结合率Blood Purif. Aug; 32(2): 8288.Sc：筛选系数；Sc= 1-PB第26页影响Sc原因-半透膜特征 半透膜特征：面积、孔径越大对药品去除能力越强，超滤系数（Kuf越大） M60 AN69 hemodi

17、afilter（Gambro，Lakewood，Colo.，USA），表面积= 0.6m2; CT190，三乙酸纤维素（Baxter，Deerfield，IL，USA），表面积= 1.9m2; F70，聚砜（Fresenius，Waltham，MA，USA），表面积= 1.7m2; O160，Optiflux F160NR，聚砜，（Fresenius，Waltham，Mass。，USA），表面积= 1.6m2第27页 半透膜寿命：延长使用会改变血液透析滤器性能和溶质去除率 接收CRRT患者FUN/BUN降低20-40时应更换血液透析滤器，普通48小时内不会下降20。 但CT190庆大霉素跨膜去

18、除率下降了11.7，O160下降了16，F70从1到48小时下降了约28，使给药剂量复杂化。Blood Purif. Aug; 32(2): 8288.第28页影响Sc原因-药品与半透膜相互作用 药品与半透膜作用方式主要包含Gibbs-Donnan效应以及膜对药品吸附作用 Gibbs-Donnan效应：在膜血室面形成白蛋白为主带有负电荷层面，降低了阳离子去除，增加了阴离子去除。所以，尽管氨基糖苷类蛋白结合率低，分布容积小，分子量不大，但其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药品被潴留，使其透析去除较复杂。 短暂保留阳离子药品头孢他啶，磺化聚丙烯膜不可逆结合阿米卡星，左氧氟沙星与万古霉素吸附无临床

19、意义 膜对药品吸附作用：其临床实际意义还不明确，在药品剂量调整时极少加以考虑。Int J Antimicrob Agent, , 28(2):147-150.第29页血流量、透析液流量及超滤量 血流速度越快，药品越易接触透析膜进入透析液中 透析液流速越快，药品从透析液中移出越快，维持了弥散所需梯度 在选择较高通量滤膜基础上，增大跨膜压，提升超滤量也可有效增加中、大分子药品去除。但过多超滤，使血细胞比容增大，反而使药品弥散去除率降低。第30页03PARTICU惯用抗菌药品剂量调整第31页保证疗效不增加安全风险给予合适剂量实现最佳PK/PD危重患者CRRT时需要考虑问题第32页J Infect C

20、hemother. Jun;21(6):449-55.万古霉素PK/PD指标： AUC/MIC 400，血药浓度15-20mg/L蛋白结合率55%，CRRT时可有效去除药品负荷剂量15-20mg/kg维持剂量：CVVH:500mg/q24h；CVVHD或CVVHDF:1-1.5g/q24h用药监护：肾毒性（监测血药浓度）/Vancomycin/本软件作用：预先估算出初始谷浓度及初始使用方法用量。第33页J Infect Chemother. Jun;21(6):449-55.替考拉宁应用剂量中国教授共识（）.替考拉宁PK/PD指标： AUC/MIC 345，血药浓度15-20mg/L替考拉宁起

21、效慢，且受CRRT影响大，故可能疗效有所减弱蛋白结合率90%，半衰期50小时，需要loading dose，可较快到达有效浓度负荷剂量6-12mg/kg，每12小时给药一次，三次后，维持剂量为6mg/kg，每二十四小时给药一次。第34页腹腔浓度：万古霉素利奈唑胺（61%）替考拉宁（50%-100%）肾损伤：利奈唑胺替考拉宁万古霉素腹腔感染、肾功效不全，优先利奈唑胺半衰期：利奈唑胺优于替考拉宁CRRT：利奈唑胺无需调整剂量，不需检测血药浓度口服剂型生物利用度100%，适合用于限液患者Clin Pharmacokinet. ;42(15):1411-23Journal of Antimicrobi

22、al Chemotherapy () 56, 172179CRRT影响：去除增加约10%PK/PD指标：TMIC%覆盖整个给药间隔PK/PD达标评价：粪肠球菌MIC 2mg/L、谷浓度1.9mg/L，TMIC%=93%，覆盖大部分给药间隔剂量提议：0.6g/q12h用药监护：血小板降低症利奈唑胺第35页1 Pharm World Sci，27（5）：371-375. 2 Clin Pharmacokinet，46（12）：997-1038. 3 Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. May;27(5):359-65亚胺培南/西司他丁体外去除率已经增加到2

23、2.936.0mL/min。约31.7%患者血药浓度并未到达理想治疗水平，而这些患者含有高达61.5%病死率PK/PD指标：T4MIC%大于40%，谷浓度2mg/LCRRT剂量提议：腹腔浓度77-150%，0.5/q6h用药监护：中枢不良反应第36页美罗培南PK/PD指标：T4MIC%大于40%，谷浓度4mg/L增加给药频次，可降低总用量延长滴注时间，3小时滴注比0.5小时TMIC时间增加30%剂量提议：0.5g/q6h；若微生物对美罗培南高度敏感，也可选择0.5g/q12h剂量；若为耐药菌，MIC值较高，也可增量至1.0g/q4-6h美平0.5g, q6h与1g, q8h给药时临床效果比较M

24、IC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h TMIC 43.91% 45.77%Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, ;61(12): 1264-70.Pharmacotherapy, ; 23(8): 988-91.第37页哌拉西林/他唑巴坦 哌拉西林可被全部CRRT模式去除，接收CRRT时，他唑巴坦蓄积浓度与哌拉西林浓度相关 剂量提议：2.25g/q6h对多数敏感菌可超出MIC，但对于接收CVVHD或CVVHDF病人治疗耐药菌（如铜绿）时，可考虑增量至3.375g/q6h 用药监护：注意他唑巴坦蓄积毒性。Kotapati, et al

25、. Am J Health Syst Pharm, ;61(12): 1264-70.Pharmacotherapy, ; 23(8): 988-91.第38页头孢他啶及氨曲南CRRT去除率好，需增加给药次数确保足够治疗浓度剂量提议：头孢他啶2g/q12h第39页头孢哌酮/舒巴坦 PK/PD指标：TMIC%大于60% CRRT时半衰期延长、去除率下降、表观分布容积增大 剂量提议：头孢哌酮/舒巴坦3g/q8hEur J Clin Pharmaco, , 72(7)1-8.第40页氟喹诺酮类PK/PD指标：Cmax:MIC 68，AUC24:MIC 100125(革兰氏阴性菌)，34 (肺炎链球菌

26、) 环丙沙星：双通道，CRRT对排泄影响小，对于重症病人，药品说明书中环丙沙星推荐剂量（CrCl30ml/min，400mg/qd）有时不能到达目标AUC/MIC值，使用600-800mg/qd剂量更佳；若单用环丙沙星抗革兰阴性菌，尤其是铜绿假单孢菌，需增大环丙沙星剂量左氧氟沙星：CRRT可显著增加左氧氟沙星去除；首剂： 0.5g；维持剂量：0.25g qd或0.5g qod；0.5g qd（高流量3L/h，患者还有残余肾功效）莫西沙星：主要经肝脏代谢，CRRT对其体内消除无显著影响，0.4g qd第41页氨基糖苷类PK/PD指标：Cmax:MIC 8-10当前血滤器相当于肌酐去除率10-40

27、ml/min去除率，相当于氨基糖苷类半衰期为6-20h，用药间隔为半衰期3倍，即18-60h，CRRT病人给药间隔可设定为24h、36h、48h第42页氟康唑CVVHD和CVVHDF对氟康唑去除良好，相当于甚至超出肾功效正常者剂量推荐：CVVHD或CVVHDF：800mg/q24h;CVVH：400mg/q24h假如病原体不是克柔或光滑念珠菌，且MIC8mg/L，剂量能够降低至CVVHD或CVVHDF：400mg/q24h；CVVH：200mg/q24h真菌性尿路感染优选药Drug Prescribing in Renal Failure. American College of Physicians. .第43