合理用药(乡镇卫生院医生培训)

1、2021/9/13主讲教师:李增利1 合理用药参考教材:合理用药知识培训教材主 编:本书编写组 中国医药科技出版社讲授人: 交大医学院 李增利副教授 Tel:Email: 2021/9/13主讲教师:李增利2 日常生活中，人们总是免不了五劳七伤，寻医问病。古老以来，医生治病手段很多，如中医的针刺、艾灸、推拿、拔火罐、刮痧、熏蒸，然而中药治疗总是最主要方法；西医的理疗、红外线、激光、核素放射治疗、射线、手术治疗等,但是，药物治疗总是临床的最主要手段。药物为什么能治病？如何来研究药物治病的道理？怎么使用药物才能做到安全有效？回答这些问题的专门学科就是药理学。2021/9

2、/13主讲教师:李增利3第一篇 总论第一章 合理用药概述 一、概念（concept） 1.药理学(pharmacology)：是研究药物与机体相互作用及相互作用规律的学科，可为临床防治疾病和临床合理用药提供基本理论。 2.药 物(drug):用于预防、治疗、诊断疾病、有目的调节机能的物质。2021/9/13主讲教师:李增利4 3.毒 物(poison):安全范围小,较小剂量对机体有毒害作用的物质,药物与毒物间无明显界限. 4.药 品: 加工成剂型,成为特殊商品的药物,并规定有适应症、用法、剂量、注意事项、失效期等21相说明 特殊性: 使用的专属性 保存时间的有限性 后果的两重性 质量的重要性

3、5.合理用药：内涵是：安全、有效、经济、方便 药物治疗：临床需要；个体需要、正确使用第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利5造成不合理用药的因素：P7(1)患者 错误信息 不恰当的要求(2)医生 缺少教育 (3)医疗机构 患者太多，化验室能力不足，人力不足(4)药物供应系统 不可靠的供应商，药品短缺，供应过期药物(5)药品法规 执行不力(6)企业 推销 误导消费合理用药基础是药理学，涵盖机体与药物相互作用:药物效应动力学和药物代谢动力学2021/9/13主讲教师:李增利6常见不合理处方 （1）使用药物而没有适应症 （2）使用药物错误 （3）使用疗效可疑的药物 （4）使用了安全性不高的药

4、物 （5）未能及时给与安全有效药物 （6）给药剂量、疗程、不正确 （7）使用不必要的昂贵药物不合理用药的影响 药物治疗质量下降、发病率、病死率上升 医疗资源浪费 非预期风险增加，药物不良反应和耐药的增加2021/9/13主讲教师:李增利71.药效学（pharmacodynamics）：研究药物对机体的作用规律2.药动学(pharmacokinetics)：研究机体对药物的作用规律3.影响药物作用的因素一、概念（concept）二、药理学的研究内容：第一篇 总论第一章 合理用药概述药效学：作用作用机制临床应用不良反应药物相互作用药动学：1.药物的跨摸转运2.药物的体内过程吸收 分布 代谢 排泄3

5、.血药浓度的动态变化2021/9/13主讲教师:李增利8三、药理学的学科任务：二、药理学的研究内容：一、概念（concept）1.为临床合理用药提供基本理论 阐明药物作用,机制,改善质量,提高疗效2.开发新药，发现新用途3.阐明生理生化及病理过程,揭示生命奥秘。第一章 合理用药概述第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利9 1.传统药理学阶段 神龙本草经 公元一世纪 365种药 新修本草 公元659年 844种 唐代 本草纲目 公元1596年 1892种 明代 2.药理学阶段 创立 化学治疗药的发展 铸就辉煌历史第一章 合理用药概述三、药理学的学科任务：四、发展简史二、药理学的研究内容：

6、一、概念（concept）第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利10五、药理学研究方法 药理学属实践性学科 随着学科相互渗透，生理学、生物化学、微生物学、免疫学、病理学、遗传学、生物信息学等学科越来越多地应用于药理学研究。 根据研究对象不同分为：第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利11（一）基础药理学方法（以动物为实验对象） 1.实验药理学(对象：健康动物) 2.实验治疗学(对象：模型动物） 3.药代动力学研究（二）临床药理学方法（以人为实验对象） 1.生物等效性(对象:健康人) 2.临床观察 (对象:病人)第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利12三、药理学的学科任

7、务：四、发展简史二、药理学的研究内容：一、概念（concept）五、药理学研究方法第一章 合理用药概述第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利13 第二章 药物效应动力学 药效学研究药物对机体的作用及作用机制。内容包括药物与作用靶点之间的相互作用，靶点或靶部位的生物化学、生理学、解剖结构变化。 一部药理学研究，就是药物作用靶部位(包括分子机制的全过程)的研究。本章内容：第一节：药物作用的基本规律第二节 量效关系第三节 药物的作用机制第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利14 一）药理作用(pharmacological effect） 作用(action)：指药物对机体细胞的始初

8、作用 效应(effect)：指药物引起机体功能或形态的变化。一、药物的基本作用 通常：作用=效应=药物作用=药理作用药物 第二章 药物效应动力学第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利15二）药理作用的基本表现（效应基本类型）1.兴奋：机体固有机能增强 抑制：减弱2.局部作用: 药物在吸收入血之前,在用药 部位所产生的作用 全身作用: 药物在吸收入血之后,在全身 所产生的作用,又称吸收作用有直接和间接之分第一篇 总论 第二章 药物效应动力学2021/9/13主讲教师:李增利16 第二章 药物效应动力学 基本作用二）药理作用的基本表现（效应基本类型） 3.选择性(selective)(效应

9、专一性)： 组织、器官或系统对药物反应的专一性。 选择性强：作用面窄，不良反应少 低：宽，多 差：无药用价值，为毒物 是药物分类的依据 特异性(specificity)(作用专一性): 药物与靶部位的结合或作用专一性第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利17 第二章 药物效应动力学 基本作用 4.治疗作用和不良反应（治疗效果） A.治疗作用(therapeutic effect) :符合用药目的,达到防病治病效果,强弱与量有关 对因治疗:消除病因的治疗（治本） 对症治疗:症状（治标）二）药理作用的基本表现（效应基本类型） B.不良反应(adverse drug reaction, AD

10、R):指上市药品在常规用法、用量情况下出现的，与用药目的无关，并给病人带来痛苦或危害的反应。 第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利18 第二章 药物效应动力学 基本作用 副作用(side effect) :药物在治疗量时产生的与治疗目的无关的作用(轻度),大多数病人产生, 单用难以避免.停药可自行消失。可预知 不良反应是药物固有作用，可构成药源性疾病。后者可在任何剂量出现。用药时权衡利弊，决定取舍，保证用药的安全性和有效性。不良反应主要有以下几类;二）药理作用的基本表现（效应基本类型）第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利19 第二章 药物效应动力学 基本作用 毒性反应：长期

11、大量应用引起的伤害性反应 A.急性毒性 大量应用,立即产生,常用LD50判断 B.慢性毒性 长期应用逐渐产生,以长毒来判断 C.特殊毒性 长期用,影响遗传基因,三致判断 后遗效应: 停药后血浓度降至阈浓度以下时所残存的效应 变态反应：药物引起的免疫反应，性质与药物原有效应无关，与剂量无关，少数人发生。不可预知二）药理作用的基本表现（效应基本类型）第一篇 总论一般可预知2021/9/13主讲教师:李增利20 第二章 药物效应动力学 基本作用 特异质反应:与变态反应不同，系遗传因素引起药物效应或药物代谢变化。 停药反应:突然停药,原发病复发加重的现象。 继发反应:继发于药物治疗作用之后 药物依赖性

12、:反复应用产生的机能适应状态 A.身体依赖性:机体机能适应,停药产生戒断症状 B.精神依赖性:反复用药造成精神上用药的欲望达到愉快满足,促使产生强迫用药的行为 附:毒品:国家规定管制的麻醉品及精神药品二）药理作用的基本表现（效应基本类型）第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利21 第二章 药物效应动力学 基本作用 药物作用的基本表现 小结1.兴奋和抑制2.局部和全身3.特异性和选择性4.治疗作用 对因治疗(治本) 对症治疗(指标)5.不良反应： 副作用 毒性作用 后遗效应 变态反应 停药反应 特异质反应 继发反应 药物依赖性第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利22 第二章 药

13、物效应动力学二、量效关系(dose-effect-relationship) 药理效应与剂量或浓度的依赖关系称量效关系,常用量效曲线来研究。 量效曲线:以效应为纵坐标,剂量或浓度为横坐标,所绘制曲线称之。 结论:药物剂量在一定范围内,效应大小与剂量或浓度成正比.第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利23 第二章 药物效应动力学 根据纵坐标,量效曲线分为: 1.量反应:计量资料,纵坐标表示可测量数据;横坐标表示药物浓度,普通剂量曲线常呈直方双曲线;改为对数剂量,曲线呈对称“S”形 量效关系第一篇 总论图 1 -12021/9/13主讲教师:李增利24第二章 药物效应动力学量效关系 量反应

14、特定位点(概念)： 斜率：量效曲线直线段与横坐标夹角的正切值，斜率大，微量药物可引起效应明显改变。 极量：药典固定的临床用药剂量的极限,也就是最大有效量。阈剂量最大有效量最小中毒量最小致死量常用量从 量效曲线的横坐标上可找到多种参数,如上图所示第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利2518-2最小有效浓度：阈剂量 常用量:比最小有效浓度大，比最大有效量小， 之间的剂量范围。效 能:药物产生最大效应的能力，即Emax。强 度:产生50%效应时所用药物的剂量，剂量大者强度低；剂量小者强度高。个体差异：药理效应的个体差异普遍存在，量效曲线的任何一点都有四个方向的变异。第一篇 总论2021/9

15、/13主讲教师:李增利26第二章 药物效应动力学 2.质反应 以阳性率为纵坐标，以药物浓度(对数)为横坐标，亦为对称“S”形曲线,特定位点(参数)如下 ED50：半数有效量 LD50：半数致死量 TI:治疗指数 = LD50/ED50的比值TI大,安全TI小,不安全图18-418-3量效关系第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利27第二章 药物效应动力学 安全指数=LD5/LD95(LD1/LD99)。指量效曲线与毒性曲线不平行时，TI表示不合理，因此常用安全数表示。3.构效关系 其理论和方法主要用于新药开发 药物的结构与药理活性或毒性之间的关系称之。(structure activi

16、ty relationship, SAR) 自20世纪60年代，出现定量的结构研究，为新药研究开辟了新途径。 近年又出现分子空间构象的三维结构定量构效关系(3 dimension quantitative-structure relationship, 3D-QSAR)，第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利28 影响理化反应 如抗酸药 参与或干扰细胞代谢 如B12 非特异性作用 如消毒防腐 1.受体 2.酶 3.离子通道 4.载体5.免疫系统6.核酸基因7.其他三、药物的作用机制(作用靶点)二）特异性作用 选择性高，效价强度大一）非特异性作用 选择性差，效价强度小第二章 药物效应动力

17、学第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利29第二章 药物效应动力学四、药物与受体 一）受体（receptor）的概念和特征 1878年Langley提出,1955年证实 1.定义:是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质,能识别生物活性物,并与之结合,产生特定效应 2.配体：能与受体特异结合的物质 内源性配体（第一信使）：递质、激素 外源性 ：药物、毒物 受点：受体中与药物结合的部位第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利30第二章 药物效应动力学药物与受体3.受体的特征： 灵敏性：1fmol-1nmol药物产生效应特异性：一类受体结合一种递质饱和性：存在竞争抑制 可逆性：受体配体复合

18、物可解离 多样性：同一受体存在部位不同，效应不同第四节、药物与受体一）受体（receptor）的概念和特征第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利31第二章 药物效应动力学二）受体的分类与亚型：根据结合配体命名 表2-1 受体分类与亚型受体亚型次级亚型乙酰胆碱受体肾上腺素受体多巴胺受体阿片受体组胺受体氨基丁酸受体血管紧张素受体5-羟色胺受体NM D1-D5 H1 H2 H3GABAA ,B, C AT1 AT2 AT35HT1-5HT7Nm, NnM1-m51A 2A1 2 3药物与受体第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利32第二章 药物效应动力学三）药物-受体相互作用及细胞内

19、信号转导 药物或内源性配体与受体结合后，产生一系列生理生化效应。过程中首先是配体被受体识别，结合，产生效应。根据信息跨膜传递的方式将受体分类： (一) G蛋白耦联受体 已知40余种递质是通过G蛋白耦联受体机制将配体信息通过cAMP, cGMP, IP3 DG Ca2+ 等信号途径转导致效应器，产生生物效应。 G蛋白耦联受体的基本结构，均由350-500个氨基酸组成，分子量40-55KD，具有7个跨膜区段药物与受体第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利33图18-5第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利34图18-6第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利3518-7第一篇

20、 总论2021/9/13主讲教师:李增利36第二章 药物效应动力学(二)配体门控离子通道受体： 分为：配体门控离子通道： 通道+受体 离子内流 膜电位 电压门控离子通道： 通道（受体）开放 膜电位(三)酶活性受体 酪氨酸激酶受体 跨膜糖蛋白(四)转录因子 类固醇激素、甲状腺激素等药物与受体第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利37第二章 药物效应动力学 （五）受体的调节: 向上调节：因配体或疾病的影响，受体数目增加 向下调节：因配体或疾病的影响，受体数目减少药物与受体第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利38 四）药物与受体相互作用学说 1.占领学说(occupation th

21、eory)：药物效应强弱与被占领的受体数目成正比，全部占领 最大效应 第二章 药物效应动力学药物的作用机制 亲和力(affinity)：药物与受体结和的能力，常用效应达50%时所用药物剂量(KD)表示， KD的负对数pD2是衡量激动药亲和力指标。 pA2是衡量阻断药亲和力指标。 内在活性(intrinsic activity)：表示药物与受体结合后产生效应的能力,常用E max表示。第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利39第二章 药物效应动力学四)药物与受体相互作用学说 2.速率学说：作用取决于药物与受体结合、解离的速率,与药物占领受体的数目无关。 3.二态模型学说: 受体分活化态(

22、R+)和失活态(R) 激动剂与 R+ 结合，阻断剂与 R 结合 效应取决于二者的结合比例 药物+受体复合物k1k2E用k2的大小区别激动药,阻断药,部分激动药第一篇 总论药物的作用机制2021/9/13主讲教师:李增利40第二章 药物效应动力学五)药物与受体相互作用(一) 激动药(agonist)有亲和力，有内在活性=1。再分为：完全激动药(full agonist) 有较强亲和力，较强内在活性=1部分激动药(partial agonist) 有较强亲和力，较弱内在活性10负性激动药(negative agonist)： 有较强亲和力，效应与激动药相反E%lgC激动药拮抗药反向激动药部分激动药

23、第一篇 总论药物的作用机制2021/9/13主讲教师:李增利41第二章 药物效应动力学五) 药物分类 根据内在活性分两类：(二) 拮抗药(antagonist),又称阻断药(blocker) 有亲和力，无内在活性(=0). 再分为： 1.竞争性拮抗药(competitive antagonist) 与受体结合可逆，可与激动药竞争受体 使激动药量效曲线右移，但不影响效能 2.非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist) 与受体结合不可逆，妨碍激动药竞争受体 激动药效能降低。第一篇 总论药物的作用机制2021/9/13主讲教师:李增利42第二章 药物效应动力学 竞争性拮抗

24、常用量效曲线来研究 1)激动药与拮抗药的竞争性拮抗 拮抗药存在时，激动药量效曲线发生： 阈剂量增加 曲线平行右移 Emax不变 pA2：使激动药的KD值增 加一倍时拮抗药摩 尔浓度的负对数 lgCE-2-121-lgCKDPD2第一篇 总论药物的作用机制2021/9/13主讲教师:李增利43第二章 药物效应动力学 2)激动药与部分激动药的竞争性拮抗 部分激动药存在时，激动药曲线发生： 阈剂量减小 量小时，曲线发生左移 量大时，曲线右移ElgC第一篇 总论药物的作用机制2021/9/13主讲教师:李增利44第二章 药物效应动力学 3)非竞争性拮抗曲线表变化: 非平行右移 Emax降低 阈剂量不变

25、或略增加ElgCpD2KD pA2激动药最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数第一篇 总论药物的作用机制2021/9/13主讲教师:李增利45 第二章 药物效应动力学 药物与受体结合产生效应，还要有内在活性，常用表示，0 KD时,ARRT=100%，达最大效能Emax当 =50%时 即50%药物与受体结合 KD=DARRT亲和力:药物与受体结合的能力 常用KD表示亲和力,KD大,亲和力小 KD小,亲和力大 PD2=-logKD,此值与亲和力成正比pD2相同当A KD时,此时，EmaxE 。2021/9/13主讲教师:李增利52复习题 1.药物作用的基本表现及定义 2.什么是量效关系

26、,分类如何? 3.何谓效能,强度,极量,治疗量, LD50,ED50,pA2,pD2,TI,安全指数 4.受体激动药,受体拮抗药的概念 5.pA2, pD2概念和意义第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利53第三章 药物代谢动力学 药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药动学,研究机体对药物的作用规律。即研究药物在体内变化规律的一门学科，研究内容包括：第一节 药物的体内过程 吸收、分布、代谢、排泄第二节 药物体内的速率过程 本质是血药浓度随时间变化的过程第一篇 总论2021/9/13主讲教师:李增利54第三章 药物代谢动力学第一节 药物的体内过程 指药物从给药部位进入机

27、体至排出体外的全过程，其间经历吸收、分布、代谢、排泄。对药物起效时间、效应强度和持续时间有很大影响。 药物跨膜转运：包括吸收、分布、排泄 生物转化；即代谢 药物消除；包括代谢和排泄 药物处置：分布+消除2021/9/13主讲教师:李增利55作用部位结合药物 游离药物储存部位游离药物 结合药物血液 游离药物 代谢物结合药物肝脏 游离药物 代谢药物肾脏体外给药部位游离药物药物释放图2-1 药物体内过程相互联系示意图第三章 药物代谢动力学2021/9/13主讲教师:李增利56一、药物的跨膜转运 药物跨膜转运的过程，与生物膜的结构有关，其速率影响药物体内过程。 转运方式有；被动转运 主动转运 1.被动

28、转运 高浓侧 低浓侧，不耗能，速率与膜两侧浓度成正比，达平衡停止体内过程第三章 药物代谢动力学2021/9/13主讲教师:李增利57解离度：药物50%解离时的溶液PH值，用pKa表示各药都有其固定的pKa值。可由Henderson-Hasselbalch公式计算： 溶解性：水溶性和脂溶性 解离型药物脂溶性低，不易跨膜转运，称离子障 非解离型药物脂溶性高，易跨膜转运体内过程第三章 药物代谢动力学1)简单扩散（脂溶扩散） 无饱和、无竞争抑制、多数药物的转运方式 取决于药物的油/水分配系数和膜两侧的浓度差。受药物的pKa和体液PH环境的影响。2021/9/13主讲教师:李增利58酸性药物HA H+A

29、-Ka=pKa=pH-logpH-pKa=log10pH-pka=A- HAA- HAA- HA当PH= Pka HA=A- B=BH+ Pka：该药物在溶液中50%溶解时的PH值, 碱性药物BH+ H+BKa=pKa=pH-logpH-pKa=log10pH-pka=H+ B BH+ B BH+ B BH+ BH+ B体内过程第三章 药物代谢动力学2021/9/13主讲教师:李增利59胃PH=1.4 血PH=7.4 尿PH=6.4 1 1 1 未解离 0.01 10000 1000 解离10pH-pka=A- HA体内过程第三章 药物代谢动力学例；丙磺舒Pka=3.4，口服后在体液中的分布情

30、况2021/9/13主讲教师:李增利60药物的pKa与药物的酸碱性无关改变溶液pH值可影响药物解离度，影响跨膜转运各药都有其固定的pKa值。 310不在其内 表2-1常用药物的pKa弱酸性药物 pKa 弱碱性 pKa对乙酰氨基酚 9.5 沙丁胺醇 9.3阿司匹林 3.5 阿托品 9.7布洛芬 4.4 氯丙嗪 9.3茶碱 8.8 地西泮 3.3吗啡 7.9 普萘洛尔 9.7戊巴比妥 8.1 毛果芸香碱 6.9体内过程第三章 药物代谢动力学2021/9/13主讲教师:李增利61第三章 药物代谢动力学结论 酸性药物在酸性环境 碱性药物在碱性环境膜两侧PH不等时,酸性药物由酸 碱侧 碱碱 酸侧平衡时;

31、酸性药物碱侧多 碱性药物酸侧多PH生理范围内，强酸、强碱、极性强者全部解离易吸收.反之则难吸收2021/9/13主讲教师:李增利62体内过程第三章 药物代谢动力学 2)滤过 膜孔扩散（分子量小于100） 3)易化扩散 有载体 不耗能 有饱和竞争 2、主动转运 药物借助膜载体、由低浓侧 高浓侧 耗能 有饱和 有竞争抑制 如依他尼酸、尿酸，转运完毕后停止。 3、膜动转运 胞饮 见于巨分子物质吸收，如夜态蛋白 胞吐 见于大分子物质分泌，如腺体分泌2021/9/13主讲教师:李增利63体内过程第三章 药物代谢动力学二、药物的吸收(absorption)与影响因素吸收；药物从给药部位进入血液循环的过程

32、吸收途径；1.消化道吸收: (1)口腔吸收(Per os)包括舌下(sublinggual) 1-2L/日，pH 6.2-7.2，促进弱碱吸收 现有制剂：速溶片、分散片、速释片 意义：方便、快、无首过消除 (2)胃吸收：pH在3以下，弱酸性易吸收见讲义第7页2021/9/13主讲教师:李增利64体内过程第三章 药物代谢动力学 (3)小肠吸收：面积大，血流丰富，存留时间长 弱酸、弱碱都能吸收。 方式：简单扩散、易化吸收 (4)直肠吸收：经直肠给药后吸收，2/3不经肝脏 适用给泻药。2.注射给药部位给药： im, sc,药物沿结缔组织扩散，再通过毛细血管壁吸收，2021/9/13主讲教师:李增利6

33、5体内过程第三章 药物代谢动力学3.呼吸道给药: 脂溶性、挥发性气体 颗粒大于10滞留，产生作用 颗粒小于2易吸收，进入全身 4.皮肤粘膜吸收：吸收差，加用氯氮酮促进吸收 粘膜给药 大多药物可吸收 2021/9/13主讲教师:李增利66体内过程第三章 药物代谢动力学影响吸收的因素：理化性质 制剂 环境 1.胃肠排空：快慢影响吸收速度 2.首过消除：口服药物，首次经过胃肠壁，肝脏进入血液循环量减少的现象。常用%表示。 3.生物利用度：指血管外给药后能被机体吸收进入循环的分数或百分数。 吸收快慢、多少，间接反映药效快慢、强弱 常分为两种：2021/9/13主讲教师:李增利67绝对F= AUC血管外

34、 AUC血管内 100%相对F= AUC供试药 AUC对照药 100%相对生物利用度：同一药 不同厂家、不同批号 绝对生物利用度：同一药 途径不同体内过程第三章 药物代谢动力学2021/9/13主讲教师:李增利68体内过程第三章 药物代谢动力学三、药物的分布(Distribution)与影响因素 药物吸收后，随血液循环运送到全身各组织器官的过程。体液中，药物有两种存在方式。 影响因素： 1.药物与组织细胞结合 如氯喹、强心苷2021/9/13主讲教师:李增利69 2.血浆蛋白结合率 蛋白；白蛋白 特点；疏松、可逆、饱和性、竞争性 活性；结合型无活性，储存型 游离型有活性，作用型 特点：易受药物

35、影响，使作用发生变化 3.机体的屏障结构 血脑屏障（BBB） 胎盘屏障（PB） 4.体液PH值 5.局部器官血流量 体内过程第三章 药物代谢动力学2021/9/13主讲教师:李增利70体内过程第三章 药物代谢动力学四、生物转化(biotransformation) 又称代谢，机体对药物的化学处理过程 药物 代谢 大多数活性降低,水溶性增大 代谢 少部分活性增强或毒性增大 1.生物转化 代谢 并非解毒过程 药物代谢过程 氧化 还原 水解 结合 一相 二相 2.代谢的部位：肝脏 肠 肾脏 肺 神经 肌肉等2021/9/13主讲教师:李增利71体内过程第三章 药物代谢动力学3.药物代谢酶；微粒体酶（

36、肝药酶）非微粒体酶药酶诱导剂；使肝药酶活性增强的药物药酶抑制剂；减弱 肝药酶；功能；混合功能酶 组成；主要成分；P450，呈氧化作用 特点；专一性不强 有饱和性，易受药物作用影响意义:合用时 诱导剂减弱其他药物作用抑制剂增强其他药物作用增强或减弱自身作用常见诱导剂： 巴比妥 利福平 乙醇常见抑制剂： 氯霉素 异烟肼 香豆素2021/9/13主讲教师:李增利72途径：1.肾脏排泄 肾小球滤过 肾小管重吸收 遵循简单扩散规律 肾小管分泌 2.胆汁排泄 有肝肠循环3.乳汁排泄4.其他 肺、肠、唾液、泪腺、汗腺体内过程第三章 药物代谢动力学五、 排泄 药物及代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程

37、2021/9/13主讲教师:李增利73CT曲线： 反应血药浓度与时间之间的函数关系,借以计算药代动力学参数体内过程第三章 药物代谢动力学第二节 药物体内的速率过程 一、C-T (时量)曲线 2021/9/13主讲教师:李增利74体内过程第三章 药物代谢动力学二、速率类型 速率类型有两种： 1.一级动力学（first order kinetis） 血浆中药物消除的速率与血药浓度成正比，又称恒比消除。其半衰期是常数，多数药物转运方式。dCdt=-KC1表达式为；2021/9/13主讲教师:李增利75 2.零级动力学:血浆中药物在单位时间按常量消除的方式，又称恒量消除。少数药物转运方式。 表达式:=

38、-KcC0半衰期是变化值（不固定） 体内过程第三章 药物代谢动力学2021/9/13主讲教师:李增利76lgC TTlgC 一级动力学 呈线性零级动力学 呈非线性2021/9/13主讲教师:李增利773.米曼氏速率:小剂量以一级速率转运，大剂量以零级速率转运。少数药物如水杨酸，乙醇等速率过程第三章 药物代谢动力学二、速率类型2021/9/13主讲教师:李增利78时间(h)血药浓度（g/mL）阿司匹林不同剂量的量效曲线零级速率一级速率2021/9/13主讲教师:李增利79体内过程第三章 药物代谢动力学2021/9/13主讲教师:李增利80房室概念与房室模型 人为将整体分为中央室和周边室 药物 药

39、物 静注一房室模型： 静注二房室模型消除中央室周边室消除体内过程第三章 药物代谢动力学三、药动学模型2021/9/13主讲教师:李增利81一室模型中央室周边室Dcdt物理模型 药物 指数方程 C=C0e-kt 直线方程 logC=logC0-K/2.303t=-KC微分方程0级一级算术坐标时间0级一级对数坐标时间2021/9/13主讲教师:李增利82一房室模型速率过程： 药物进人体迅速均匀分布 以一级速率消除 C-T曲线只出现消除相 二房室模型 药入机体，首先分布中央室 以零级速率消除 迅速向外周室分布 曲线有两个时相体内过程第三章 药物代谢动力学2021/9/13主讲教师:李增利83四、药动学参数： 1.峰浓度(Cmax)达峰时间(Tmax) 2.首过消除；口服药物经胃肠吸收，首次经过门静脉和肝脏、被代谢灭活，进入血液循环量减少的现象,常用 % 表示 3.生物利用度： 4.表观分布容积：体内过程第三章 药物代谢动力学2021/9/13主讲教师:李增利84Vd(L)=Vd值