section3脂类及信号转导

1、Section 3脂类、细胞膜与信号转导Lipids、membrane and signal transduction细胞通讯（cell communication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signal transduction）。 一、 脂类信息物质：（一）脂类激素：第一信使脂肪族激素前列腺素(prostaglandin，PG) ： 广泛存在于动物的各种组织（前列腺、子宫内膜、卵巢、脐带等）和植物（海藻、香蕉、甘蔗及椰子），是对生理过程有广泛

2、影响的一类调节性激素（不直接以激素形式发生作用，主要调节其他某些激素来起作用），可增加发炎（阿司匹林可干扰前列腺素的酶促合成，因此可以消炎）。类固醇激素： 肾上腺皮质、性腺和胎盘分泌的激素都属此类。包括妊娠烃（或孕烃，如肾上腺皮质激素及黄体素）、雄烃（如雄激素）和雌烃（如卵泡激素）的衍生物。（二） 脂类作为胞内第二信使具有第二信使特征的脂类衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（arachidonic acid，AA）磷脂酸（phosphatidic acid， PA）溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-p

3、hosphate，PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） 这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成催化这些信使生成的酶有两类：一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipase C，PLC）；另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激酶类（phosphatidylinositol kinases, PIKs），催化磷脂酰

4、肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成磷脂酶C催化DAG和IP3的生成 磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC，简称PLC）可将PIP2分解成为甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。PIP2甘油二酯（DAG）+ 肌醇三磷酸（IP3） PLCPI-PLC广泛分布于哺乳动物组织细胞内，主要有PLC、PLC 、PLC 、PLC 和PLC等5种亚型。PLC通过受体偶联的G蛋白而活化；PLC则通过受体型酪氨酸激酶活化。 磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各种磷酸化磷脂酰肌醇PIPIPPIP2 PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5

5、-P3 磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K） 催化亚基调节亚基PI-3K细胞中其他种类的PLC和PIK同样具有重要的信号转导作用，催化许多重要的小分子信使生成。 近年来，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用也受到关注。例如，由神经节苷酯衍生的神经酰胺（ceramide）对细胞凋亡信号转导具有调节作用。 血小板活化因子（PAF）1-烷(烯)基-2-酰基-甘油（EAG）溶血磷脂鞘脂鞘氨醇脂类介导的激素和信号传递途径2脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子 脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的构象变化。第二信使种类、靶分子不同，构象改变后的效应也不同。 IP3的靶分子是钙离子通道IP3为水溶性，生成后从细胞质膜

6、扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。IP3 IP3受体钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加 淋巴细胞和嗅觉细胞 IP3 IP3受体（细胞膜上）钙离子通道开放，细胞外钙内流细胞内钙离子浓度迅速增加DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。 PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。目前发现的PKC同工酶有12种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。DAG活化PKC的作用机

7、制示意图调节结构域结域假底物结合区催化结构域Ca2+DAG磷脂酰丝氨酸调节构催化结构域底物Ca2+DAG-C-N磷脂酰丝氨酸DAG（以及佛波酯）的结合，解除了假底物对酶的抑制，激活PKCPKC原位于胞质中，细胞受刺激后，PKC可瞬间转移至膜结构中，与其中的DAG接触。PKCPIP3的靶分子是蛋白激酶B蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）也是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性区序列与PKA（68）和PKC（73）高度同源。由于PKB分子又与T细胞淋巴瘤中的逆转录病毒癌基因v-akt编码的蛋白Akt同源，又被称为Akt。 PKB的底物有糖原合酶激酶-3、核糖体蛋白S6激酶、某些转

8、录因子、翻译因子抑制剂4E-BPI以及细胞凋亡相关蛋白BAD等。PKB被认为是重要的细胞存活信号分子。 PKB在体内参与许多重要生理过程：参与胰岛素促进糖类由血液转入细胞、糖原合成及蛋白质合成过程。PKB还参与多种生长因子如PDGF(血小板衍生生长因子)、EGF、NGF等信号的转导。在细胞外基质与细胞相互作用的信号转导过程中，PKB亦是关键信号分子。 二、各种受体介导的基本信号转导通路 Signal Pathways Mediated by Different Receptors 离子通道受体G-蛋白偶联受体单次跨膜受体 细胞内受体：各种固醇类激素的受体； 甲状腺素、视黄酸受体细胞膜受体受体T

9、yr激酶偶联受体带有酶活性的受体特性离子通道受体G-蛋白偶联受体单次跨膜受体内源性配体神经递质神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）生长因子细胞因子结构寡聚体形成的孔道单体具有或不具有催化活性的单体跨膜区段数目4个7个1个功能离子通道激活G蛋白激活蛋白Tyr激酶；鸟苷环化酶；磷酸水解酶细胞应答去极化与超极化去极化与超极化,调节蛋白质功能和表达水平调节蛋白功能和表达水平，调节细胞分化和增殖三类膜受体的特点（一） 细胞内受体多属于转录因子位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。 该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸

10、、维生素D等，它们进入细胞后，有些可与其位于细胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物，有些则先与其在细胞质内的受体相结合，然后以激素-受体复合物的形式穿过核孔进入核内。 核受体结构及作用机制示意图激素反应元件举例激素举例受体所识别的DNA特征序列肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲状腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5（二）离子通道型膜受体是化学信号与电信号转换器离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接

11、受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。配体主要为神经递质。乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱结合部位离子通道顶部观侧面观乙酰胆碱受体功能模式图离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。（三）G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用G蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步

12、反应都是活化G蛋白。G蛋白主要有两大类：异源三聚体G蛋白：与7次跨膜受体结合，以亚基（G）和、亚基(G)三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。 低分子量G蛋白（21kD） 介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白亚基（G）、亚基(G) 具有多个功能位点亚基具有GTP酶活性与受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。 重要的信号转导分子低分子质量G蛋白低分子量G蛋白（21kD），它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。 Ras是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白质被

13、称为Ras家族，因为它们均由一个GTP酶结构域构成，故又称Ras样GTP酶。 GPCR是七跨膜受体（serpentine receptor）1。G蛋白的活化启动信号转导：信号转导途径的基本模式 ：配体+受体G蛋白效应分子第二信使靶分子生物学效应G蛋白循环2。G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用 活化的G蛋白的亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如AC（腺苷环化酶）、PLC等效应分子（effector），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。 可以激活AC的G蛋白的亚基称为s（s 代表stimulate）；反之，称为i（i代表inhibit）。 G种类效应分子细胞内

14、信使靶分子sAC活化cAMPPKA活性 iAC活化cAMPPKA活性 qPLC活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化 tcGMP-PDE活性cGMPNa+通道关闭哺乳动物细胞中的G亚基种类及效应3。胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号 PDE促肾上腺皮质激素促黑素 (MSH)促肾上腺皮质激素释放激素嗅觉分子多巴胺甲状旁腺素肾上腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素5-HT（1a）、5-HT（2）组织胺（H2受体）生长激素抑制素促黄体激素味觉分子利用AC-cAMP-PKA转导信号的部分化学信号4。血管紧张素II 受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导血管紧张素II（An

15、giotensin II）受体亦属于G蛋白偶联受体，但是偶联的G蛋白的亚基为q，通过PLC-IP3/DAG-PKC通路发挥效应。 乙酰胆碱M1光(果蝇)5-HT（1c）ATP 促胃泌激素释放肽促甲状腺激素释放激素(TRH)肾上腺能激动剂谷氨酸后叶加压素-抗利尿激素血管紧张素II促性腺激素释放激素 (GRH)组织胺 H1受体 利用PLC-IP3/DG-PKC转导信号的部分化学信号此外，由于G蛋白亚型的不同，形成多种其他通路和效应，如PDE-cGMP-Na+通道信号转导通路、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK信号转导通路等。 （四）单跨膜受体依赖酶的催化作用传递信号酶偶联受体指那些自身具有酶活

16、性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。 这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK活性和与PTK偶联的受体居多。 英文名中文名举例receptors tyrosine kinase (RTKs)受体型蛋白酪氨酸激酶表皮生长因子受体、胰岛素受体等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶联受体干扰素受体、白细胞介素受体、T细胞抗原受体等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受体型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/t

17、hreonine kinase (RSTK)受体型蛋白丝/苏氨酸激酶转化生长因子受体、骨形成蛋白受体等receptors guanylate cyclase (RGCs)受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等具有各种催化活性的受体酶偶联受体大部分是生长因子和细胞因子的受体，它们所介导的信号转导通路主要是那些调节蛋白质的功能和表达水平、调节细胞增殖和分化。不同蛋白激酶组成的PTK偶联受体信号途径基本模式相同PTK偶联受体主要通过蛋白质相互作用激活自身或细胞内其他的PTK或丝/苏氨酸激酶来转导信号。 PTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式 ：结合配体后受体形成二聚体或寡聚体；第一个蛋白激酶被激活。对于

18、具有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白激酶活性的受体来说，此步骤是受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶；通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶；蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途径中的关键酶、反式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。 PTK偶联受体介导的信号转导途径的基本模式：1。RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一个典型的受体型PTK。Ras

19、MAPK（丝裂原激活的蛋白激酶）途径是EGFR的主要信号通路之一。 表皮生长因子受体作用机制： EGFR介导的信号转导过程细胞外信号调节激酶(extracellular signalregulated kinase，ERK) MAPK（ERK1/2）调控蛋白SOS（son of sevenless）MAPKK（MEK1/2），2。JAK-STAT通路转导白细胞介素、干扰素等受体信号大部分白细胞介素（interleukin ,IL)、干扰素等受体属于酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激酶活性，经 JAK-STAT通路转导信号。JAK：Janus Kinase, 为非受体Tyr激酶，与细胞因子结合存在，活化后使STAT分子发生 Tyr磷酸化，形成二聚体并进入核内。STAT：signal transducer and activator of transcription，二聚体STAT分子作为活性的转录因子，影响相关基因地表达。细胞内有数