中药提取车间过滤除杂方式风险评估

1、.中药提取车间过滤除杂方式风险评估报告概括与目的中药浸膏提取、浓缩、精制、收膏过程的特色是过滤操作多。我们从多年的生产经验中得悉，过滤操作在中药注射液生产全过程中起侧重要作用，是不得不重视的重点环节，也是易发高风险的操作环节。为保证过滤除杂的有效性，对整个过滤除杂的操作过程，包含过滤器选择、滤芯或滤膜的完好性、孔径大小、连结方式、浸泡方式等，都有必需进行风险评估。依照2010版药品生产质量管理规对于风险的要求；2010版无菌制剂GMP实行指南；本公司质量风险管理制度。职责质量风险评估管理小组执行评估降险职责，质量授权人监察。容4.1建立风险评估小组组建风险评估小组，成员包含质量授权人、生产副总

2、、各部部长、各车间主任和骨干技术人员。风险评估管理小构成员见表1。（略）过滤除杂风险评估小组参加人员还有：Word专业资料.中药提取车间班组长、操作人员、车间工艺员、车间设施维修人员、QA检查员，均为拥有多年实质工作经验或专业知识丰富的技术人员和生产骨干。4.2风险辨别4.2.1产品特色和先期工作描绘本公司当前共有4个品种、6个品规的小容量中药注射剂。此中，香丹注射液、板蓝根注射液、丹参注射液这3个品种是购置中药材进行提取获取提取物，再采纳提取物配制中药注射剂。上述品种已生产多年，因为严格控制工艺过程特别是过滤除杂和协助灭菌过程，查验工作也十分严格，故临床使用多年未见严重不良反响，未出过重要责

3、任事故，未见医护人员反响产质量量有问题。只管这样，我们丝毫未敢放松心态，每次提取和过滤都十分当心慎重，彻完全底执行SFDA同意的工艺和标准。为防患未然，我们进行过多次非正式的风险评估，不拘形式，各抒己见，获得了优秀成效，稳固了既有收效。此次迁徙新厂区，设施条件、车间干净条件、查验条件都有改变，人员培训还在进行中，有必需再次对过滤除杂工艺进行风险评估，此次风险评估的风险点及参评人员对风险点的评分见表2和图1。提出降险举措，经同意后由车间主任牵头予以实行，进行工艺考证性整顿。4.2.2中药提取车间主要生产丹参浸膏（两种，一种用于丹参注射液，另一只用于香丹注射液）、降香蒸馏液和板蓝根浸膏，采纳板框过

4、滤除杂，最后浓缩，精制，精滤，收膏，经查验合格后送往针剂车间进行注射液生产。中药提取车间过滤主要采纳的是板框过滤（中性滤纸+各种滤膜）和0.65m、0.22m筒式过滤器精滤，收膏。中药提取车间生产浸膏的工艺路线以下：（过滤操作遍及各个工序）Word专业资料.图1.丹参浸膏（用于丹参注射液）生产工艺流程图丹参原药材前办理水煮提取2次粗过滤除渣浓缩冷却板框过滤冷却板框过滤Word专业资料.层滤纸回收乙醇二次水沉板框过滤2层滤纸+0.65m滤膜醇沉（2）浓缩回收乙醇板框过滤冷却浓缩醇沉（3）2层滤纸板框过滤冷却酸沉浓缩2层滤纸+0.65m滤膜板框过滤冷却浓缩丹参浸膏2层滤纸+0.22m滤膜醇沉（1）

5、层滤纸回收乙醇浓缩板框过滤一次水沉2层滤纸+0.65m滤膜Word专业资料.图2.板蓝根浸膏生产工艺流程图板蓝根原药材前办理水煮提取2次粗过滤除渣冷却浓缩板框过滤层滤纸回收乙醇冷却浓缩板框过滤2层滤纸+0.22m滤膜冷却醇沉（2）冷却浓缩板框过滤2层滤纸+0.65m滤膜板蓝根浸膏浓缩回收乙醇板框过滤一次水沉2层滤纸+0.65m滤膜冷却二次水沉浓缩板框过滤醇沉（1）层滤纸冷却浓缩板框过滤氨沉2层滤纸+0.65m滤膜Word专业资料.4.2.3详细实行步骤由风险评估小组组织风险检查，招集物料部、质管部、中药提取车间有经验的管理人员和技术人员，采纳脑筋风暴法议论，汇总，再以投票方式选出各品种过滤除杂

6、（如工艺流程图中红色虚线所示）环节中最可能出现和最简单出现的风险点及得票数（每票1分，表2），绘制评分直观图（图3）。依照FMECA评分标准表（表3），每个组员分别对表2列出的各项风险点进行可能性、严重性和可检测性打分，去掉最高分和最低分，取其均匀值，计算出RPN。组织全体成员对各个风险点再次议论，提出详细的消减举措，汇总后，议论其可行性和有效性，提交公司风险管理小组审察，同意后给予中药提取车间3个月的整顿时间（归入绩效查核）。整顿达成后，由原负责人汇总实行成就和存在的问题，招集原班人马对节余风险发生的可能性和可检测性，分别打分，去掉最高分和最低分，取其均匀值，计算节余风险指数。提出整顿报告（

7、另文提交），交公司风险管理领导小组审批。实行前后各风险点的数据汇总见表4。注：.对于严重性在消减举措实行前后能否改变，业界颇多争议。我们以为，当风险的严重性所处环境一准时，它的分值是常数，消减举措实行后不变；当它所处环境发生改变后，它原有的特征已经发生改变，故为变数。而可辨别性和发生可能性跟着所处环境的改变必定会发生改变。所以以为，在消减举措实行前后，假如严重性所处环境有显然改变，还将严重性的分值作为常数的做法是错误的。假如消减举措未摇动严重性的基础，与消减举措实行以前同样，此时应是常数。在本例中，计算节余风险指数时，考虑到严重性在消减举措实行前后没有实质性改变，视为常数，故未再打分，仅对可能

8、性和可检测性打分。Word专业资料.消减举措实行后，波及到的更改，按CAPA管理制度执行。.消减举措实行后，若有与原注册工艺不一致的环节，由质管部按注册法中相关增补申请的规定办理。.对于绩效查核：提请公司风险管理领导小组考虑，在项目实行后给予每位成员上调10%的绩效奖赏（限整更时期，即三个月）。风险RPN值=风险发生的可能性（O）严重性（S）可检测性（D）风险等级区分（公司自定）：RPN12，高风险；RPN=8-12，中等风险；RPN16，或严重性为4，属高风险；RPN=8-16，中等风险；RPN7，低风险）依照ICHQ9及其附录，确立可接受标准RPN值8，评分标准如表3所示。表2风险辨别表序

9、号风险描绘票数1板框滤板凹槽冲洗不完全62滤膜孔径不合适43输送药液管道冲洗不完全54过滤过程中因压力太大，造成滤膜破碎35过滤环节的人为要素46滤膜滤纸受污染27滤膜使用前不用纯化水浸泡18浸泡好的滤膜没有在当日使用完29浸泡滤膜的水被污染3Word专业资料.10过滤过程中板框压力表显示压力过大311过滤过程中滤膜拥塞，滤速减缓，滤液不澄清612提取过程除鞣质不充分，可致患者注射部位痛苦、红肿、硬结513除蛋白质和草酸盐不充分，易致患者注射部位痛苦，也可惹起澄明度不合格2图3风险项目评分图86分评42012345678910111213风险项目表3FMECA评分标准表Word专业资料.可能性

10、（O）严重性（S）可检测性（D）风险发生分风险分可检分评估标准评估标准评估标准的可能性值等级值测度值每个月1次或影响产质量量，对检测概率高4特大4很低4几次患者有致命损害0-10%每季度1纠偏或可能影响产检测概率中3重要3低3次质量量10-30%戒备或对产质量量检测概率低每年1次2一般2中2影响不大30%-60%每5年1检测概率很低1无几乎无影响1高1次70%-100%Word专业资料.表4风险要素FMECA表可检风险消减序风险发生的潜伏可能严重风险辨别风险发生的原由剖析测性RPN节余风险节余风险号结果性O性S风险防控举措DRPN可接受性严格依照板框洁净板框滤板凹槽清未严格依照洁净SOP清1药

11、液受污染24324SOP冲洗板框凹1*4*1=4是洗不完全洗板框槽，必需时洗刷不可以充分截留杂安装滤膜前未仔细检查滤膜按孔径分类摆2滤膜孔径不合适441161*4*1=4是质滤膜孔径放，防止错拿管路需坡度安装；提取物粘性强，不未严格依照洁净SOP清输送药液管道冲洗宜采纳碱性水3易洗净，药液易受洗输液管道；管路缺坡233182*3*1=6是冲洗不完全溶液，合适延伸搅污染度拌清洗时间Word专业资料.过滤结束后检查滤过滤过程中因压药液不可以充分的41.因为泵压过大；23212膜的完好性，若有1*3*2=6力太大，造成滤过滤杂质，给后处是2.滤膜质量不合格。破碎从头过滤；适膜破碎理留下隐患当降低泵压

12、1.没有依照标准规程凭经验操作，定量培训，QA看管，严过滤环节的人为安装滤膜；5操作意识不够，极42216格按规程安装滤1*2*2=4是要素2.安装滤膜时没有铺易致使各样风险膜。控制泵压适量。平坦，有气泡；专柜储藏滤膜滤6滤膜滤纸受污染可致药液受污染未密封，储藏不妥2228纸，滤膜滤纸都应1*2*1=2是包装完好。未严格依照滤膜使用规滤膜使用前没有过滤速度慢，不易7程使用，纯化水浸泡时1326提取一天浸泡留宿1*3*1=3是用纯化水浸泡铺展平顺，易渗漏间不足12个小时Word专业资料.浸泡好的滤膜滤膜受污染，有滋滤膜浸泡未计数，任意依据生产任务合理8没有在有效期生微生物的可能33191*3*1

13、=3是拿取浸泡滤膜数目使用完性，从而污染药液滤膜受污染，有滋操作时没有在特意的容浸泡滤膜的水浸泡桶专用，上盖9生微生物的可能器浸泡滤膜，致使交错232121*3*1=3是被污染密闭。性，从而污染药液污染或微生物污染。以流出速度为准，过滤过程中板易致滤膜破漏，增合适调低正压，控制背控制进料速度，控10框压力表显示加药液污染的可能压，合理控制滤速，严431122*3*1=6是制合理的过滤滤压力过大性防破漏压，不图快1.进料速度过快；1.控制进料流速；1.前工序沉降时间过滤过程中滤2.粗杂质太多；2.汲取上清液时注意避延伸，减少残留杂11膜拥塞，滤速减342242*4*1=8是3.汲取上清液时有免固

14、液界面的污浊现质；缓，滤液不澄清积淀物吸出，拥塞象；2.防止搅动固液界Word专业资料.滤孔，致使滤膜破3.前工序遗留杂质较面；裂，滤液难以澄清。多；3.严格控制进厂药可能致使杂质流入4.原药材含树胶、鞣质、材质量。下工序。蛋白质许多提取过程除鞣水沉、醇沉、氨沉、酸各步沉降必定要充控制各步沉降周质不充分，可致沉等环节的时间必定分，过滤严格控制期，不得提早，过12患者注射部位要足够，滤液必定要澄243241*4*1=4是孔径，防止鞣质进滤器孔径逐渐缩痛苦、红肿、硬明，不然将难以完好除入最后产品小，至0.22m结尽鞣质除蛋白质和草蛋白质和草酸盐细严格按工艺规程控酸盐不充分，易小，难以完好除去，严格

15、控制醇沉浓度，控制醇沉浓度、PH13致患者注射部严格控制好乙醇浓制等电点和过滤方式，23161*3*1=3是值、醇沉时间，精位痛苦，也可引度和各步PH值，以充分除尽蛋白质滤，可完好除尽起澄明度不合可完好滤除。Word专业资料.格图4.消减举措实行前后RPN值比较图RPN值Word专业资料.30252015105012345678910111213风险项目评估结论风险项PRN值节余风险项PRN值Word专业资料.风险评估管理小组共提出风险点13项，对各个风险点的严重性、发生可能性和可检测性进行了剖析评估，分别求出了风险指数。其中，高风险6项，中等风险5项，低风险2项。分别对各个风险点提出了消减举措，对其靠谱性和可行性进行了议论，经公司风险管理领导小组同意，给予3个月时间考证性整顿，成效显然，节余风险指数均为8以下，未产生新的风险，达到了本项目的评估目的，能够接受。各项改良举措均未