流行病学第六章实验流行病学

1、流行病学第六章实验流行病学第1页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四实践是检验真理的唯一标准实验是验证假设的最好方法 第2页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四流行病学实验： 将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种实验性研究方法。第一节 概述概念 第一节 概述一、概念第3页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四属实验法随机分配研究对象（平行对照） 研究属前瞻性的可以使用盲法二 特点第一节 概述基本原

2、则 第4页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四按研究场所划分现场试验（field trial）临床试验（clinical trial）按研究对象分群体试验（个体试验按所具备设计的基本特征划分真实验（true experiment） 类实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-experiment）第一节 概述分类 三 分 类第5页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 个体分组试验研究的结构示意图第一节 概述分类 研究对象（未出现研究结局的人）实验组(干预组）无效无效有效对照组 有效第6页，共76页，2022年，5月20日，11点30分

3、，星期四人群随机对照试验研究的结构示意图第一节 概述分类 选择人群测定基线值，建立监测系统随机选择实验组和对照组 对照组（无干预） 实验组（有干预）迁移 继续监测 迁移 失访（结局不知） 结局可知失访（结局不知）第7页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 真实验（true experiment） 具备这四个基本特征的实验称为真实验 前瞻性研究 施加一种或多种干预措施 平行的实验组和对照组研究对象必须是随机分组 第一节 概述分类 第8页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 类实验或准实验（quasi-experiment） 即半实验（semi-xperim

4、ent） 不设对照组（作自身前后对照或与已知结果作比较） 设对照组（不随机分组，但同样要具可比性） 第一节 概述分类 如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就称为类实验。 第9页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四四、 主 要 用 途 治疗研究 预后研究 病因研究 第三节 临床随机对照试验主要用途 第10页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 必须具有科学依据 公平选择研究对象 获得社区知情同意 对照组选择和“善后”处理 较长试验期限导致“延误”问题 五、伦 理 问 题第二节 现场试验研究-伦理问题 第11页，共76页，2022年，5月20日，

5、11点30分，星期四一 明确研究目的二 研究对象的选择三 确定实验现场四 样本大小的确定五随机化分组六设立对照七盲法的应用第二节 基本原则与步骤第二节 现场试验研究基本原则与步骤 第12页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四一明确研究目的二研究对象的选择对干预措施有效预期结局较高干预对其无害能将实验坚持到底依从性(compliance)好第二节 现场试验研究基本原则与步骤 第13页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四人口稳定，流动性小，并有足够的数量疾病发病率在该地区较高而且稳定评价疫苗免疫学效果时，选择近期内未发生该疾病流行的地区有较好的医疗卫生条件领

6、导重视，群众愿意接受，协作条件较好三确定实验现场第二节 现场试验研究基本原则与步骤 第14页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四四 样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率第I型（）错误出现的概率第II型（）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量第二节 现场试验研究基本原则与步骤 第15页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四样本量计算： 非连续变量样本量计算： p1：对照组发生率p2：试验组发生率：（p1+p2）/2Z:为水平相应的标准正态差Z：为1-水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小第二节 现场试验研究基本原则与

7、步骤 第16页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定水平为0.01，水平为5%，把握度（1-）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？ p1=40%，p2=20%，Z和Z可从表6-1 查出，双侧检验时Z为2.58，Z为1.64, =（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式:即每组需观察184例 第二节 现场试验研究基本原则与步骤 第17页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 不同或水平的Z和Z值的标准正态差简表(或)单侧检验时Z(或Z*)双侧检验Z0.0052.5

8、82.810.0102.332.580.0251.962.330.051.641.960.11.281.640.20.841.28*双侧检验时Z与单侧检验时相同 查表法确定样本大小，首先要提供以下数据：两组中较小率为：20%两组间率之差为：20%=0.01，=0.05用查表法（参考有关统计书），每组需样本大小为180例，与公式计算法近似。 第二节 现场试验研究基本原则与步骤 第18页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 连续变量样本量计算： ：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式 以上公式适用于N30时 第二节 现场试验研究基本

9、原则与步骤 第19页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（25mg/dl）2 ，本设计为双侧检验，水平为0.05、为0.05，试计算各组样本数。为25，d为15，从表62查得Z为1.96，Z为1.64，代入公式： 即每组需观察72例 查表法，首先计算每组需样本大小为74例，与公式计算法接近 第二节 现场试验研究基本原则与步骤 第20页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四五随机化分组 简单随机分组（simple randomization） 分层随机分组

10、（stratified randomization） 整群随机分组（cluster randomization） 第二节 现场试验研究基本原则与步骤 第21页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四六设立对照 原因： 不能预知的结局 霍桑效应（Hawthorne effect） 安慰剂效应（placebo effect） 潜在的未知因素的影响 例2 X线照射脑垂体治疗高血压 50年代曾流行于美国,后来做了如下试验 组 别 病例数有效数有效率()X线照射组251768对照组(假动作)181478 第22页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四按分组方法：随机对照

11、、非随机对照对照分类 按对照措施：标准对照、有效对照（相互对照）、安慰剂对照、空白对照按时间： 同期对照、前后对照、交叉对照、历史对照第23页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四交叉设计第一阶段A组:安慰剂B组：用药 间歇间歇A组：用药B组:安慰剂时间第二阶段第24页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四七盲法的应用 单盲（single blind） 研究对象不知分组情况 双盲（double blind） 研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind） 研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况第二节 现场试验研究基本原则与步骤 第25页，

12、共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四一、偏倚的防止1排除（exclusions） 经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推（extrapolation of the result），被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。 第二节 现场试验研究资料收集与分析 第三节 资料收集与分析研究对象第26页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 不合格（ineligibility）不依从（noncompliance） 失 访（loss to follow-up） 2退出（withdrawal） 实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-out）实验

13、组， 对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。 研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：实验或对照措施有副作用。研究对象对实验不感兴趣。研究对象的情况发生改变，如病情加重等。第二节 现场试验研究资料收集与分析 第27页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四二、实验效果的主要评价指标定性、定量指标，尽可能用客观定量指标 测定方法有较高的真实性和可靠性 易于观察和测量，易为受试者所接受第28页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四有效率（effective rate）治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数 治愈率（cur

14、e rate） 评价治疗措施效果主要指标第29页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 生存率（survival rate） 病死率（case fatality rate） 第二节 现场试验研究资料收集与分析 第30页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 评价预防措施效果主要指标 保护率 （protective rate，PR） 效果指数(index of effectiveness, IE) 抗体阳性率 抗体几何平均滴度（GMT） 第二节 现场试验研究资料收集与分析 第31页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 保护率 （protec

15、tive rate，PR） 第二节 现场试验研究资料收集与分析 评价治疗措施效果主要指标第32页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 效果指数(index of effectiveness, IE) 抗体阳性率 抗体几何平均滴度（GMT） C：编码滴度为零时，血清稀释倍数之倒数。M: 编码滴度之算术均数。 或第33页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 治疗措施效果的考核还可用病情轻重、病程长短及病后携带病原状态、后遗症发生率、复发率等指标评价考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价第二节 现场试验研究资料收集与分析 第34页，共76页，2022年，

16、5月20日，11点30分，星期四一 定 义 在病人中进行的，将研究对象随机分组，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。评价药物和干预措施最佳的设计方案，设计严谨，论证强度高。第三节 临床随机对照试验定义 第三节 随机对照试验 (Concurrent） Randomized Control Trial,（CRCT），RCT第35页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四二 基 本 原 则 对照 随机化分组 盲法试验 常使用标准疗法对照 第三节 临床随机对照试验基本原则 第36页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四三、

17、设计要点1.研究对象来源（随机抽样）2.诊断、纳入、排除标准3.设对照组4.随机化分组5.盲法实验（单盲、双盲、三盲）6.样本大小7.治疗方法8.观察指标与判定标准第37页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四诊断标准、 纳入标准、排除标准（举例）例1：全军急性菌痢治疗研究协作方案，要求：（1）急性菌痢（按全军菌痢防治方案标准） 不含急性中毒型,粪便培养有痢疾杆菌生长；（2）发病不超过三天，院外治疗不超过24小时；（3）10岁以下，60岁以上者除外。第38页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四例2 呋喃唑酮治疗消化性溃疡诊断及纳入标准： 胃镜证实为活动性溃

18、疡排除标准 1.胃手术后吻合口溃疡； 2.伴有严重肝病； 3.伴有胃癌； 4.对呋喃唑酮过敏。第39页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四绝对危险降低率（absolute risk reduction, ARR） ARR= CER- EER相对危险降低率（relative risk reduction, RRR ）RRR =( CER EER)/ CER =ARR/CER第40页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 NNT 促使(预防)1例(不良)事件发生， 需要治疗的总例数number needed to treat NNT=1/ARR 相对危险度re

19、lative risk , RR(OR)： 暴露组发病率是非暴露组发病率的倍数 实验组事件发生率是 对照组事件发生率的倍数 RR=EER/CER 第41页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四ITT分析(意向诊疗分析）由所随机化入组的受试者中以最小的合理的方法剔除后所获得的数据叫ITT数据，按ITT数据所进行的分析叫ITT分析PP分析（有效受试者或可评价受试者分析）指对随机化入组完成了整个试验方案主要测量变量测定值完整，依从性好的资料进行的分析，好的RCT应ITT与PP两种分析都进行，这样可更好的估计？分组隐藏（concea lment）第42页，共76页，2022年，5月2

20、0日，11点30分，星期四指患者执行医嘱的程度 （一）临床依从性（clinical compliance）第三节 临床随机对照试验注意问题四 注 意 问 题 第43页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 衡量依从性方法： 计数患者剩余的处方药量 药物水平测定方法 从治疗预期效果分析依从性 直接询问病人 第三节 临床随机对照试验注意问题 第44页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 低依从性原因： 患者文化素养及医学知识限制 疾病症状不明显或轻微，尚未影响患者健康、生活和工作 因经济和社会原因不能接受有效、系统的治疗 某些治疗过于复杂或疗程太长，患者不易坚

21、持 某些措施毒副作用太大，使患者终止治疗 医务人员服务态度差或技术水平低，患者不满或失去信任 就诊手续繁杂困难 第三节 临床随机对照试验注意问题 第45页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力 防治措施简单方便 提高医疗技术水平 ，用药高效低副作用 将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来 改进管理，改善医疗服务质量 社会和家庭的关怀和支持 改善依从性措施：第三节 临床随机对照试验注意问题 第46页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四（二）临床不一致性（clinical disagreement） 临床医生在工作中经常发生

22、临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符。 第三节 临床随机对照试验注意问题 第47页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 临床不一致性产生原因： 被检查者生理、心理反应差异 检查者感觉的生理变异 检查仪器、方法、试剂问题，检查环境中的干扰因素等 第三节 临床随机对照试验注意问题 第48页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 减少临床不一致性措施： 创造良好的诊断环境 加强责任心，建立良好的医患关系 加强人员训练，熟练掌握操作技术 统一检查、诊断和治疗标准 复查病史，引用资料，避免主观臆断、先入为主 邀请专

23、家和不了解病情的医生会诊，核实资料的准确性 用辅助检查技术 进行复查 第三节 临床随机对照试验注意问题 第49页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 临床不一致性描述： 常用Kappa值，实际一致率与非机遇一致率的比来表示不一致性。 例如：甲乙两位眼科医生检查同样的眼底图象100张， 结果第三节 临床随机对照试验注意问题 第50页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 2名眼科医生对100张眼底图象的诊断结果 甲医生 合计轻或无视网膜病中或重度视网膜病乙医生轻或无视网膜病46（a）10（b）56（r1）中重度视网膜病12（c）32（d）44（r2）合计58

24、（c1）42（c2）100（N）Kappa值=55.14%具体计算方法如下：第三节 临床随机对照试验注意问题 第51页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四第三节 临床随机对照试验注意问题 第52页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四或者用推算公式： 2名眼科医生对100张眼底图象的诊断结果 甲医生 合计轻或无视网膜病中或重度视网膜病乙医生轻或无视网膜病46（a）10（b）56（r1）中重度视网膜病12（c）32（d）44（r2）合计58（c1）42（c2）100（N）第53页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四根据判断标准可知两者的检

25、查结果具有中度一致性。 判断Kappa一致性的强度Kappa值一致性强度0.75，说明两组药物效果差别无显著性意义。其余计算方法同上。第三节 临床随机对照试验应用实例第61页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四FLX组与OFX组治疗下呼吸道感染88例效果比较FLX组与OFX组对下呼吸道感染治疗的效果比较 分 组 例数 有效率 痊愈率 症状好转率 细菌清除率 疗程 （%） （%） （日） （%） （日） FLX组 45 77.8 42.2 5.02.5 231.3 8.32.6 OFX组 43 81.4 42.2 5.12.6 2.92.3 8.72.5第三节 临床随机对照试

26、验应用实例第62页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四FLX组与OFX组治疗腹腔感染25例效果比较 FLX组与OFX组对腹腔感染治疗效果比较 分 组 例数 有效率 痊愈率 症状好转率 疗程 （%） （%） （%） （日） FLX组 12 91.7 91.7 91.7 5 OFX组 13 92.3 92.3 92.3 5第三节 临床随机对照试验应用实例第63页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四FLX组与OFX组各类感染总治疗效果比较 FLX组与OFX组对各类感染总治疗效果比较分 组 例数 有效率（%） 痊愈率（%） 细菌清除率（%）FLX组 115 83

27、.5 67.0 85OFX组 113 84.1 66.4 85.7 =0.0147 =0.09 =0.0259 P=0.903 p=0.925 p=0.8722、不良反应： 3、临床分离菌药敏测定：对FLX组和OFX组分离菌纸片药敏测定结果 显示两组细菌对该药的敏感性相仿。（九）结论 第三节 临床随机对照试验应用实例第64页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四一 定 义 完全流行病学实验必须有四个基本特征：属实验法随机分配研究对象（平行对照） 研究属前瞻性的可以使用盲法 如果一项实验研究缺少其中一个或几个特征，这种实验就称为类实验。 第四节 类实验定义第四节 类 实 验qu

28、asi-experiment第65页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 二 原 理 与真实验研究基本一致 与真实验研究不同的是： 有对照组但没有随机分配(同期非随机对照、历史性对照、交叉对照） 没有对照组，作自身前后对照或与已知结果作比较第四节 类实验原理第66页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 三 研 究 设 计（一）同期非随机对照 就是没有随机分配的平行对照设计，采用的是配比技术（个体配比、成组配比）。第四节 类实验研究设计 （二）历史性对照 过去同类病例的研究结果作对照（外部对照、非随机非同期对照）（三）交叉对照 试验 对照 对照 试验 洗脱

29、期第67页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 四 实 例 中国改水降氟措施效果评价科研组，于1998年报道中国改水降氟措施效果评价和标准研究，就是一个没有对照组（为自身前后对照）的类实验。 在全国饮水型地方性氟中毒流行严重的10省市，整群抽样调查了1960个改水降氟工程，约占全部工程的10%。评价指标一是改水降氟设施出口处水氟浓度1mg/L，二是改水后出生并饮用该水8年以上的812岁儿童其氟斑牙患病率30%。 第四节 类实验实例 第68页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 结果表明： 改水前氟浓度平均为3.1mg/L, 改水后尚有20%以上的工程超过卫生标准1mg/L； 随着改水年数的延长，水氟浓度有增加趋势； 改水前儿童氟斑牙患病率为81.90%，改水后降为34.84%。 第四节 类实验实例 第69页，共76页，2022年，5月20日，11点30分，星期四 改水氟斑牙患病情况无极轻轻度中度重度合计前1310（a）1992（b）2154（c）1218（d）566（e）724