第次临床药理学GCP详解

1、药物临床试验质量管理规范 第三军医大学药理学教研室 陈晓红（good clinical practice，GCP）9/22/20221教学目的与要求了解：药物临床试验质量管理规范发展。理解： 药物临床试验质量管理规范目的。我国药品管理法规和安全性评价规范。药品临床试验质量管理规范（GCP）。掌握：药物临床试验方案。应用：GCP 的质量保证。9/22/20222重点：药物临床试验方案。难点：GCP 的质量保证 9/22/20223 药物临床试验质量管理规范 国际上通称 good clinical practice(GCP)。 有关实施药物临床试验全过程的标准规定。 临床试验各方的责任、临床试验的

2、方案设计、 组织实施、监察稽查、记录分析、总结报告 和质量保证等技术规范。9/22/20224 实施GCP目的 充分保护受试者的权益和安全，保证临床试验过 程科学规范及试验结果准确可靠。 新药临床试验时，必须执行GCP 法定要求： 药品管理法规定，药物临床试验 必须执行药物临床试验质量管理规范； 新药完成临床试验并通过国务院药品监督管理部 门（SFDA）审批，才能获得新药证书。9/22/20225 第一节 GCP的形成与发展一、GCP形成的历史背景及发展（一）历史背景 历史上，所进行的生物学试验中，以人为实验对 象，侵犯人权的严重事件曾屡有发生。 二次世界大战期间 日、德法西斯为战争目的，曾以

3、中国人和犹太人为 对象进行细菌毒性试验和化学毒剂试验，构成了惨 无人道的反人类反科学暴行。9/22/2022620世纪50年代至70年代间美国对数以千计的居民进行放射性核素试验；将老年人、精神失常患者、儿童、穷困黑人甚至 监狱中犯人作为药物受试对象的事件时有发生。 这些在药物人体试验中，违背受试人员的意愿、 侵犯人的权益的做法，引起医药界及国际社会的 极大关注。9/22/20227 （二） GCP发展1、国际方面纽伦堡会议规定(1947年) 针对以上等以人为试验对象所进行的生物学试验中存在的种种流弊和有悖伦理的行为，国际上曾作出著名的纽伦堡规定予以制止。规定要点包括：受试者必须是自愿参入试验；

4、试验应能取得对社会有利的结果；人体试验前必须具备充分的动物实验基础；9/22/20228人体试验必须避免对受试者带来精神与肉体痛苦；不允许进行有可能导致死亡或伤残的试验；试验的危险度不能超过试验所要研究解决问题的 人道主义意义；有必要的准备和措施保护受试者；科学上合格的人员才能进行人体试验工作；受试者在试验期间可要求终止试验；试验者在必要时可随时审势终止试验。9/22/20229赫尔辛基宣言(1964年) 18届世界医学大会，针对已发生的各类人体试验中 侵犯人权的严重社会问题，发表赫尔辛基宣言：以人为对象的生物医学试验必须遵守的基本原则。强调任何以人为对象的研究，其所预期获得的学术 价值和社会

5、利益，均不可置于对受试者权益和健康 的维护之上。 宣言经多次世界医学大会的修订和确认，现已 成为医药学界进行药物临床试验的伦理学基础。9/22/202210美国GCP的基本框架形成（1976年）20世纪60年代 FDA提出药物临床试验需征得受试者的同意，并签写 知情同意书的要求； 1976年 提出药物临床试验应建立机构审查委员会 (IRE) 或伦理委员会(EC)，同时要求在进行新药临床试验 前，由IRE或EC审查临床试验方案。 9/22/202211一些发达国家和地区相继制定并颁布GCP 20世纪80年代 加拿大、欧共体各国、澳大利亚和日本先后相继制 定并颁布GCP；其后亚洲韩国及我国台湾地区

6、也制定 并颁布试行GCP。国际协调会 （1991年） 美国、欧盟和日本，就统一规范问题，每2年举 行一次国际协调会ICH ； 经4次会议，形成了一套完整的药物开发质量管理规 范，其中包括GCP。9/22/202212世界卫生组织公布“WHO GCP” 1993年,WHO GCP在前言中强调： GCP旨在为人体进行生物医学研究建立供全球采 用的标准。 可见GCP原则作为国际医药界实施药物临床试验的管理规范已成共识;成为国际间相互承认药物临床试验评价结论的基础。9/22/2022132、GCP在中国的形成与发展 20世纪90年代 各地临床药理基地得以建立与发展，在药物临床 试验方面已积累了一定经验

7、。临床药理基地指导原则颁布与实施，使GCP的 基本原则在我国药物临床试验中得到初步体现。 随全球经济时代的到来，一些国际制药公司纷纷 进入我国成立合资或独资制药企业，要求在中国 按国际标准进行新药临床试验，从而形成了实施 GCP的一定外部条件。9/22/202214第一版：1992年开始起草GCP ，经7次修订， 1998年3月卫生部批准颁布 药品临床试验管理规范(试行)； 1999年SFDA组织专家修订，正式批准 颁布药品临床试验管理规范 标志我国GCP已进入正式实施阶段。第二版：2003年SFDA组织专家再次修订，同年6 月4日SFDA局务会审议通过，规范名称 为药品临床试验质量管理规范

8、2003年9月1日起施行。 我国颁布GCP9/22/202215 第2节 我国药物临床试验 质量管理规范概要 我国GCP包括13章共70条要点：9/22/202216一、药物临床试验前的准备与必要条件1确定立项依据 临床试验目的； 权衡试验的预期受益程度应大于风险； 临床试验方法必须符合科学和伦理要求；2临床试验用药 申办者按GMP要求制备试验用药 提供试验用药的临床前研究资料及相应临床研究参 考资料-预测受试药临床安全性、有效性及比较 受益与风险的科学依据。 9/22/2022173药物临床试验机构 国家临床药理机构，机构内条件和设施应满足 临床试验需要； 研究者应具备临床试验的专业特长、资

9、格和能 力，并经过培训；4研究者和申办者的书面协议 试验方案的制定； 标准操作规程的实施； 监察办法； 职责分工等；9/22/202218二、受试者的权益保障 以赫尔辛基宣言为药物临床试验的伦理基础。 要求:设置独立行使职能的伦理委员会 受试者书写知情同意书；（一）知情同意书1、知情同意书的意义 通过自愿签署受试者知情同意书并实现同意书中的 承诺，以体现对受试者人格的尊重以及对受试者健 康、安全及合法权益的保护。 9/22/202219 2、知情同意书的内容药物临床试验的目的及受试药物的性质。试验的具体内容和拟用方法，包括试验步骤和预期 检测的项目。预期受益和风险分析。权益自愿参入和退出试验的

10、权益。知情权益。9/22/202220免费使用受试药和对照药的权益。发生与试验药物相关的严重不良反应时，获得及时 治疗和补偿的权益。临床试验过程中个人隐私受保护的权益。9/22/202221 上述内容，应由负责医师当面向受试者说明，以保证受试者 充分明了上述内容。知情同意书上应有受试者及负责医师的签名并注 明日期。在特殊条件下，亦可由受试者的法定代理人或知 情同意书签署过程的见证人署名。9/22/202222 (二)伦理委员会的组成与职责 1 .组成 不少于5人，男、女兼有 医药学专业人员 非医药学专业人员 伦理学或法律专业 非临床研究单位2、 职责审核药物临床试验方案及在实施过程中形成的相关

11、 修正方案；审核研究者手册、知情同意书样稿；审核受试者的入选方法及获取知情同意书的方式；审查受试药物致受试者伤害的救治及补偿措施；9/22/202223审核研究者的资格、经验及参加该项试验的时间 保证等。 伦理委员会以会议形成对上述内容进行逐一审核。在充分讨论的基础上以投票方式作出“同意”、或作必要的修正后同意、或不同意决定。以书面批文形式及时通知药物临床试验的主要研究者。9/22/202224 三、药物临床试验方案 药物临床试验方案是研究者与项目申办者共同 商讨制定用以指导临床试验工作的主要文件。 完整的药物临床试验方案包括：9/22/202225本项试验的名称和立题依据；试验的背景和目的；

12、试验场所；申办者及主要研究者姓名及资格；试验设计类型；试验用药方案；临床和实验室检查项目及测量步骤；保证受试者用药依从性的措施；中止和撤消临床试验的标准；结束临床试验的规定；疗效评定标准；病例报告表等资料的保存；盲法试验中密码的建立、保存和破盲规定；试验结果的评价方法；工作进度等；9/22/202226药物临床试验方案一经伦理委员会审核批准，就应认真贯彻执行，研究者不应任意变动。若经实践对临床试验有新的认识或原方案不符合实际情况，应进行必要修改。但，研究者应与申办者充分协商，在取得一致修改意见后，将修订文本再次呈交伦理委员会审核批准，并作相关说明。9/22/202227 四、研究者的职责主要研

13、究者 在药物临床试验中承担总体设计、 具体指导和协调各类研究人员实施试验的研究者；合作研究者 在主要研究者指导下，完成各项试验 工作的研究者；助理研究者 具体承担各项技术工作的人员；协调研究者 在多中心临床试验中，负责协调各中 心研究工作的研究者。9/22/202228研究者具备在合法医疗机构行医的资格；具有实施该项药物临床试验要求的专业知识经验；熟悉受试药物的药理学与毒理学特性；与申办者讨论制定药物临床试验方案，负责将方案 呈报伦理委员会审核批准；负责按临床试验受试者入选标准选定受试者；负责将试验目的、可能发生的情况告知受试者，并 获得知情同意书；保证有足够工作时间承担药物临床试验任务；9/

14、22/202229严格执行药物临床试验方案的工作程序，有责任接受由申办者派遣的监视员的访视和药品 监督部门的稽查或视察；负有对受试者进行医疗保护的责任。负责向药品监督管理部门、伦理委员会及申办者 及时报告临床试验中发生的任何严重不良事件；若试验因故中途停止，须及时向药品监督管理 部门及时书面报告并说明原因。在试验结束时，撰写临床试验总结报告。9/22/202230 五、申办者和监察员的职责 申办者 负责申请和启动一项药物临床试验的单位 或个人，并承担对该项临床试验提供经费支持和组 织监察等职责。 1.申办者的职责向国家药品监督管理部门递交新药临床试验的申请;选择适当的研究者及试验单位；向研究者

15、提供受试药品的药学及临床前药理学及毒理 学评价资料，编制研究者手册;与研究者商定临床试验方案；9/22/202231提供按GMP要求制备的受试药和对照药，并按试验设 计要求进行受试药品包装和标签设计，满足试验盲 法的要求;在试验单位建立受试药品的登记、保管和分发管理 制度；任命经适当专业训练的监视员。派员参加有关试验的数据处理、统计和总结工作;与研究者合作，采取有效措施维护受试者的权益。试验过程中由受试药所致损害，应负责必要补偿。9/22/2022322.监察员的职责 监察员由申办者任命，负责对药物临床试验过程实施监 察的专业技术人员；申办者和研究者之间的主要联系人，应经过必要的 训练，具备适

16、当的医学或药学或相关专业学历， 熟悉药品管理的有关法规、熟悉有关受试药物的临 床前和临床相关信息，并熟悉所参与的临床试验方 案及其相关文件如研究者手册、知情同意书等；9/22/202233职责1试验前 对候选临床试验单位进行调研。提供有关临床试验单位的准确信息，协助申办者 确定临床试验的负责单位和参加单位。2试验中 监察试验方案执行情况确认所有入选受试人员的知情同意书是否均己获 取，入选受试者合格率及试验进展。参入核查试验数据记录及病例报告表内容，以期及 早发现错误或遗漏，并及时予以更正。9/22/202234确认药物临床试验过程中对相关药物不良事件的 记录、处理和通报状况；核实试验用药品的供

17、应、储藏、分发、收回及其 记录状况；如实记录试验过程中出现的差错和遗漏以及纠正 情况。访视结束后，及时总结监察情况，以书面报告呈交 申办者，并就相关内容通告研究者。9/22/202235六、记录与报告1.临床试验的记录 获得的数据和结果，均应及时、难确、完整、规范 地记录于病历和病例报告表（CRF)中。 己录入病历/ CRF 中的数据不得随意更改。确因填 写错误，需作更正时，应保持原记录清晰可辨，更 正者需签署姓名和时间，注明理由，以示负责。9/22/202236 2.临床试验的报告 药物临床试验的总结报告在内容上应与临床试验 方案的要求保持一致。应包括以下基本要点。随机进入各组的实际病例数、

18、脱落或剔除的病例数 以及脱落或剔除的原因说明。不同组间基本情况的比较，以确定组间基本情况的 可比性。对所有疗效指标进行统计分析和临床意义分析。9/22/202237安全性评价应有临床不良事件和实验室指标的统 计分折。多中心试验应考虑中心间存在的差异及其影响。对受试药有效性、安全性的综合分析及结论。 总结报告应由主要研究者签名以示负责。 9/22/202238 3.档案管理 临床试验的各类文件，包括临床试验方案、批准 文件、伦理委员会批文、病例记录表及数据统计 资料以及临床试验分报告及总结报告，均应归档 保存，以便核实。 在该项临床试验终止后五年内，上述记录和总结 均应按规定妥善保存。9/22/

19、202239七、数据管理与统计分析1.数据管理 试验过程中的各类数据，是评价药物临床有效性和 安全性的科学依据；将试验数据迅速、完整、无误地纳入统计表。临床试验随机分配方案的分组编码应由申办者和研 究者分别保存。盲法试验中应规定揭盲条件和程序。确定数据管理的工作程序，以保证数据库的保密 性。9/22/2022402.统计分析不同类型数据，应用规范的统计学方法进行分析； 并说明拟采用的统计学方法。试验设计、数据分析，应有生物统计学专业人员 参与。在数据统计分析中，对遗漏、未用或多余的数据应 予以说明。临床试验的统计报告内容应与试验总结报告内容相 符合。9/22/202241八、试验用药品的管理临

20、床试验用药品的包装与标签必须符合试验设计的 要求，如双盲试验要求试验药物与对照药品在外 形、气味、包装，标签和其他特征等均保持一致。临床试验用药品应有专人管理，使用及分发过程均 应有完整记录。试验结束后的剩余药品应予回收并 有相关记录。临床试验用药品应标明临床试验专用，不得销售或 转作他用。临床试验用药品的使用、分发等过程，应接受监察 者的监察。9/22/202242 九、质量保证 保证药物临床试验的质量，是GCP的重要目标之一。 药物临床试验质量保证体系的组成要点：1.制定和实施标准操作规程 标准操作规程(SOP) 针对药物临床试验各工作环 节，制定的详细可行、规范具体的工作操作规程。 以书

21、面形式确认，并要求研究人员遵照执行SOP，从 而有利于高效、高质量地完成试验工作：9/22/202243 标准操作规程(SOP)有利达到以下目的：规定各类人员的职责，确保临床试验中各项具体工 作的操作有章可循，有利于工作人员在各自岗位上 各尽其责，配合默契，从而避免工作人员认识水平 和工作习惯上的差异，将操作的随意性带入试验。有利保障在临床试验过程中各类试验设施和仪器设 备符合临床试验既定的技术要求。有利于确保临床试验所得数据和结果的准确性。 因此，制定和实施SOP，是质量保证的基础。9/22/202244 2.质量控制 重点包括：研究人员定期实施仪器维护和校准；自查数据记录的准确性与完整性；使用经验证的统计学软件、采用可靠的数据输入办 法等质量控制措施。 9/22/2022453.稽查药品监督管理部门、申办者可委托有关人员对临床试验相关工作和文件进行系统性检查即稽查，评价试验是否按试验方案、SOP及相关法规进行，对试验数据、记录的真实性、完整性作进一步核查。对稽查中发现的问题，要提出相应的改进建议。对改进情况进行及时复查，以保证发现的问题及时得到解决。9/22/202246视察有几种不同方式：定期视察，对临床研究机构的定期现场调查， 以期提高临床研究