人力资源MHRA OOS调查译文

1、第1页Out Of SpeecifficaatioonInnvesstiggatiionss.OOS调调查MHRAA：英国药药品和健健康产品品管理局局第2页怎么使用用OOSS调查流流程图？导航：这个文件件使用幻幻灯片浏浏览。点击流程程图幻灯片片里这些带有粗边边的工艺步步骤框，会带你你到一个个新的幻幻灯片有有更详细细的有关关步骤。每走一步步都有链链接返回回到浏览览幻灯片片。这将将向上滑滑动。这将下下滑到下下一张幻幻灯片第3页实验室分分析符合要求求的超标标结果/超趋势势结果阶段Iaa 调查查阶段Ibb 调查查生产调查查阶段段Il 调查阶段Illl 调调查产品影响响评估批批量处理理第4页实验室分分析

2、OOS/OOTT典型结结果调查查必须在在以下情情况中：批批次放行行检验和和原材料料的检验验。过过程控制制测试：如果数数据用于于批量计计算/决定，以以及档案案和分析析证书。对对成品和和或原料料药销售售批次的稳稳定性研研究，正正在进行行/跟进的稳定（无无压力测测试）先先前放行行的在OOOS调调查中作作为参考考样品的的批次，显显示出有有OOSS或可疑结结果。临临床试验验批次。所有溶液液和试剂剂必须被被保留，直直到所有有数据都都被第二二个人确确定为是是在已定义义的验收收标准范范围内。药典对特特定的测测试的附加分析析有具体体的标准准（即SS1，S2和S3测试试的溶解级级规范；20个附加试试验的剂量均匀匀

3、度单位规规范；无无菌检测测）。然而，如如果样品品测试标标准通常常是第一一级的测测试，以以及一个个样品必必须在新的水水平测试试，这应应该是它它没有按按照正常常的发展展趋势进进行调查查。当努力达达到生产产过程的的终点即即生产过程程的调整整（如PPH值，粘粘度）时时，OOOS过程程不适用用于过程程测试。并进行可可变参数数的研究究，检查变化化（工艺验验证中的的可变参参数）的的影响。第5页OOS/ OOOT结果果OOS结结果测试的的结果不不符合预预先规定定的验收收标准（例如，提出申请，药物主文件，经核准的营销提交，或官方药典或内部验收标准）。测试结结果超出出了药典典或公司司文件规规定的验验收标准准（即，

4、原原料规格格，过程程中/最终产产品测试试等）。超趋势（OOT）结果通通常是一一个稳定定的结果果，不遵遵循预期期的趋势势，无论论是与其其他批次次的稳定定性或相相对于先先前稳定定性研究究收集的的结果相相比较。然而起起始原料料和过程程样品的的趋势也也可能产产生趋势势外的数据据。其结果不不一定是是OOSS，但看起起来并不不像一个个典型的的数据点点。应考虑环环境的趋趋势分析析，如可可行的和和非可行行的数据据（行动动限制或或警告限限趋势）非典型/异常/反常的的结果 结果还是是在规定定范围内内，但却却是非预预期的，可可疑的，不不规则的的，不正正常的或或异常。例子将将是展现现非预期期的色谱谱峰，稳稳定性测测试

5、点非非预期的的结果等等。第6页阶段Iaa 调查查明显的错错误没有有发现错错误文件和纠纠正初始始阶段Ibb 实无效的结结果验室室研究没有进一一步调查查的要求第7页阶段Iaa 调查查定义：调查是为为了确定定是否由由于外部部环境造造成了清清晰明显显的错误误，例如如电源故故障或分分析员在在产生数数据之前前已检测测到的错错误如溢溢出样品品，将否定定进行阶阶段Ibb调查的要要求。对于微生生物分析析，调查查可能是是在分析析完成后后进行，以以及在读读取样本本期间审审查。可以预计计这些问问题的趋趋势，即即使实验验室调查查Ib或II没有有被提出。第8页阶段Iaa 调查查-明显显的错误误例如：计算错误误分析析员和管

6、理者者审核，初初次和日日期校正正。停电-分析员和和管理者者记录这这个事件件，在所有相相关的分分析文件件标注为为“停电电；重复复分析”。设备故障障-分析员和和管理者者记录这这个事件件，通过过相关维维修记录录标注“设备故障；重复分析”。测试错误误例如，溢溢出的样样品，样样品的不不完全转转移；分分析员必须立即即记录。对于微生生物，可可能生长长在平板板上而不不是在所所测试的的样品区区域，阴阴性或阳阳性控制制着失败败。不正确的的仪器参参数例如在在错误的的波长设设置检测测器，分析员和管理理者记录录这个事事件，在所有相相关的分分析文件件上标注为为“不正确确的仪器器参数；重复分分析”。如果没有有错误被被指出，

7、并且上述条件都没遇到，那么阶段IB的调查必必须发生生。第9页阶段IBB调查分析师和和主管的的调查未指明原原因或错错误的指指明原因因（根本本原证据仍然然不清楚楚因确定定）联系： 生产/QA/合同测试试数据无无效产生生CAPPA委托方/MAHH/ QPP重复分分析记录结果果阶段二调调查结束调查查第10页页阶段 IIb调查查 定义规范一个规范范定义为为一系列列试验，涉及分析程序，和适当的验收标准，这些标准是数值限度，范围，或描述测试的其他标准。它建立了一套药物物质、药物产品或在其生产的其他阶段的材料应符合被认为是可以接受的预期用途的标准。“符合规范”是指药物物质和药物产品，当按照所列出的分析方法进行

8、测试时，将符合验收标准。规范是至关重要的质量标准，被制造商提出并论证，以及经监管部门批准。监管批准准的规范范 出厂检验验规范。如果没没有已经经建立的的出厂规规范，则则内部规规范成为为出厂规规范。验收标准准 数值限制制，范围围或分析析程序验验收结果果的其他他合适的的措施，药物物质或药物产品或其生产其他阶段的材料都应满足其要求。内部规范范 也是监管管规定范范围内的的行动限制制。第11页页指明原因因获得OOOS或异常结果果的一个确确定的理理由。未指明原原因当原因因不明。无效的测测试当调查已已经明确确了指明明原因，这这个测试试被认为为是无效效的。报告的结结果-是最终的的分析结结果。这这个结果从从原始样

9、样本开始始，是适适当的定定义在书书面批准准的检验验方法中中，并从从这种方方法的完完整的执执行中推推断出的的。警告级别别或趋势势波动如果两个个或多个个连续的的样品超超过警告告限（警告告），或或如果计计数不断断增长，或或已识别别的相同同生物，在短期内被确定。应该考虑将这些结果作为行为水平的偏离。第12页页阶段 IIb调查查 后续定定义假设/调调查测试试-是指帮助助确认或或者排除除在检验验中可能能产生的的一切可可能根源源的检验验：例如，包包括进一一步检验验关于样样品的筛筛选，降降解/提取；潜在的的设备故故障等等等。多个个假设可可以探索索。第13页页分析员和和管理者者的调查查阶段Ibb的调查查 分析析

10、员和主管管使用实实验室调调查清单单所进行行的初步调查查。联系生产产/合同委托托方/QP /MAHH为宜。对于微生生物分析析，在可可能的情情况下，一一旦可疑疑的结果果被确定，确确保试验验失败的的所有相相关项被被保留，如其他他环境的的平板、稀释液、产品的的安瓿/小瓶、温度数数据、自自动吸液液管、试试剂-培养基基。没有有牵连的的环境试试验平板应在在调查完完成之后后摧毁。分析员和和主管的的调查应应仅限于于数据/设备/分析审核核在分析员员和主管管调查完完成后，一一旦仅为为支持该该次调查查测验的的假设方方案被记记录，重重新测量量便可以以开始。这个最初初的假设设测试可可以包括括原来的的工作储储备溶液液，但不

11、应应该包含含原始样样品的另另一个制制备样（见见：重新新测试）。第14页页分析员和和管理者者的调查查续该清单可可能没有有包含一切，但但应该是是一个涵涵盖了任任何实验验室调查查都需被被包含的的相关领领域的很很好的指指南：-遵循循正确的的测试方方法，如版本本号。-测试试正确的的样本（S）（检查标签是源于正确的地方）。-保持持样品的的完整性性，正确确的容器器和产销销监管链链（以防防有不寻寻常的事事件或问问题发生生）。-在使使用前如如何存放放样品的的容器。-遵循循正确的的抽样程程序，如如版本号号。-测试试/重新测测试过程程中发生生了样品品污染的的可能性性的评估估（例如如样品敞敞开在空气中或无人人值守）。

12、-试验验中使用用的所有有设备都都在校准准日期内内。-审查查设备记记录簿。-在分分析中使使用适当当的标准准。-标准准（S）和/或控制制（S）按预预期执行行。-符合合系统适适用性条条件（在在分析之之前和分分析期间间）。-使用用正确的的、干净净的玻璃璃器皿。-使用用正确的的吸液管/容量瓶瓶量。-应用用正确规规范。第15页页分析员和和管理者者的调查查续-根据据程序制制备媒介/试剂。项目均均在效期内视觉检检查（固固体和溶溶液）显显示正常常或异常常的表象象-符合合数据验验收标准准-分析析员受过该检检测方法法的培训。-面试试分析员以评估正正确的程程序知识识。-原始始数据的的检查，包包括色谱谱和光谱谱；任何何

13、反常或或可疑的的峰或数数据。-有关关这个试验验的以前的的任何问问题。-发生生在测试试时的其其他潜在在干扰测测试/活动。-测试试操作区域域内的任任何环境境温度/湿度的问问题。-审查查同一分分析员分分析的其其他批次次的其他他数据。-考虑虑测试的的这批材材料获得得的任何何其他的的OOSS结果-方法法验证评评估。第16页页分析员和和管理者者的调查查续微生物分分析的其其他注意意事项：-分离离株按预预期位于于-手套套DABB标志、SASS“凸起”、过滤膜膜等地方方。-样品品介质是是完整的的- 即平板无裂裂纹。-同一一时间进进行其它它测试（或或相关测测试）时时出现的的污染情情况，包包括环境境控制。-令人人满

14、意的的阴性和和阳性对对照。-使用用正确的的媒介/试剂。-完整整的样品品（不泄泄露）-正确确存放样样品（冷冷藏）-在测测试前的的正确时时间内保保存样品品。-在使使用前正正确地存存储媒介介/试剂-令人人满意的的繁殖（培培养）条条件-读取取样品时拍照记记录（包包括平板，革革兰氏染染色和可可能相关关的其他他任何东东西）。第17页页第二阶段段调查偏差升级级/故障调调查开展展实验室室故障调调查生产调查查指明的原原因未指指明的原原因批处理PAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXX

15、XXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPA

16、GEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXX

17、XXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXXPAGEXXXX第18页页第二阶段段开展故障障调查依据批准准的方案案执行调查查（假设设检验）获得的OOOS结结果未指指明的原原因指明明的原因因确认为OOOS报告所有有结果初初始结果无效效不需复验验批处理理报告复验验结果产产生CAPAA第三阶段段调查影影响评估估/批处理理第19

18、页页未知原因因未指明的的原因假设检验验取平均值值复验离群值测测试重新取样样稳定性微生物第20页页第三阶段段调查如果该批批不合格格，则仍仍需进行行调查。明确：其他他批次或或产品是是否受影影响。纠偏偏和预防防措施的的鉴定和和实施。第21页页第二阶段段调查第二阶段段调查当阶段一一的调查查没有查查明实验验室的错错误时开开展。第第二阶段段的调查查是由书书面批准准的反对对假设的的指令。在进一一步对生生产调查查之前，应应该先确确认是否否有生产产上固定定原因存存在的可可能。如果还没没有通知知合同委委托方/MAHH/QPP（按照照TA中责责任），则应该告知他们同一生产现场的产品和质量。当考虑进进行附加加检验时时

19、，重要要的是使使用预定定义的复复验计划划，其包包括由另另一位分分析人员员进行操操作而不不是最初初的操作作者。进进行复验验的第二二位分析析人员至至少应该该在此项项目上具具备最初初分析人人员的经经验和资资格。通过相关关分析人人员使用用同样的的技术，调调查确认认是分析析人员的的错误，应应该进行行复查。第22页页第二阶段段调查定义假设/调调查检验验：是指帮助助确认或或者排除除在检验验中可能能产生的的一切可可能根源源的检验验：例如，包包括进一一步检验验关于样样品的筛筛选，降降解/提取；潜在的的设备故故障等等等。多个个假设可可以探索索。复验：使用原始始样品的的合成物物再次进进行测试试，iff itt ha

20、as nnot beeen ccompprommiseed aand/or is stiill avaailaablee. IIf nnot, a neww saamplle wwilll如果它它没有被被破坏或或仍然是是可用的的。如果果不是，则需使用新的样品。重采样：当遇到剩剩余的原原始样品品合成物物的材料料不充足足时，或者需需要证明明原始样样品的完完整性时时，在可可能的情情况下使使用原来来容器中中的新样样品。最可能的的原因：科学地判判断，确确认结果果是实验验室差错错。第23页页第二阶段段调查未知原原因/未指明明的原因因假设检验验（适用用于a阶段和和阶段段）应该作为为a阶段的的部分开开始进行行

21、，如果果发现未未指明原原因，则则需继续续开展。在调查检检验发起起前，检检验的描描述应该该是书面面的，并并经过了了QA/合同委委托方/QA或或与其相相当的人人的批准准。描述必须须完全记记录：对被被调查根根源检验验的假设设需要要检验的的样品检验验的确切切执行数据据的评价价这个假设设的检验验可以从从最初准准备工作作的重新新测量中中继续开开展。调查检验验可能不不会代替替最初可可疑的分分析结果果，而仅仅是用来来确认或或者排除除一个可可能的原原因。第24页页第二阶段段调查未知原原因/未指明明的原因因如果未指指明的原原因可以以解释在在生产调调查或实实验的故故障调查查中鉴别别出来的的结果，那那么应该该考虑进进

22、行复验验。调查查的部分分可能涉涉及复验验原始样样品的一一部分。复验：检验验原始样样品，而而不是不不同的样样品。可以以是来自自于最初初出现问问题的同同一样品品的第二二份样。如果果留下的的原始样样本数量量不足以以进行进进一步的的检验，那那么获取取一个重重采样的的过程必必须讨论论，并由由QA/合同委委托方/与QA相当当的人批批准。获获取重采采样的过过程应该该记在实实验室调调查中。复验验的决定定应基于于合理科科学的判判断。检检验计划划必须在在批准后后才能重重新测试试。复验验的最小小数量应应记录在在过程中中，并依依据可靠靠的科学学原则。任何关关于RSSD的统统计回顾顾和重复复性应与与方法验验证过程程中获

23、得得的值（精精度，精精密，中中间精密密度）协协调。复复验的次次数在统统计学上上应是有有效的；文件建建议是55，7或者9。在可可能的情情况下，复复验应该该由不同同的分析析人员进进行。第第二个分分析人员员至少应应该具备备最初分分析人员员的经验验和资格格。第25页页第二阶段段调查未知原原因/未指明明的原因因平均值：平均均值的有有效性取取决于样样品及其其目的。使用平平均值能能proovidde mmoree acccurratee reesullts. Foor eexammplee, iin tthe casse oof mmicrrobiioloogiccal asssayss, tthe提提供更

24、准准确的结结果。例例如，在在微生物物检测的的情况下下，由于于微生物物学检测测系统的的固有的的可变性性usee off avveraagess beecauuse of thee innnatte vvariiabiilitty oof tthe miccrobbiollogiicall teest sysstemm. TThe使使用平均均法。威威尔斯个个人的kinnetiic sscann off inndivviduual wellls, orr enndottoxiin ddataa frrom a nnumbber of connseccutiive动动态扫描描，或从从许多内毒毒素测量量

25、的连续数据据meaasurremeentss, oor wwithh HPPLC connseccutiive reppliccatee innjecctioons froom tthe samme pprepparaatioon，或或源于同同一制备备的高效效液相色色谱法的的连续进进样(tthe dettermminaatioon iis cconssideeredd onne ttestt annd oone ressultt), howweveer, uneexpeecteed vvariiatiion（计算被认认为是一一次试验验一个结结果），然然而，重重复测定定结果中中出现的的异常的的变

26、化iin rrepllicaate dettermminaatioons shoouldd trriggger invvesttigaatioon aand doccumeentaatioon rrequuireemennts.应进行调查查和记录录。当检检验是用用来测量量产品的的变异性性时，不不能使用用平均值值。例如如，粉末末混合的的均匀度度或制剂剂含量的的均匀度度。依赖赖于平均均值有隐藏藏个体间间测试结结果的变变化的缺点点ressultts. Forr thhis reaasonn, aall inddiviiduaal ttestt reesullts shoouldd noormaall

27、yy bee reeporrtedd ass。因为为这个原原因，所所有个人人测试结结果通常常应该报告告为seeparratee vaaluees. Wheere aveeraggingg off seeparratee teestss iss appproopriiateely speeciffiedd byy thhe ttestt单独的的值。当当单独测测试的平平均值在在检验方方法中被被合理地地指定，一一个单一一的平均均结果可可作为最最终的测测试结果果。在某某些情况况下，aa sttatiistiicall trreattmennt oof tthe varriabbiliity of re

28、ssultts iis rrepoorteed. Forr exxampple, inn a tesst ffor报报告结果果的可变性性需要统计计处理。例如，在在一个ddosaage forrm cconttentt unnifoormiity, thhe sstanndarrd ddeviiatiion (orr reelattivee sttanddardd deeviaatioon) is制制剂含量量均匀度度的测试中，标准准偏差（或或相对标标准偏差差）被报报告为个个别单位位剂量的的试验结结果。第26页页第二阶段段调查未知原原因/未指明明的原因因平均值续续：在OOOS调调查期间间执行的的额

29、外测试试中，取取原始测测试结果果的平均均值使得得调查和额外的的复验或重重新取样样的结果不不合适，因为它它隐藏了了个别结果之间间的变化化。当有些结结果是OOOS偏偏差，而而其他结结果是在在规范内内的时候候，依靠靠这些数数据的平平均值尤尤其受误导。实验室室提供所所有个别别的评估估结果和QA（合同者者/ QQP）的的考虑是至至关重要要的。所有有的测试试结果都都应该符符合规范范(注:每一批必必须按配配方制造造，其目目的是提供至少少是1000%已已贴标签签的或已确定定的大量量活性成成分。)求平平均值必必须在检检验方法法中规定定。在使使用平均均值时，考虑95%置信区间(CL95%)会显示其变化。第27页页

30、第二阶段段调查未知原原因/未指明明的原因因平均值续续：在使使用平均均值时，考虑95%置信区间(CL95%)会显示其变化。置信区间间计算公公式：CL =样本均均值t95%样本标标准偏差差/nn t:从从表中查查得n:样品数数量表：n t955%2 112.7713 44.3004 33.1885 22.7886 22.5777 22.45510 2.22620 2.009120 1.981.996第28页页第二阶段段调查未知原原因/未指明明的原因因重新取样样：应该该要很少发发生！如果果留下的的原始样样本数量量不足以以进行进进一步的的检验，那那么获取取一个重重采样的的过程必必须讨论论，并由由QA/

31、合同委委托方/与QA相当当的人批批准。获获取重采采样的过过程应该该记在实实验室调调查中。重采采样应该该用与最最初样品品相同的的合格的的方法操操作。然然而，如如果调查查确定初初始取样样方法是是错误，应应该发展展、授权权、记录录一个新新的准确确的抽样样方法。它包包括收集集同一批批次样品品中的新新样品。当原原始样品品不具备备该批次次的代表表性或者者在制备备中存在在记录的的/跟踪的的实验室室错误时时，应该该重采样样。证据据表明样样品被破破坏或无无效。采取取重新取取样必须须要有健健全科学学的理由由。第29页页第二阶段段调查未知原原因/未指明明的原因因离群值测测试：一个个异常值值可能起起因于规规定测试试方

32、法中中出现的的偏差，也可能是样品变化的结果。宁愿假定异常值出现的原因是被测样品固有的可变性，也不能假定其在测试过程中是错误的。离群群值测试试结果统统计分析析可以作作为调查查和分析析的一部部分。然然而，对于已验验证的相相对差异异较小的的化学测测试和均均匀的样样本，它不能能用来证证明数据据的舍弃弃。虽然然OOSS指导不不是直接接用于生生物测定定分析，但但它可以以作为调调查的起起点。概概略如BBP，PhEEur和和 USSP，提供关于于这些类类型的异异常值分分析的指导。第30页页第二阶段段调查未知原原因/未指明明的原因因微生物调调查：由于于须在分分析后112周才会会有结果果出来，而该批次在几周后就已

33、经生产出来，所以这是很难执行的。仔细细评估试试验条件件和确定定样品/产品/生产区区域的边边界是很很重要的的。如果果不能确确定可疑疑结果的的边界，也也就很难难确认一一个或更更多批次次是否受受影响。实验验室和生生产需要要深入调调查。调查查应写明明假设和和鉴定任任务的负责人。是预预期的生生物类型型，确定定其可能能的来源源有可可能发现现是在哪哪里吗？回顾顾媒介房间里里的准备备或事先先购买的的物品，供供应商历历史，灭灭菌历史史。使用用的设备备/工具验证、维护和和清洁状状态。测试试区域和和支持区区域的评评估区/环境趋趋势。第31页页第二阶段段调查未知原原因/未指明明的原因因微生物调调查续：测试试环境的的清

34、洁和和维护。使用用的消毒毒剂使用用适当的的根本原原因分析析，集体体研讨所所有可能能性。很可可能不仅仅是一个个根源。回顾顾根据任任何新的的信息采采取的决决定和行行为。不要要由于微微生物结结果的可可变性而而限制了了调查特特定的批批次，应该是是更广泛泛的审查查历史结结果和趋趋势不寻寻常的事事件应被被包括在在内去理理解潜在在影响。重复复分析样样品(剩下的的样品)；重新测测试或重重新取样样的理由任何何鉴别可可能需要要在DNNA/RRNA的的水平（初始染菌的失败）所有有需要考考虑的潜潜在污染染的来源源从样样品存储储到测试试环境的的流程。使用用基于科科学决策策/理由和和风险的的分析。第32页页第二阶段段调查

35、未知原原因/未指明明的原因因微生物调调查续：调查查可能包包括与生生产队伍伍紧密合合作。在调调查中，观观察污染染发生的的地方是是有益的的。在发发生点询询问车间间是如何何进行清清洗，完完整性的的测试，耐久性的检查，材料的适用性的检查和维护，也许会揭露可能的原因。有可可能的话话，直接接与员工工交流一一些可能能被错过过的信息息，即使使不是从从化学家家/微生物物学家的的观点出出发。寻找找其他的的文档，如如涉及领领域的偏偏差和工工程通告告（适用用于实验验室以及及制造业业）。趋势势可以有有物种漂漂移，这这可能也也值得限限制调查查的类型型。微生生物的统统计分析析可以包包括大量量为零的的结果，所所以可能能必须要

36、要使用回回收率或或类似的的数据。如果果样品是是无效的的，剩余余水平的的保证需需要被仔仔细考虑虑，他们们的剩余余信息是是足够的的吗？纠正正措施可可能适合合一个以以上的根根源。第33页页第二阶段段调查未知原原因/未指明明的原因因稳定性OOSS/OOOT：OOS/OOTT稳定性性情况应应该在可可疑结果果被发现现时马上上升级。按照如如上所述述的阶段段和阶阶段开开展调查查。由于潜在在的召回回，OOSS情况监监管机构构将会要要求在发发现的短短时间内内就要告告知。如果在任任何稳定定区间发发现有异异常值，这这些值预预示着下下一次测测验间隔隔之前的的测试结结果可能能是OOOS，那那么在下下一次计计划的测测试间隔

37、隔之前需需要制定定额外的的检验计计划。这这将有助助于更好好地确定定合适的的行为。OOS稳稳定性应应该与产产品召回回程序联联系起来来。OOT为了便于于及时识识别潜在在的问题题，并确确保数据据质量，使使用目标标（通常常是统计计）方法法快速检检测潜在在的OOOT稳定定性数据据是非常常有利的的。为了帮助助确定一一个适当当的尝试试调查，OOT警报可以分为三个类别。OOT稳定性警报被称为：分析析过程程控制符合合性警戒戒当警报级级别从分分析级别别提高到到过程控控制级别别，再到到符合性性警戒，调调查的深深度应该该随之增增加。第34页页第二阶段段调查未知原原因/未指明明的原因因稳定性：符合性警警戒定义义了一种种情形，在在相同产产品相同同稳定性性研究（或或其他研研究）的的截止日日期之前前，一个个OOTT结果暗暗示着可可能性或或者发生生OOSS偏差的的可能性性。OOS稳稳定性应应该与产产品召回回程序联联系起来来。识别OOOT警报报需要用用到历史史数据。当一个单单独的结结果是异异常的但但在规范范限制之之内（也也就是说说，外部部正常的的分析或或者抽样样的差异异和随时时间发生生的正常常变化），被观察为分析警报。第35页页第三阶段段调查第三阶段段的