埃博拉病毒病和拉沙热（冬奥会医疗卫生系统保障能力提升培训资料）

1、埃博拉病毒病和拉沙热Ebola & LassaWHO：2017 VS 20182018 priority outline病原学毒基质蛋白；出芽以及致7个基因：核蛋白（NP）， 病毒体蛋白（VP）：VP35、VP40；糖蛋白；VP30，VP24和依赖RNA的RNA多聚酶（L）除了糖蛋白外，所有的基因都只编码一种结构蛋白。NP是核衣壳蛋白VP30和VP35是病毒结构蛋白：VP30与病毒的转录过程有关；VP35参与RNA的合成而且还可以抑制I型干扰素；GP是跨膜糖蛋白，与病毒的入侵过程及细胞毒性有关；VP24和VP40与病毒的成熟释放有关，前者是小型膜蛋白，后者是病三种与膜相偶联的蛋白(GP，VP4

2、0和VP24)，在EBOV的毒粒装配、 病过程中起到了相当关键的作用通过X线衍射，NMR光谱和发表的病毒学数据建立的埃博拉病毒模型病原学mortalityWithin the genus Ebola virus, infections with the Zaire Ebola virus species have the highest case-fatality rates (6090%)扎伊尔型死亡率最高，达到6090%Followed by those for the Sudan Ebola virus species (4060%)苏丹型次之，为4060%On the basis of

3、 one outbreak, case fatality rates for Bundibugyo strain infections are estimated to be only 25%.本迪布焦型死亡率据估计只有25%The only reported person infected with Cte dIvoire Ebola virus became ill but survived科特迪瓦型（又称塔伊森林型）迄今为止只有一例存活病例Only one埃博拉历史传播力（R0）R0值（Basic reproduction number）是在疾病流行期，在易感人群中（无免疫力人群中），一

4、个病例可能产生的下游病例数11月21日，Science发表文章称基于利比里亚8月8日至9月19日的疫情 数据当完全控制医院传播时，R0=1.48当完全控制社区传播因素时，R0=1.39当完全控制医院传播、社区传播而仅有葬礼传播时，R0=1.16无葬礼传播时R0=0.93该结果提示，在西非单纯做好医院感染 控制和社区传播控制不能控制疫情，安 全丧葬对于疫情控制作用尤为重要埃博拉传染源、传播途径流行历史（since 1976）流行态势（number）存在全球威胁临床表现发热 头痛呕吐、腹泻 胃痛不好解释的出血或淤青 肌肉痛出现全身症状，可以累及呼吸系统，消化系统， 心血管系统和中枢神经系统发病机制

5、病理解剖临床表现临床表现Organ SystemClinical ManifestationGeneralFever (87%), fatigue (76%), arthralgia (39%), myalgia (39%)NeurologicalHeadache (53%), confusion (13%), eye pain (8%), coma (6%)CardiovascularChest pain (37%),PulmonaryCough (30%), dyspnea (23%), sore throat (22%), hiccups (11%)GastrointestinalVom

6、iting (68%), diarrhea (66%), anorexia (65%), abdominal pain (44%),dysphagia (33%), jaundice (10%)HematologicalAny unexplained bleeding (18%), melena/hematochezia (6%),hematemesis (4%), vaginal bleeding (3%), gingival bleeding (2%),hemoptysis (2%), epistaxis (2%), bleeding at injection site (2%),hema

7、turia (1%), petechiae/ecchymoses (1%)IntegumentaryConjunctivitis (21%), rash (6%)WHO Ebola Response team. NEJM. 2014ZMappZMapp = MB003（Mapp）+ ZMab最早的治疗血清是MB-003, 由位 于圣迭戈的Mapp生物制药公司 开发另一种单克隆抗体由 加拿大的Defyrus公 司开发，叫做ZmabMapp Biopharmaceutical and Defyrus both licensed their serums to Mapp Biopharmaceuti

8、cals commercial arm, LeafBio, which combined the two to make ZMappThe components are chimeric monoclonal antibody c13C6 from a previously existing antibody cocktail called MB-003 and two chimeric mAbs from a different antibody cocktail called ZMab, c2G4 and c4G7待字闺中无人识一朝成名天下知 酒香不怕巷子深 学问还需深里做ZMapp收集三

9、种抗体分别作用于病毒的不 同部分。小鼠产生的抗体不能直接 应用于人，因为外源性蛋白会引起 反应。科学家进一步提取抗体片段 形成嵌合型抗体称为MB-003最早科学家给小鼠注射埃博拉病毒， 下一步的挑战是产生足够量的抗体。之前研究显示抗体可以在一种澳洲本土烟叶植物：细叶石楠 烟草中产生，曾经应用于产生抗西尼罗病毒抗体。 植物的好处在于植物体内不带有能感染人类的病 毒，而且抗体效价比在中国仓鼠卵细胞中产生的 抗体效价更高ZMapp单克隆抗体从识别Ebola病毒的小鼠中 获得，经过基因修饰获得人源化处理修饰过的编码单克隆抗体的基因再插 入植物病毒复制子中复制，如烟草花 叶病毒复制子或者马铃薯病毒复制子

10、X 中复制病毒复制子再转染至农杆菌，农杆菌在轻 度真空条件下进入烟草的叶片中大量的被感染的烟草叶片开始产生单克 隆抗体，产生的抗体蛋白甚至可以占到 烟叶细胞质蛋白的10%以上Ebola virus disease (EVD) developed in a patient who contracted the disease in Sierra Leone and was airlifted to an isolation facility in Hamburg, Germany, for treatment.During the course of the illness, he had nu

11、merous complications, including septicemia, respiratory failure, and encephalopathy. Intensive supportive treatment consisting of high-volume fluid resuscitation (approximately 10 liters per day in the first 72 hours), broad-spectrum antibiotic therapy, and ventilatory support resultedin full recove

12、ry without the use of experimental therapies. Discharge was delayed owing to the detection of viral RNA in urine (day 30) and sweat (at the last assessment on day 40) by means of polymerase-chain-reaction (PCR) assay, but the lastpositive culture was identified in plasma on day 14 and in urine on da

13、y 26.This case shows the challenges in the management of EVD and suggests that evensevere EVD can be treated effectively with routine intensive care.治疗（六抗保平衡）抗病毒：目前没有ZMapp，没有恢复期血浆，可以试用JK-05（军科院研制，四环制药厂生产）抗病毒，是一种依赖RNA的RNA多聚酶抑制剂。抗细菌：监测患者白细胞和感染状态，如果有继发细菌感染采取抗菌治疗。 抗疟：西非患者注意和疟疾进行鉴别诊断，根据外周血图片判断如果合并疟原 虫感染，

14、需同时抗疟治疗。抗休克：患者若出现频繁呕吐，大量腹泻，需充分补足液体，纠正患者低血容 量，纠正患者体液失衡状态。若血压不稳定，考虑有肾上腺皮质受累激素分泌 不足的因素参与，可以酌情予以小量激素补充。抗DIC：EVD有血管内皮细胞受累，内源性凝血途径激活，可动态监测纤维蛋 白原、血小板的动态变化，通过查D-dimer、FDP、3P试验等判断患者出血状 况，可以补充纠正缺乏的凝血物质，根据病理生理变化酌情使用rNAPc2等药 物治疗。抗其他脏器功能衰竭：EVD感染可引起多脏器功能衰竭，可根据心、肺、肾、中枢神经系统受累情况予以相应对症支持治疗。保平衡：保持患者内环境稳定，液体出入平衡，水电解质酸解

15、平衡，保持肠道微生态平衡。治疗药物进展治疗机理 研究阶段安全性可及性及可行性恢复期血浆研究显示恢复期患 者血浆可阻断病情 进展，提高 EVD 患 者生存率，但不清 楚外周血浆中的抗 体滴度是否足够提 供保护作用，需要 进一步研究需要遵循输血原则 避免血源性疾病传 播；另外有担心： 是否会引发抗体依 赖的感染增强效应（ADE）而促进细胞 病变尚未知西非文化允许输 血；有可供筛选的 恢复期献血员。但 是血制品的采集、 保存、运输是个问 题。最早一批恢复 期血浆开始在西非使用估计在 2014 年 底ZMapp 是三种人-鼠 嵌合型单克隆抗体 的组合的组合（Mapp 生物制药 公司）抗体混合物中的三

16、种抗体通过与病毒 包膜的抗原表位结 合可以阻碍或中和 病毒；研究显示在 猴感染 5 天后应用 ZMapp 仍有 100%的 保护作用目前仍然没有正式 的临床应用安全性 报告。在紧急同情 法案基础上，少量 患者接受了 ZMapp 治疗，临床有效性 需要进一步扩大人 群来评估目前产量有限，预 计到 2014 年底可产 生供百人使用剂量从免疫动物或有高 滴度抗体的患者体 内通过纯化和浓缩 血浆制备的高免免 疫球蛋白已观察到可以中和 不同的埃博拉病毒 株，在猿猴暴露于 埃博拉病毒 48 小时 后仍有保护作用一般来说是安全 的。使用高效价免 疫球蛋白治疗其他 传染病有大量经 验。灭活和纯化环 节有利于有

17、效消除 血源性传播的风险目前没有。动物免 疫制备血清需要数 月。目前免疫马、 免疫牛制备血清的 工作已经开展，但 是大批量的使用需 到 2015 年中期。治疗TKM-100802 脂质纳小干扰 RNA 作用于健康志愿者使用单美国 FDA 已经授权米颗粒小干扰 RNA病毒复制的两个关剂后的副作用包概要可以在 EVD 感（Tekmira）键的基因。在豚鼠括：头痛、眩晕、染患者中使用。预和猴上证实有效；胸部紧缩感。大剂计 2015 年早期可有在猴实验中发现感量时引起心率增900 剂储备染 48 小时后使用保速。低剂量药物耐护率 83%；感染后受性更好。72 小时使用保护率67%AVI 7537动物猴

18、试验中，显早期研究显示人有10 月中旬会有 20-（Sarepta）磷酸二酰胺寡核苷酸示在感染时给予 14-40mg/kg 的剂量共一定耐受性。25 疗程的用量，到2015 年早期会有14 天，猴生存率可100 个人份的治疗从 60%提高到剂量。80%。Favipivavir （T-在鼠实验中证实对在日本被批准用于是否能用于暴露后705）EVD 有效，但是在特殊情况下流感治预防仍需讨论。目富士胶片/富山化学猴实验中仅对 1/6疗，在其他国家仍前有超过 10000 人公司的动物有效，使用处于研究中。已经份的治疗剂量储同一药物但是不同在 1000 多人中进行备。剂量的实验正在进了测试，没有明显行副

19、作用。但是治疗EVD 相比治疗流感药物剂量应该更大，用药周期应该更长。妊娠期不能使用有出生缺陷的风险。在人类埃博拉中尚未有研究Ebola vaccineThere is currently no vaccine licensed by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) to protect people from Ebola virus.An experimental vaccine called rVSV-ZEBOV was found to be highly protective against the virus in a tria

20、l conducted by the World Health Organization (WHO) and other international partners in Guinea in 2015. FDA licensure for the vaccine is expected in 2019. In the meantime, 300,000 doses have been committed for an emergency use stockpile under the appropriate regulatory mechanism (Investigational New

21、Drug application IND or Emergency Use Authorization EUA) in the event an outbreak occurs before FDA approval is received. Scientists continue to study the safety of this vaccine in populations such as children and people with HIV.Another Ebola vaccine candidate, the recombinant adenovirus type-5 Ebo

22、la vaccine, was evaluated in a phase 2 trial in Sierra Leone in 2015. An immune response was stimulated by this vaccine within 28 days of vaccination, the response decreased over six months after injection. Research on this vaccine is ongoing.SBRCTL打好6张牌总结-埃博拉防控Alcohol法A-Administration 行政力量L-Logisti

23、cs物流转运系统C-Communication & Coordination沟通&协调O-Orientation指向性H-Health system & Humanisation医疗&人道O-Organisation有效组织L-Leadership坚定的领导首都医科大学附属北京地坛医院感染中心 王凌航2019拉沙热概述拉沙热是一种急性、传染性强烈的传染病；是由拉沙 病毒引起，主要经啮齿类动物传播；主要流行于尼日 利亚、利比亚、塞拉利昂、几内亚等西非国家。因首例于1969年在尼日利亚东北地区的拉沙镇发现而 得名。概述尽管拉沙热与Ebola临床特点类似，发病区域重叠；但 拉沙热传播性比Ebola弱

24、，Ebola病死率70%；而拉沙热 病死率只有1%Lassa fever和Ebola都属于病毒性出血热拉沙热流行区域病原学拉沙热病毒是沙粒病毒科沙粒病毒属成员；病毒颗粒从圆形到多形性，有囊膜，病毒包膜表面有“T”型突起，长度7-10nm，由病毒糖蛋白组成病毒基因组RNA以环状核衣壳的形式存在于病毒颗粒中，长度在400nm- 1300nm。病毒粒子内部通常含有电子致密颗粒，在电镜下呈沙粒状红色， 沙粒病毒就是因此而得名的，其电子致密颗粒是宿主的核糖体组分。病毒核酸为两个节段的负链RNA，大节段称为L RNA，长度7200kb，分子量 约2.2-2.8106d，小节段称为S RNA，长度3400b

25、p，分子量约1.1106d。L和 S RNA节段3端有17/19核苷酸是相同的，并且与基因组5端的序列呈反向互 补，病毒基因组RNA末端的这部分保守序列，可能是病毒RNA依赖性RNA聚 合酶识别和结合位点。流行病学拉沙热是一种人畜共患病，人因接触受感染的动物而被感染。拉沙病毒的动物宿主是鼠属的Mastomys，通常称为“多乳鼠”。感染拉沙病毒的Mastomys鼠不会发病，但它们可以通过尿液和粪便排泄病毒。通过直接接触拉沙热患者的血液、尿液、粪便或其它身体分泌 物，在人际之间传播。尚无流行病学证据支持人际之间通过空 气传播。在社区和卫生保健设施中均可发生人际传播；病毒可通过重复使用的针头等受污染

26、的医疗设备传；拉沙病毒 的性传播已有报道。由于该病的临床过程多变，患者不易发现。拉沙热在贝宁（ 2014年11月首次诊断出该病）、几内亚、加纳（2011年10月首 次诊断出该病）、利比里亚、马里（2009年2月首次诊断出该病）、塞拉利昂，以及尼日利亚的部分地区流行，但很可能在非洲其它国家也存在。流行病学临床表现拉沙热的感染潜伏期为2-21天，平均10天。拉沙热：隐性感染及轻症病例占多数；感染拉沙病毒的人，大约有80%没有症状。每5例感染有1例导致重症。典型病例：渐进性症状：发热、寒战、咽炎、胸骨后疼痛和蛋白尿；严 重时腔道出血，低血压，多系统病变。少数重症（大概占患者总数的5%- 20%）可以

27、出现脑膜炎症状；部分患者留有后遗症，主要为耳聋、痴呆、 抑郁等。危重病例发病后通常在14天内死亡。该病在妊娠后期尤其严重，在妊娠末3个月期间超过80%的病例发生孕产妇死亡和/或胎儿死亡。实验室检查血常规重症病例白细胞计数及中性粒细胞计数升高。尿常规 大部分病例有蛋白尿。生化检查 可有谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、尿素氮（BUN）升高。血清学血清IgM抗体 多采用IgM捕捉ELISA检测。IgM抗体一般于发病后第2周出现。血清IgG抗体 采用ELISA、免疫荧光法（IFA）等方法检测，但IFA的敏感性较ELISA差。一般情况下，发病后第3周出现IgG抗体。病原学血清中特异性抗原 多

28、采用ELISA法检测。一般情况下，拉沙病毒抗原于发病后第1 周出现。核酸检测 采用（RT-PCR）等核酸扩增等方法检测。病程5天内大多数患者的血清中可检测到病毒核酸，发病后30天内在半数以上患者中仍可检测病毒分离 采集发病14天内患者血清或全血标本，用Vero细胞进行病毒分离诊断由于拉沙热症状的变化多端和非特异性，往往难以进 行临床诊断，尤其在病程初期确诊要求高度专业化的实验室酶联免疫吸附剂试验；抗原检出试验；逆转录聚合酶链反应试验；细胞培养基病毒分离鉴别诊断拉沙热需要与其它病毒性出血热，例如埃博拉病毒 病，以及引起发热的其它许多疾病，例如疟疾、志 贺菌病、伤寒、黄热病等进行鉴别治疗在临床病程

29、早期给予抗病毒药利巴韦林，对拉 沙热是有效的治疗。尚无证据支持利巴韦林作 为接触后预防性治疗的作用目前没有拉沙热防护疫苗预防防鼠：阻止啮齿动物。将粮食和食物储存在防啮齿动物容器中，在离家远的 地方处理垃圾，保持家庭清洁和养猫避免接触：家庭成员在照料病人时，应始终注意避免接触其血液或体液。工作人员在护理患者时，应始终遵循标准的感染预防和控制措施，无论推测诊断结果如何。实验室工作人员也有风险。应由训练有素的人员在具有最佳生物防护条件的实验室处理。在极少情况下，来自拉沙热流行地区的旅客会向其他国家传输这种疾病。来 自西非地区的发热患者，尽管疟疾、伤寒和许多其他热带感染更为常见，但 应考虑到拉沙热诊断

30、，尤其是如果他们曾经暴露于已知流行拉沙热的国家的 农村地区或医院。新发传染病应对保证权威的新发突发传染病信息来源1.中国 CDC 网站：，作为了解疫情的重要窗口，是收 集整理中文教学材料的好的来源，有助于及时更新热点疫情。网站提供了我国传 染病防控动态和专业信息资料，并针对当前热点传染病防控进行专题阐述2. 美国 CDC 网站：，该网站介绍非常详尽，主要关注以美 国为主，包括全球在内的各种新发突发传染病疫情应对，并从新发突发传染病病例定义、防护指南，诊疗方案，健康教育，实验室检测等多方面提供动态的文献指南并及时更新，非常值得关注、借鉴和学习3. 世界卫生组织网站/en 作为世界公共卫生的领导机构，实时更新全世界各地疫情发展，并提供各类技术文件支持。另外目前还有各种网络 订 阅 服 务 可 以 实 现 传 染 病 信 息 最 新 通 告 ， 比 如 在 Promed 登记后，邮箱内可以及时获取全世界各地最新传染病 流行的信息，为旅行者提供参考，为公共卫生体系防控提供预警。当前的这些专业网站在提供文字信息材料的同时也提供了大量的视频、音频资料 供学习交流使用，下载用以教学不但丰富了教学手段和形式，也锻炼提高了同学 们的专业外语技能，提升了学习兴趣。提高新发突发传