毒理学重点整理

1、毒理学重点整理药物毒理学：研究药物对机体有害交互作用的科学。药物毒理学的分支：包括两大方面：药物毒效动力学、药/毒代动力学毒作用带：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。1）急性副作用带Zac：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Lim ac意义：Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性 大；反之，则说明引起死亡的危险性小。慢性副作用带Zch：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac/Limch意义：Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效

2、应到较为明显的中毒表现 之间发生发展的过程较为隐匿，易被无视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性 中毒的危险性小。终毒物与靶组织反应的类型？产生的毒效应情况有哪些？1）终毒物：是在靶组织发挥毒性作用的原形药物、代谢产物或在生物转化过程中产生的活性氧和活 性氮等均属于终毒物。2）与靶组织反应的类型：1、非共价键结合；2、共价键结合；3、去氢反应；4、电子转移；5、酶反 应3） 靶分子的毒效应：1、影响靶分子功能：受体激动药通过激活靶受体模拟内源性配体作用。吗啡激活阿片受体。2、破坏靶分子结构：如氮芥类与细胞骨架蛋白、DNA形成交叉联结，破坏其机构。 3、形成新抗原. 镇痛剂肾病：长期

3、服用非管体抗炎药如对乙酰氨基酚3年引起；不可逆；1）机制：对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物所致。2）病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清肌酎增高，肾小球滤过率和肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高. 异烟腓的神经毒性作用机制？异烟肿常可引起出现精神错乱、不安、欣快、失眠等，成人在服用过程中常出现健忘症。其作用机制是：异烟肿与维生素 B6结构相似，降低了维生素B6的利用，而维生素B6是氨基酸转氨酶和脱竣酶的辅酶，从而引起氨基酸代谢障碍，产生周围神经炎；当维生素B6缺乏时，谷氨酸生成丫 -氨基丁酸出现障碍，使中枢抑制性递质

4、丫 -氨基丁酸减少，产生中枢兴奋、失眠、烦躁不安，甚至惊厥、诱发精神分裂 症和癫痫发作。. 引起甲状腺增牛的药物有哪此？一些药物通过促进甲状腺激素的分解代谢及排出到胆汁，降低血液中甲状腺激素，通过影响下丘 脑-垂体-甲状腺轴，使tsh升高，导致甲状腺增生，甚至肿瘤的形成。2）如能诱导肝微粒体酶的苯巴比妥、苯二氮卓类药物等. 对乙酚氨基酚对肝脏的毒性？对乙酰氨基酚所引起的肝细胞毒性主要是因为在药物的生物转化过程中产生了毒性较大的自由基代谢产物N-乙酰对苯醍亚胺NAPQI，NAPQI会与细胞内其他重要的生物大分子结合而导致肝损害。. 酒精的肝毒性有哪此？乙醇引起肝硬变的特点是早期出现脂肪变和肝肿大

5、，然后随着病理过程的发展，肝脏逐渐缩小。引起的损伤类型：脂肪肝、汁淤积、肝硬化.哪些药物可引起肺纤维化？引起间质性肺炎和肺纤维化的药物包括：氨蝶吟、博来霉素、胺碘酮、麦角新碱、肿屈嗪等。.卡托普利引起咳嗽的原因？.多柔比星的神经毒性有哪些？除心脏毒性外，还能损害周围神经系统的神经元，尤其是脊神经节和自主神经节的神经元。对周围神 经节细胞选择性损伤已在动物实验中证实。.氨基糖昔类药物的耳毒性和肾毒性？1）具有前庭毒性和耳蜗毒性：耳毒性发生机制是内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢及能量代谢， 导致内耳毛细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，从而使毛细胞受损。2）肾毒性表现为肾间质肾炎

6、：临床表现：伴有肾小球滤过率降低，血清肌酎和尿素氮增加的非无尿性肾功能衰竭。肾脏磷脂质病：是氨基糖昔类肾毒性的重要步骤；由溶酶体水解酶的活性抑制所致。.抑制/促进排卵的药物有哪些？抑制排卵的药物有：氨基苯乙哌咤酮、鼠酮、反式氨甲基环己醇竣酸、二氯芬酸、非诺洛芬、尼氟灭 酸、托美丁、保泰松等。.强心昔的毒性机制？强心昔抑制心肌细胞膜的 Na+/K+-ATP酶，使心肌细胞中 Ca2+浓度过高和K+浓度降低；增加心肌细胞内游离Ca2+浓度，出现钙超载，心肌收缩力增加，触发早后去极和迟后去极；K+浓度降低是导致各种心律失常的主要原因。临床表现为室性早搏，二联律，三联律和房性、房室结性、室性心动过速，甚

7、至 危及生命的室颤。.胺碘酮引起心脏毒性的类型？能够阻断与复极化过程有关的K+钾通道，抑制K+外流，或增加内向电流如 Na+和Ca2+内流。一方面延长有效不应期可以取消折返，抑制异常冲动，但可能导致心电图Q-T间期延长，引起尖端扭转型室性心律失常。.药物引起血液系统毒性的类型？1）干扰离子通道与离子稳态4）影响细胞器功能2）改变冠脉血流和心肌能量代谢5）细胞凋亡与坏死3） 氧化应激.牛殖毒件：1指药物对生殖过程产生损害作用。2主要表现为： 性功能减退，如雌性可表现为排卵规律改变、月经失调或闭经、卵巢萎缩、受孕减少、胚胎死亡、生殖力降低、不孕或不育等，雄性主要表现为睾丸萎缩或坏死、精子数目减少等

8、。.致畸指数1药物对母体的半数致死剂量 （LD50）与最小致畸剂量的比值，称为致畸指数2意义：是评价外来化合物致畸强度的一种参考指标。通常将指数100者为强致畸。但是，有些药物的临床剂量与其LD50相差很大，而另一些药物则相差很小，因此，有时致畸指数并不能客观地反映某一药物的致畸强度。.突变的类型？1）基因突变，又分为点突变和移码突变2）染色体畸变，又分为染色体数目畸变和染色体结构畸变，染色体结构畸变包括缺失、重复、倒位、 异位。.体细胞/生殖细胞突变的后果？1）体细胞突变的后果包括肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及致畸等。胚体体细胞突变可能导致畸胎。致突变物通过胎盘作用于生长发育中的胚体体细胞，引起

9、细胞突变，导致畸胎发生，这种畸形是不 遗传的。2）生殖细胞突变的后果可能是致死性的和非致死性的。致死性影响可能是显性致死，也可能是隐形致死。对于非致死性突变，可能使后代出现显性或隐性遗传病。.孕妇口服雌激素对下一代的影响？孕妇接触己烯雌酚可导致子代睾丸癌发生率上升。服已烯雌酚，增加下代女性阴道腺癌发生率。.药物对免疫系统的毒性类型？1）免疫抑制：药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下。 免疫抑制剂：环磷酰胺、糖皮质激素、硫陛喋吟、环抱素 A毒性表现：感染性疾病发生增加；肿瘤发生药物过敏反应：分型：I、n、出、W型药源性自身免疫病：指对自身组织.包括核酸大分子的抗体诱导和表达。.

10、长期大剂量服用糖皮质激素的危害？1、长期超生理剂量的糖皮质激素应用可引起水、盐、糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，出现类肾上腺皮质功 能亢进症。表现为向心性肥胖，造成钙吸收障碍，造成骨质疏松，严重者还可发生自发性骨折。2、糖皮质激素可减弱机体防御疾病的能力，有利于细菌生长繁殖及扩散，诱发或加重感染。3、糖皮质激素促进蛋白质分解，可延缓肉芽组织形成，防碍外伤或手术创口及其他溃疡愈合。4、糖皮质激素有对抗生长激素的作用，儿童长期应用能抑制骨的成长及蛋白质合成，影响生长发育，孕 妇应用还可引起胎儿畸形。5、长期应用糖皮质激素治疗，在症状基本控制后，如减量太快或突然停药，原有症状可能迅速出现或加 重，称为“反

11、跳现象”。6、长期应用糖皮质激素可引起肾上腺皮质萎缩或功能不全、诱发和加重溃疡甚至引起神经精神症状，为 患者康复造成极大障碍。7、另外，糖皮质激素大量应用王皮肤，可引起皮肤变薄，表皮萎缩，真皮乳突层变得致密，表皮颗粒层 消失，皮肤基底细胞层出现核固缩。.阿司匹林的不良反应？1）胃肠道反应：恶性呕吐，长期服用溃疡发生率高2）对血液系统的影响：大剂量可引起血小板减少症，维生素 K可防治3）对肝肾的影响：转氨酶升高，肝细胞坏死，停药可恢复4）水杨酸反应：头痛头晕，视听减退等过敏反应：较常见的症状为哮喘.氯丙嗪的神经系统毒性？氯丙嗪可阻断黑质-纹状体通路多巴胺受体产生锥体外系不良反应。临床表现形式有四

12、种：帕金森综合征：急性肌张力障碍：患者出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；静坐不能：患者出现坐立不安，反复徘徊。迟发性运动障碍或迟发性多动症，表现为不自主、有节律的刻板运动，出现口 -舌-颊三联症，如吸吮、舐舌、咀嚼等。.吗啡致死的原因？吗啡致死的主要原因是呼吸抑制；治疗量的吗啡即可抑制呼吸，使呼吸频率变慢潮气量减少。剂量增 大时呼吸抑制作用增强，急性中毒是呼吸频率可减至23次/分。.利血平产生抑郁症的机制？利血平通过阻断囊?单胺转运体VMAT而产生药理作用。 VMAT是重要的神经递质载体，将递质储存在囊泡中并运送到细胞膜外表，随后释放到突触间隙胞吐作用。如果破坏VMAT的形成

13、，突触前神经末梢产生的去甲肾上腺素、血清素、多巴胺等物质，在未受保护的情况下被细胞质中的单胺氧化 酶MAO以及儿茶酚邻位甲基转移酶 COMT代谢，因而永远无法到达突触。对于交感节后神经来 说，去甲肾上腺素的耗竭产生了降压作用。这种作用可能需要数天至数周才能恢复VMAT形成，因此利血平的药效是十分持久的利血平后效应。利血平在突触中对单胺神经递质的作用常被作为递质耗竭导致人抑郁症理论的证据。.产生高铁血红蛋白质的药物有哪些？药物抑制血红蛋白与氧的结合造成机体缺氧并引起溶血，导致高铁血红蛋白血症。该类药物有非那西 丁、亚硝酸盐、硝酸酯类如硝酸甘油.药物致畸作用的毒理学特点？1）胚胎在器官发生期对致畸

14、药物最敏感不同发育时期胚胎对致畸药物敏感性不同。 Ames值试验：是应用组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门枉菌寝变株作为指示微生物，观察其在受试药物作 用下回复突变为野生型的测试方法。课本P176 Ames值试验：是应用组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门枉菌寝变株作为指示微生物，观察其在受试药物作 用下回复突变为野生型的测试方法。课本P1762）微核试验：是以微核发生率或有微核的细胞率为观察指标来评价受试药物是否具有致突变性的方 法。课本P1772）致畸药物剂量与致畸效应关系致畸药物剂量一致畸效应关系可因致畸药物的类型、暴露的时间和剂量而改变。致畸带越宽的致畸药物，致畸危险性越大。2致畸药物的致畸作用存在明显物种和个

15、体差异，同一致畸药物在不 同物种并不一定具有致畸作用，且引起的畸形类型也不相同。.麻醉剂、致幻剂、神经系统药物的类型？麻醉药品精神约品其他1、阿片类（可待因、吗啡）2、可卡因类可卡因3、大麻类大麻1镇静催眠药和抗焦虑药巴比妥类和苯一氮卓类2中枢兴奋药苯乙胺3致幻药包括烟草、酒精及挥发 性有机溶剂等精神活性 物质.安全性评价：一般药理学A.定义：主要药效学以外进行的广泛药理学研究，包括安全药理学、次要药效学。B.内容：O安全药理学主要观察药物潜在的、不期望出现的对重要生理功能的不良影响；0次要药效学研究药物非期望的、与治疗目的无关的效应和作用机制。随机、对照、重复：课本 P146GLR药物非临床安全性研究质量管理标准.药物特殊毒性：.药物不良反应：1）定义：合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的或意外有害反应。2）因果关系评价：肯定、很可能、可能、条件、可疑3）药源性疾病：是指人类在预防用药、治疗或诊断用药的过程中，由于药物本身的作用或药物相互 作用所引起的与治疗目的无关的不良反应，致使机体组织器官产生功能性或器质性损害而出现病 理状态。.