从指南看肺真菌感染的诊治

1、从指南看肺真菌感染的诊治-1- 山东大学齐鲁医院 董亮侵袭性真菌感染已越来越常见发病率增加：易感人群增加骨髓和实体器官移植肿瘤化疗侵袭性技术如各种留置导管肠外应用广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活HIV/AIDS流行检测或诊断技术提高肺真菌感染：CT、支气管镜与肺活检血清抗原，PCR接触真菌机会增加？中央空调系统、旧房改建装修（普通人群真菌感染）-2-国外近年陆续出台相关指南2002年 EORTC/MSG(European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Grou

2、p ) 侵袭性真菌病定义2006年 FUNGINOS(Fungal Infection Network of Switzerland)成人侵袭性真菌病治疗建议2008年 EORTC/ MSG 侵袭性真菌病修订定义 IDSA(Infectious Diseases Society of America) 曲霉病诊断指南2009年 IDSA 念珠菌病诊断指南2011年 ATS 成人肺部真菌感染治疗指南-3-近年国内的侵袭性真菌诊治指南2006年 侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则（草案）2007年 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南2007年 肺真菌病诊断和治疗专家共识2009年 儿童侵袭性肺

3、部真菌感染诊治指南-6-定义：侵袭性肺部真菌感染侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections, IPFI）不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染原发性：多见于社区获得性感染，可以没有真菌感染的危险因素，临床过程缓和，凶险程度低，临床处理需确诊后治疗；继发性：医院获得性，有明确的危险因素，临床急剧凶险，需综合分析和判断，及时经验治疗及临床诊断治疗。引起IPFI常见的真菌主要是:念珠菌属, 曲霉属, 隐球菌属, 接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等-7-侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案) 2006定义：肺真菌病肺真菌病 (pulmonar

4、y mycosis或fungal disease of the lung) 由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。侵袭性肺真菌病 (invasion pulmonary mycosis) 指真菌直接侵犯 (非寄生、过敏或毒素中毒) 肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。-8-肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34主要致病性下呼吸道真菌分类-9-肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(1

5、1):821-34我国十年肺真菌病多中心回顾性研究研究组织者： 中华医学会呼吸病学分会组织研究设计： 多中心回顾性研究研究目的： 旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像学特征等研究对象： 1998年1月-2007年12月期间，我国10个城市16个中心所有满足诊断标准的474名肺真菌病患者-10-中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.中国肺真菌病前五位病原菌-12-中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.诊断因素-13-宿主/危险因素临 床特 征微生物学检查组织病理学宿主(危险)因素外周血中性粒细胞减少中性粒细胞计数0.5109/L，且持续 10 d；体

6、温38或36，并伴有以下情况之一：之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用类固醇激素3周以上；有慢性基础疾病；创伤、大手术、长期住ICU，长时间使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。-14-肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34肺真菌病诊断诊 断级 别宿 主因 素a 临 床证 据 微 生 物 学 证 据 组 织病理学证 据 有临床诊断意义有确诊意义确 诊 b临床诊断 拟 诊 -15-注：a原

7、发感染者可无宿主因素，b为必要条件肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34Wison LS, et al. Value in Health. 2005;5:26-34抗真菌感染防治策略-16-肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34 2007 中国肺真菌病诊断和治疗专家共识-17-侵袭性肺曲霉病抗真菌药物的选择及用法2007 中国肺真菌病诊断和治疗专家共识-18-念珠菌对抗真菌药物的体外敏感率肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-342009 中国儿童侵袭性肺

8、部真菌感染诊治指南肺念珠菌病：对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首选卡泊芬净、伏立康唑、两性霉素B、伊曲康唑。侵袭性肺曲霉病：可选择伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B，病情重者可联合两种抗真菌药物治疗卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。肺孢子菌肺炎：TMP-SMZ是首选药物，疗程2-3周。卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一定疗效，可用于TMP-SMZ耐药或重症患者。-19-中华医学信息导报 2009;24(12):21-2. 2011 ATS肺部真菌感染治疗指南-20-Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128

9、2011 ATS肺部真菌感染治疗指南-21-Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128抗深部真菌药的分类作 用 机 理 分 类代表性类别代表性品种杀菌性抗真菌药 作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B 制霉菌素角鲨烯氧化酶抑制剂丙烯胺类特比奈酚(兰美抒）布替奈酚作用于细胞壁-1，3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净（科赛斯） 米卡芬净（米开民）抑菌性抗真菌药作用于细胞膜固醇14-去甲基酶抑制剂唑类咪唑类咪康唑（第一代）酮康唑（第二代）三唑类 氟康唑（第一代）伊曲康唑（第一代）伏立康唑（第二代）泊沙康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成嘧啶类5-氟胞

10、嘧啶类别代表品种临床应用优缺点上市时间咪唑类咪康唑 （第一代）治疗球孢子菌病、类球孢子菌病、组织胞浆菌病等有效 抗真菌谱广 ，难溶于水,且不良反应多、严重。 1981年美国上市 酮康唑 （第二代）对念珠菌、球孢子菌、类球孢子菌、组织胞浆菌均有良好作用， 抗真菌谱广 ，但存在药物相互作用，吸收问题，无静脉注射制剂等不良因素而被氟康唑和伊曲康唑取代。 1981年美国上市 氟康唑（第一代） 临床应用最广泛，用于各种真菌感染、隐球菌病、慢性粘膜皮肤念珠菌病等 口服生物利用度高，药物相互作用少，有很好的疗效。 1990年美国上市，目前在国内占据抗真菌药物市场的50左右。 伊曲康唑 （第一代） 应用于深部

11、真菌所引起的系统感染，如真菌性角膜炎、口腔念珠菌病、指、趾、真菌病。 比酮康唑疗效更好、毒性更少，且脂溶性高，口服易吸收。与某些药物联用会导致严重的心血管事件，禁用于严重肾功能不全患者。 1992年美国FDA批准上市。唑类三唑类伏立康唑 ，泊沙康唑（第二代） 是侵袭性曲霉菌病、耐氟康唑的严重侵袭性念珠菌感染以及不能耐受其他药或其他药物治疗无效的放线菌病和镰孢菌感染的选用药物。抗菌谱最广，抗菌活性最强。虽然使用安全，但其不良反应和药物相互作用较氟康唑多。进口伏立康唑2002年8月在美国上市，国产迪尔达宁2005年底在中国上市。伏立康唑伏立康唑化学结构突破氟康唑丙基骨架上加入一个甲基；氟代嘧啶环取

12、代三唑环。提高在体内的抗菌活性，扩大抗菌谱增强对真菌p450去甲基酶的亲和力作用机制药代动力学口服吸收迅速(1-2小时达Cmax)，口服生物利用度高(96%)稳态分布容积(4.6 L.kg)-1，血浆蛋白结合率58%，并且与服用单剂量和多剂量的血药浓度无关。非线性药代动力学特性，半衰期与剂量有关。经肝脏CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工酶代谢替加环素-多耐药细菌感染的选择Wang H, Chen M, et al. IJAA, 2010, 35: 227-2342003-2008中国大陆MDR的发生率不动杆菌对碳青霉烯耐药率（CHINET）耐药率%year(CHINET数据；不动杆

13、菌）MDR-AB感染增加医生的临床错误增加低初始治疗抗生素选择的困难，降低初始治疗的恰当率，从而延迟患者获得恰当有效抗生素治疗的时机。可能需要的抗菌素毒性反应更大，杀菌效果更低。 Crit Care Med 2010; 38:S345S351 杭州eco,kpn:KPC-2 上海ecl:IMP-4 武汉ecl:IMP-4 深圳ecl,cfr:IMP-4IMP-4和KPC-2碳青霉烯酶在多个城市的肠杆菌科菌中发现华山医院CRE菌株检出率的变化检出率（%）年份耐碳青霉烯的肠杆菌科需要引起临床重视！2010年超级细菌的出现，临床几乎“无药可用”替加环素如何帮助应对当前耐药挑战，成为经验性治疗严重耐药

14、感染的新选择？第一个甘氨酰环素类抗生素1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物，该类药物在D环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用，又能对抗四环素类药物的耐药性机制(替加环素) 化学结构式(替加环素)独特的结构：增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌)避免了四环素类的耐药机制在9 位上增加甘氨酰氨基1、产品说明书。2、Zhanel GG et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.1、产品说明书。 泰阁(替加环素) 抗菌作用替加环素通过与核糖体3

15、0S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成替加环素突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药1、产品说明书.2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.核糖体保护机制外排泵机制替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合结合位点独特具有很高的结合力外排泵替加环素替加环素替加环素不受常见耐药机制的影响抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰与-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解与-内酰胺类抗生素耐药

16、相关DNA解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.泰阁(替加环素)药代动力学特性 吸收1、产品说明书。 6、Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.替加环素的药代动力学特点aCmax = 0.87 g/mLCmin = 0.13 g/mLAUC0-24h = 4.7 gh/mLt = 42.4 h目前仅有静脉剂型静脉滴注后约1小时达到血药峰浓度时间(小时)替加环素预测血清浓度(

17、g/ml)a:首剂给与替加环素100mg ，随后每12h 给与50mg，输注30分钟。替加环素)药代动力学特性分布替加环素广泛的分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%1、产品说明书。 5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后

18、每12小时接受50mg替加环素静脉滴注替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有微量的药物形成代谢物排泄双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾脏排泄为其次要途径替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性1、产品说明书。 胆汁/粪便尿其他替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物间相互作用很少1、产品说明书。 02替加环素具有超广的抗菌谱G+菌厌氧菌/非典型菌广谱覆盖 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂三代头孢菌素替加环素糖肽类碳青霉烯类喹诺酮类G-菌 耐药G+菌耐药G-菌 铜绿空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代

19、表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药 1、产品说明书。2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版 替加环素对于IAI常见致病菌及耐药菌保持较强的抗菌活性鲍曼不动杆菌肠杆菌科葡萄球菌属肠球菌属敏感率(%)CARES研究结果显示：(替加环素)对IAI常见致病菌敏感性高11、王辉等。2009年CARES监测总结报告。(替加环素)对革兰阳性菌的体外抗菌活性数据来自TEST耐药监测项目:对11个国家40个研究中心，共计2089株革兰阳性菌的监测结果。NA :未知12、Hoban DJ et al.Diagn Microbiol Infeect Di

20、s.2005;52:215-227.替加环素对G+菌抗菌活性近似100%VRE：耐万古霉素肠球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌112、Hoban DJ et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2005;52:215-227.13、Deborah DC et al. Chemotherapy 2008;54:91-100.(替加环素)对革兰阴性菌的体外抗菌活性(1)数据来自TEST耐药监测项目:对11个国家40个研究中心，共计4659株革兰阴性菌的监测结果。收集美国9个中心区域的目标致病菌，所有菌株运送到一家中心实验室，共收集

21、225株不动杆菌属。NA :未知替加环素对G-菌保持强大的抗菌活性(替加环素)对厌氧菌的体外抗菌活性替加环素对厌氧菌保持较强的抗菌活性 1、产品说明书。替加环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性替加环素对于鲍曼不动杆菌的敏感率在PUBMED上检索替加环素微生物学的相关研究22篇，共检测2384株不动杆菌属，其中1906株为鲍曼不动杆菌(MIC 折点2 mg/l)9/18检测的为MDR鲍曼不动杆菌7/15检测的为碳青霉稀耐药的不动杆菌属替加环素对9/10多粘菌素耐药菌株和17/17多粘菌素中敏菌株均敏感90%替加环素对世界范围内不动杆菌属敏感率对多重耐药的不动杆菌敏感性也高达收集北美洲(17.1%)、

22、欧洲(22.9%)、拉丁美洲(25.2%)和亚洲地区(34.8%)32个城市140家医院的5127 株不动杆菌属 (MIC 2 g/mL)90%95%27、Karageorgopoulos DE et al. J Antimicrob Chemother 2008;62:45-55.28、Mendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11.替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌感染的体外研究一项多中心、多国的调查研究中自ICU住院患者中分离了131株嗜麦芽窄食单胞菌，分析其对常用抗菌药物敏感性，菌株分离自血流感染、呼吸道感染、皮肤和

23、软组织感染、尿路感染26、Brink AJ et al. SAMJ. 2010:100(6):388-394.33、Sader HS et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52: 203-208.敏感率(%)替加环素美罗培南环丙沙星阿米卡星头孢他啶头孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦亚胺培南嗜麦芽窄食单胞菌对替加环素敏感性高达90.1%(敏感性折点2mg/l)替加环素治疗CAP临床治愈率与左氧氟沙星相当替加环素治疗CAP的临床治愈率均在80%以上临床治愈率(%)253/282321/403319/394252/292P0.00122、Tanaseanu C et

24、 al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2008;61:329-338.ME人群m-mITT人群ME：微生物可评估；m-mITT：微生物修正意向治疗替加环素治疗伴随其它基础疾病CAP患者疗效显著替加环素治疗伴随充血性心力衰竭、糖尿病、COPD等其它基础疾病的CAP患者同样有效临床治愈率(%)22/2214/2134/3528/3726/3223/3022、Tanaseanu C et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2008;61:329-338.亚太HAP

25、治疗共识9/21/202255常用急救药品的作用一 肾上腺素(Adrenaline )1mg/ml作用：肾上腺素受体兴奋剂，能直接兴奋和受体，其作用与交感神经兴奋时所产生的症状极其相似。 临床应用： (1) 心肺复苏中的应用：可以静脉注射或气管内给药，偶尔也可以心内注射。静脉注射时剂量是1mg ，每23分钟一次。亦可1mg 、3mg、5mg间隔23分钟给入。大剂量给药方案能提高心肺复苏的成功率，但不能降低死亡率，现不主张常规应用。9/21/202256(2) 抢救过敏性休克： 能收缩血管，兴奋心肌，升高血压，松驰支气管平滑肌。可以缓解过敏性休克所致的心跳微弱，血压下降和呼吸困难等症状。 用法：

26、0.51mg 皮下注射或小剂量静 脉滴注。9/21/202257（3）解除支气管哮喘： 能兴奋 受体，使支气管平滑肌松弛，缓解哮喘。同时，能收缩肺血管，改善其它支气管扩张剂引起的通气血流比例失调。 用法： 皮下注射，每次0.25mg 0.5mg， 极量1mg 。9/21/202258（4）与局麻药物配伍应用。（5）治疗某些过敏性疾病。（6）青光眼的治疗。9/21/2022593 不良反应： 心悸、烦燥、头痛、血压升高及室 心律失不常。4 注意事项： (1) 器质性心脏病、高血压、动脉硬化、 糖尿病、甲亢及妊娠等禁用。 (2) 不可与氯仿、氟烷、洋地黄、锑剂 等合用。 (3) 酸性环境中作用降低

27、，与碱性药物 混合后失效。9/21/202260二 多巴胺(Dopamine )20mg/2ml 1 作用： 属儿茶酚胺类药物，是去甲肾上腺素的化学前体，既有受体激动作用，又有受体激动作用，此外还有特异性受体多巴胺受体1和受体2的作用，生理条件下具有血管扩张作用。9/21/202261临床应用中，其作用是浓度依赖性的。(1) 2-5ug/kg/min起多巴胺样激动作用， 扩张肾血管和利尿作用。(2) 5-10ug/kg/min主要兴奋受体， 兴奋心肌，起正性肌力作用， 同时也具有血管扩张作用。(3) 大于10ug/kg/min，受体兴奋， 内脏血管收缩，血压升高。9/21/2022622 应用

28、： (1) 治疗各种原因引起的休克。 (以中、大剂量为主。) (2) 治疗心功能不全。 (以中、小剂量为主。) (3) 因肾动脉血流减少相关的水肿。 (小剂量。) (4) 治疗肾功能不全。 (以小剂量为主，现不主张用于 急性肾功不全的少尿期。)9/21/2022633 不良反应： 主要是剂量过大或注射速度过快引起的心动过速、心律失常以及肾动脉收缩所致肾功能不全。4 注意事项：(1) 周围血管性疾病应用时应注意周 围循环，以免缺血、坏死。(2) 注射部位血管的刺激。(3) 不能与碱性药物混合应用。(4) 注意药物间的相互作用。三 多巴酚丁胺(Dobutamine )20mg/2ml 1 作用：是

29、人工合成的儿茶酚胺类药物，9/21/202264通过激动受体，具有很强的正性肌力作用，在增加心肌收缩力的同时，伴有左室充盈压的下降，其作用具有剂量依赖性。常用剂量是5-20ug/kg/min。2 临床应用：(1)急慢性心力衰竭。(2) 心源性休克。(3) 术后低排血量综合征。9/21/2022653 不良反应： 过量时引起血压升高或心动过速。4 注意事项：(1) 特发性肥厚性心肌病、高血压、妊娠(2) 房颤病人，应先用洋地黄制剂。(3) 忌与受体阻滞合用。(4) 忌与碱性药物混用。9/21/202266四 间羟胺(Metaraminol )10mg/ml 阿拉明(Aramine )1 作用：兴

30、奋受体，使外周血管收缩， 对受体有弱的兴奋作用。2 应用：用于休克的治疗，有效治疗剂量 是5-10ug/kg/min。 (常与多巴胺合用，其比例是3：2)。3 不良反应： 头痛、恶心、呕吐、高血压、心动过速。9/21/2022674 不良反应：(1)用药10分钟再调节速度。(2)器质性心脏病、高血压、甲亢、 糖尿病忌用。(3)不宜与单氧化酶抑制剂合用。(4)不宜与洋地黄或其他拟肾上腺素药合用。(5)可出现快速耐药现象。9/21/202268五 阿托品(Atropine )0.5mg/ml1 作用：阻断M-胆碱能受体。2 应用：(1)心肺复苏： 用予迷走反射和阿斯综合征 所致心脏骤停。亦可用于电

31、复律后的 心动过缓。 (2)治疗各种缓慢性心律失常。 (3)抢救感染性休克。9/21/202269(4)有机磷中毒的急救，达阿托品化后 维持给药。(5)治疗各种内脏绞痛。(6)治疗眼科疾病，散瞳孔。3 不良反应：(1) 口干，兴奋。(2) 不宜与碱性药物合用。(3) 青光眼和前列腺肥大病人忌用。9/21/202270六 利多卡因(Lidocaine 0.1g/5ml1 作用：B 抗心律失常药物。可抑制心脏自律性，降低心肌应激性，提高心室致颤阈，不延长Q-T间期。2 应用：用于各种室性心律失常的治疗。应用时先以1-2mg/kg于1分钟内给入，可重复给药，总量达4mg/kg，每次间隔15-20分钟

32、，有效后1-4mg/min静推。3 不良反应：(1) 低血压，嗜睡或抽搐。(2) 特异质病人可能会出现心率加快，血压升高等反应。9/21/2022714 注意事项：有特异反应者、高度房室传导阻滞、严重肝病、休克或严重心力衰竭禁用。七 碘胺酮 (Amiodarone )0.15g/3ml1 作用：属类抗心律失常药物，延长心肌的不应期，用于治疗室上性和室性心律失常。因其副作用小，作用可靠而被认为是药物治疗严重室性心律失常的最后手段。2 应用：治疗严重的室性及室上性心律失常。方法：静脉注射，150mg 加入100ml液体中10分钟给入，然后1mg/kg应用6小时，9/21/2022720.5mg/kg维持，必要时可追加150mg。口服法：用于需要维持给药或单独口服给药的患者。常于第一天或静注的同时给600m