2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识

1、2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第1页2内 容T2DM合并CKD流行病学1 T2DM合并CKD诊疗与分期2T2DM合并CKD口服降糖药选择3 小结42型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第2页3 慢性肾脏病(CKD)是严重威胁人类健康常见慢性病，病因各种多样，由糖尿病所引发肾脏病称为糖尿病肾脏病(DKD)。 T2DM常合并CKD，高血糖是CKD发展主要原因之一，所以良好控制血糖至关主要。口服降糖药是良好控制血糖最常见降糖药品. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会于年组织我国内分泌科和肾内科领域

2、教授，共同制订了2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药标准中国教授共识 。 导 读2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第3页导 读 多年来，2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中口服降糖药治疗证据不停丰富，我国外糖尿病及肾脏病权威指南对2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药应用规范也进行了对应更新，加之同时陆续有新口服降糖药上市。 所以，本分会再次组织相关教授对原有共识进行了更新完善。42型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第4页5 T2DM合并CKD流行病学1流行病学调查显示各地成年人慢性肾脏病患病率存在差异，为9.0%14.0%。近期中国慢性肾脏病流行病学调查

3、显示，我国成年人中慢性肾脏病患病率为10.8%，据此估算18岁以上人群慢性肾脏病患者人数约1.195亿。一项中国健康与养老追踪调查研究表明，45岁以上中年及老年人群中，慢性肾脏病患病率到达11.5%，且城市患病率高于农村。另首先，糖尿病患病率也很高。年中国糖尿病流行病学调查显示成人糖尿病患病率已达11.6%，据此预计我国糖尿病患者人数约1.139亿。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第5页6 T2DM合并CKD流行病学 糖尿病与慢性肾脏病关系亲密，糖尿病患者慢性肾脏病发生风险较非糖尿病患者增加2.6倍。我国住院糖尿病患者回顾性研究表明，52.25%糖尿病患者合并肾脏并发

4、症，上海市区30岁以上2型糖尿病患者慢性肾脏病患病率可达63.9%，提醒糖尿病合并慢性肾脏病也是我国糖尿病研究和治疗领域面临重大问题。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第6页7慢性肾脏病是指肾脏结构或功效异常连续超出3个月，其诊疗标准见表1。肾小球滤过率(GFR)是评价肾脏功效主要指标之一，我国估算肾小球滤过率(eGFR)课题协作组改良简化肾脏病饮食改良(modification of diet in renal disease, MDRD)方程，制订了适合我国慢性肾脏病患者eGFR评定公式。 GFRml/(min1.73m2) =175Scr(mol/L)/88.4-

5、1.234年纪-0.179 0.79(女性)当前我国外大个别指南依据GFR来进行慢性肾脏病肾功效分期（表2）。T2DM合并CKD诊疗与分期22型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第7页8T2DM合并CKD诊疗2CKD是指肾脏结构或功效异常连续超出3个月 ，见表1表1 慢性肾脏病诊疗标准T2DM合并CKD诊疗与分期22型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第8页9 这是用药助手里一个GFR计算公式，输入血肌酐、性别和年纪即可计算肾小球滤过率。T2DM合并CKD诊疗与分期22型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第9页10T2DM合并CKD分

6、期与分期2表2 慢性肾脏病肾功效分期注：肾脏损害：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检验异常2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第10页11 T2DM合并CKD口服降糖药选择3 选药标准： 治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病理想降糖策略是在有效降糖同时，不增加低血糖发生风险，同时防止诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险。 口服降糖药选择应基于药品药代和药效动力学特征以及患者肾功效水平综合判断。 在使用一些低血糖风险较大口服降糖药时需严格监测血糖，确保随机血糖5.0 mmol/L以防止低血糖发生。 2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第11页12 T2DM合

7、并CKD口服降糖药选择3 血糖控制目标值：对T2DM合并CKD患者血糖控制目标应遵照个体化标准，尽可能防止低血糖发生。中国成人2型糖尿病HbA1C控制目标教授共识提议对2型糖尿病合并中重度慢性肾脏病患者HbA1C可适当放宽控制在7.0%9.0%，以此首先防止血糖水平控制过低而出现低血糖，另首先防止血糖水平过高而出当代谢异常及感染。 当慢性肾脏病造成红细胞寿命缩短时，HbA1C检测结果可能被低估。在晚期慢性肾脏病患者，使用糖化白蛋白可更可靠地反应血糖控制水平，同时应监测空腹及餐后血糖以更全方面地了解血糖控制情况。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第12页13 T2DM合并

8、CKD口服降糖药选择3 口服降糖药选择：口服降糖药是临床最常见降糖伎俩，对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者血糖控制不可或缺。 然而，口服降糖药种类繁多，各类药品药代动力学差异显著，加之慢性肾脏病患者对经肾排泄药品或其活性代谢产物去除能力下降，这使得对口服降糖药品使用不妥将不一样程度地增加低血糖以及其它不良事件风险。所以临床工作中，必须充分了解各种降糖药品药代和药效动力学特点，结合患者肾功效情况进行个体化选择，确保有效降糖同时不增加低血糖风险。普通而言，当GFR低于60 ml/(min1.73m2)时大多数口服降糖药品需酌情减量或停药。 2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第

9、13页14 T2DM合并CKD口服降糖药选择3（一）双胍类：此药主要作用是经过降低肝糖输出和改进外周胰岛素抵抗而降低血糖，可使HbA1C降低1.0%2.0%，同时减轻体重且不增加低血糖风险。 英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，二甲双胍可降低肥胖T2DM患者心血管事件和死亡风险。当前我国外指南均推荐二甲双胍作为2型糖尿病控制血糖一线用药。研究显示，二甲双胍以原形经肾脏直接排泄，当肾功效严重损害时二甲双胍与乳酸易在体内蓄积，从而增加乳酸性酸中毒风险。所以，二甲双胍用于慢性肾脏病3a期患者时减量，当GFR45 ml/(min1.73m2)不推荐使用，当GFR30 ml/(min1.73m2)禁

10、用。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第14页15 T2DM合并CKD口服降糖药选择3（二）磺脲类：为胰岛素促泌剂，主要药理作用是经过刺激胰岛细胞释放胰岛素，增加体内胰岛素水平而降低血糖。可降低HbA1C 1.0%2.0%，是当前我国外指南中推荐控制2型糖尿病患者高血糖主要用药之一。第一代磺脲类药品(如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)药品原型及其活性代谢产物主要依赖肾脏排泄，在CKD患者应用时半衰期延长，低血糖风险显著增加，所以禁用于该类患者，当前这类药品在临床上已基础被淘汰。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第15页16 T2DM合并CKD口服

11、降糖药选择3第二代磺脲类药品中，格列本脲半衰期较长，其活性代谢产物约50.0%经肾脏排泄，故其易在慢性肾脏病患者体内积聚，从而可能引发严重低血糖，且低血糖连续时间可超出24 h。故仅推荐格列本脲用于慢性肾脏病12期患者；35期禁用。格列美脲代谢产物仍有降糖活性，其代谢产物及原型60.0%经肾脏排泄。格列美脲用于慢性肾脏病12期患者无需调整剂量；3a期减量；3b5期禁用。 2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第16页17 T2DM合并CKD口服降糖药选择3格列吡嗪和格列齐特代谢产物均无降糖活性，即使主要经肾脏排泄，但低血糖风险小于格列本脲和格列美脲。推荐格列吡嗪用于慢性肾脏

12、病12期患者无需调整剂量；3期减量，45期禁用。格列齐特用于慢性肾脏病12期患者无需调整剂量；在3a期减量，3b期需慎重用药；45期禁用。格列喹酮代谢产物无降糖作用且大个别从粪便排泄，仅5.0%经肾脏排泄，受肾功效影响较小，但用于慢性肾脏病患者大型临床研究有限。曾有研究观察格列喹酮用于GFR 1050 ml/(min1.73m2)患者，但试验设计不尽完善。格列喹酮可用于慢性肾脏病13期患者且无需调整剂量；4期需慎重用药；5期禁用。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第17页18 T2DM合并CKD口服降糖药选择3（三）格列奈类：格列奈类降糖药为非磺脲类胰岛素促泌剂，主要经

13、过刺激早相胰岛素分泌而降低餐后血糖，含有吸收快、起效快和作用时间短特点，可降低降低HbA1c 0.5%2%，其造成低血糖风险和程度低于磺脲类。格列奈类主要代表药品为那格列奈和瑞格列奈，近期有米格列奈用于临床。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第18页19 T2DM合并CKD口服降糖药选择3那格列奈83.0%在尿中排泄，所服药品6.0%16.0%以原型在尿中排泄。药代动力学研究显示，中度及重度肾功效损害糖尿病患者中，包含在血液透析患者，那格列奈暴露无显著改变。有研究显示那格列奈活性代谢产物在肾功效不全患者中仅少许增加，但降糖效力仅为原药1/5。一项纳入1 170例老年糖尿

14、病患者回顾性研究显示，在合并肾功效不全老年糖尿病患者中，那格列奈可降低HbA1C 1.1%，低血糖发生率仅3.0%。基于以上资料，推荐那格列奈在肾功效损害患者中无需调整剂量；对于起始用药GFR30 ml/(min1.73m2)患者，应从每餐60 mg开始。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第19页20 T2DM合并CKD口服降糖药选择3瑞格列奈及其代谢产物8.0%经肾脏排泄。此药I期临床试验表明，使用瑞格列奈7 d后，与肾功效正常患者相比，不一样程度慢性肾脏病患者血药浓度没有显著差异，提醒瑞格列奈在慢性肾脏病患者体内无蓄积。一项以瑞格列奈替换原有降糖治疗、共入组281例

15、伴或不伴肾功效不全2型糖尿病患者多中心研究显示，不一样程度肾功效不全亚组患者(正常、轻、中、重、极重肾功效损害)低血糖发生率均低于2.0%，且瑞格列奈治疗期低血糖发生率与肾功效损害程度无关。推荐瑞格列奈用于慢性肾脏病15期患者无需调整剂量；如系起始用药患者，应0.5 mg起始。米格列奈临床应用时间短且不够广泛，其用药方法及特点见表3。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第20页21 T2DM合并CKD口服降糖药选择3（四）噻唑烷二酮类：噻唑烷二酮类为胰岛素增敏剂，主要经过增加靶细胞对胰岛素敏感性而降糖，可降低HbA1c 1.0%1.5%。这类药品包含吡格列酮和罗格列酮；二

16、者均经肝脏代谢，不增加低血糖风险。这类药品常见不良反应是体重增加、水钠潴留和心力衰竭纽约心脏学会(NYHA)功效分级2级以上患者禁用。另外，绝经后妇女服用该类药品增加骨折和骨质疏松风险，所以慎用于潜在骨疾病患者(如肾性骨营养不良)。吡格列酮用于慢性肾脏病13a期患者时，无需调整剂量；3b5期患者用药经验有限，需慎重用药。肾功效损伤患者能够单用罗格列酮，无需调整剂量。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第21页22 T2DM合并CKD口服降糖药选择3（五）-糖苷酶抑制剂：经过延缓碳水化合物在小肠上段吸收而降低餐后血糖，适合用于饮食结构以碳水化合物为主且餐后血糖升高患者。这类

17、药品可降低HbA1C0.5%0.8%19。同时，这类药品不增加体重且有减轻体重趋势。主要代表药品有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。阿卡波糖口服后极少个别被吸收，伴随肾功效降低，药品本身及其代谢产物血药浓度增加显著。阿卡波糖可用于慢性肾脏病13期患者；45期禁用。伏格列波糖可用于慢性肾脏病13期患者；45期慎用。米格列醇临床应用时间短且不够广泛，其用药方法及特点见表3。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第22页23 T2DM合并CKD口服降糖药选择3（六）二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂：这类药品经过抑制DPP-4活性而降低胰升糖素样肽1(GLP-1)在体内灭活，从而增

18、加内源性GLP-1水平到达降糖目标。在以二甲双胍为基础治疗，多个联用DPP-4抑制剂或包含磺脲类、噻唑烷二酮类在内其它各种降糖药品对比研究中，显示DPP-4抑制剂在降低HbA1C方面与阳性对照药疗效相当。 当前在我国上市DPP-4抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀和利格列汀。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第23页24 T2DM合并CKD口服降糖药选择3西格列汀：大约79.0%从尿中排泄，中度肾功效不全患者使用西格列汀后其血浆曲线下面积(AUC)约增加2倍，重度肾功效不全和终末期肾病患者大约增加4倍；同时西格列汀能够少许被透析去除，所以为了到达与正常肾功效患者相同血

19、浆浓度，中、重度和终末期肾病患者需要降低药品剂量。 推荐西格列汀用于GFR50 ml/(min1.73m2)慢性肾脏病患者时无需调整剂量；GFR在3050 ml/(min1.73m2)时减量至50 mg，每日1次(qd)；GFR30 ml/(min1.73m2)时减量至25 mg，qd。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第24页25 T2DM合并CKD口服降糖药选择3沙格列汀：沙格列汀经过肾和肝排泄，此药用于轻度肾功效不全患者时无需调整剂量39；中或重度肾功效不全患者应将剂量调整为2.5 mg，qd；在重度肾功效不全患者中用药经验非常有限，使用应慎重。2型糖尿病合并慢性

20、肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第25页26 T2DM合并CKD口服降糖药选择3维格列汀：被代谢消除是维格列汀在人体内主要去除路径，约占给药剂量69.0%；其主要代谢产物(LAY 151)没有药理活性，约有23.0%维格列汀原形药品从肾脏中排泄。与正常健康受试者相比，维格列汀在轻度、中度和重度肾功效不全患者中AUC均值分别增加1.4、1.7和2倍。对于中度或重度肾功效不全患者，维格列汀峰浓度无显著增加，因为半衰期(T1/2)延长致使暴露珠平增加约2倍，所以，对于中、重度肾功效不全患者，维格列汀50 mg qd就能够维持24 h对DPP-4抑制作用41。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降

21、糖药用药原则中国专家共识第26页27 T2DM合并CKD口服降糖药选择3阿格列汀：60.0%71.0%阿格列汀以原型经过尿液排泄。轻度肾功效受损患者中，阿格列汀血浆AUC升高程度不含有临床相关性。中度肾功效受损患者中阿格列汀血浆AUC约升高2倍。重度肾功效受损和终末期肾病患者中，阿格列汀血浆AUC分别约升高3倍和4倍，透析3 h可去除体内7.0%药品。所以中重度糖尿病合并慢性肾脏病患者应慎重用药。大个别(约90.0%)利格列汀以原型排泄，肾排泄低于给药剂量5.0%，所以此药使用不受肾功效降低影响。利格列汀：用于慢性肾脏病15期患者时无需调整剂量。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中

22、国专家共识第27页28 T2DM合并CKD口服降糖药选择2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第28页29表3 口服降糖药作用特点及其在T2DM合并CKD使用推荐 2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第29页30 T2DM合并CKD口服降糖药选择3特殊人群治疗: (1)儿童和青少年2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中，缺乏高血糖、高血压和血脂异常治疗方面相关数据；不过生活方式干预(饮食、锻炼、减肥)是各种治疗基础，所以对高血糖控制应从改进生活方式开始。若生活方式干预不能控制血糖，应考虑降糖药治疗。尽管美国糖尿病协会(ADA)推荐口服降糖药作为儿童和青少年2型糖尿病患者一线治疗，但其中仅二甲双胍被美国食品药品监督管理局(FDA)同意用于10岁以上儿童，其使用注意事项与成人相同。2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识第30页