质子泵抑制剂剖析

1、质子泵抑制剂剖析质子泵抑制剂剖析第1页质子泵抑制剂出现背景 较早使用抑酸剂是H2受体拮抗剂（H2RA），如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。这些在20世纪80年代普及药品，在当初被认为能够提供安全、有效抑酸作用。然而很快就发觉，因为影响H2受体原因较多，患者个体差异性较大，在用H2受体拮抗剂治疗消化性溃疡时易出现泌酸反跳现象和耐受性不佳等问题。 到20世纪90年代，科学家将研究重点集中到了质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）上。PPI优势在于它能够更直接地抑制胃酸分泌最终步骤，疗效显著优于其它抑酸剂，同时处理了耐受性等很多问题。质子泵抑制剂剖析第2页质子泵介绍 胃液

2、中H+最大浓度可达150mmol/L,比血液中H+浓度高三、四百万倍。所以，壁细胞分泌H+是逆着巨大浓度梯度进行，需要消耗大量能量。泌酸所需H+来自壁细胞浆内水,水解离产生H+和OH-，借存在于壁细胞上分泌小管膜上H+、K+-ATP酶作用，H+被主动地转运入小管腔内。壁细胞分泌小管膜上H+、K+-ATP酶又称质子泵（proton pump）或称酸泵，是能逆浓度梯度转运氢离子经过膜膜整合糖蛋白。H+-K+交换是壁细胞质子泵区分于体内任何其它细胞上质子泵显著特征。质子泵抑制剂剖析第3页PPI作用机制 质子泵抑制剂（PPI）：干扰胃壁细胞H+、K+-ATP酶药品，能有效地抑制胃酸分泌，成为一代新型抗

3、溃疡药品。 胃酸分泌最终步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPI阻断了胃酸分泌最终通道，与以往临床应用抑制胃酸药品-H2受体拮抗剂相较，作用位点不一样且有着不一样特点，即夜间抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引发酸分泌。 质子泵抑制剂剖析第4页H2RA作用机制 分泌胃酸壁细胞上组胺受体属H2受体,与组胺结合后,活化腺苷酸环化酶可使壁细胞内CAMP浓度升高,而cAMP深入活化细胞上质子泵H+、K+-ATP酶,分泌H+以反抗钾离子交换中大浓度梯度。H2受体拮抗剂（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等）竞争性和选择

4、性地抑制组胺与H2受体结合,从而抑制细胞内cAMP浓度，使壁细胞分泌胃酸降低。 质子泵抑制剂剖析第5页PPI作用靶位器官水平：胃细胞水平：壁细胞亚细胞水平：分泌小管分子水平：质子泵 (H+、K+-ATP酶）分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822) 质子泵抑制剂剖析第6页 质子泵抑制剂剖析第7页PPI发展史上市时间开发商化学名商品名1988瑞典阿斯利康奥美拉唑洛赛克1991日本武田兰索拉唑达克普隆1994德国百克顿泮托拉唑泰美尼克1997日本卫材雷贝拉唑波利特瑞典阿斯利康埃索美拉唑耐信韩国柳韩瑞伐拉赞Revaprazan韩国一洋艾普拉唑壹丽安日本武田右兰索拉唑Dexilant质子泵抑

5、制剂剖析第8页PPI药品分类 第一代质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑）主要经肝脏细胞色素P450 酶系（cytochromeP450, CPY）中同功酶CYP2C19 和CYP3A4 代谢。CYP2C19是质子泵抑制剂主要代谢酶。 质子泵抑制剂剖析第9页PPI药品分类 新一代质子泵抑制剂（艾普拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑）能不一样程度地克服第一代质子泵抑制剂一些缺点、同时增强对酸相关疾病治疗疗效。这些质子泵抑制剂主要特点包含： 临床抑酸效果更加好；抑酸作用起效快；昼、夜均可维持较高抑酸水平，预防夜间酸突破（night acid breakthrough,NAB）；疗效确切、个体差异小；

6、与其它药品间相互影响少；不良反应少。 质子泵抑制剂剖析第10页夜间酸突破（NAB） 夜间酸突破（night acid breakthrough,NAB）是学者于1998年提出,指在应用PPI情况下夜间(当晚22时至次日早上8时)胃内pH4且连续时间超出60min现象。发生机制：夜间质子泵更新激活，逃逸质子泵抑制剂。夜间睡眠期缺乏对应食物刺激，激活质子泵少，而质子泵抑制剂仅对壁细胞上激活质子泵产生抑制，而对未激活则无作用，故质子泵抑制剂抑酸作用降低。 夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。质子泵抑制剂剖析第11页夜间酸突破（NAB）负面影响： 主要问题是使十二指肠溃疡难愈，尤其是诱发溃疡出血，并使

7、根除幽门螺杆菌(HP)药品疗效降低，延长愈合及根治时间，且可能引发病情重复。应对方法： 奥美拉唑经临床观察表明，确有NAB现象，我国发生率可达20%左右，美国有报道称发生率为55%69%，可能与人种不一样相关。用于消化性溃疡及胃食管反流病治疗时，为处理NAB，国外教授研究提议，在应用奥美拉唑基础上，睡前加用雷尼替丁150mg，以求在不一样步骤同时抑酸，从而降低夜间酸突破现象发生率。我国研究已证实这一提议是行之有效，值得提倡。质子泵抑制剂剖析第12页PPI药品特点介绍 共同特点：在酸性胃液中很不稳定，与胃酸接触后易于分解，故口服制剂必须外裹保护膜后服用才有效；均从肠道中被吸收，与食物同服会影响药

8、品吸收速率；被小肠吸收后在肝脏内代谢，经尿排泄；对幽门螺杆菌有抑菌作用，可能与其改变了幽门螺杆菌生存内环境、进而增强了抗菌药品杀菌作用相关。质子泵抑制剂剖析第13页PPI药品特点介绍 各种PPI在最大抑酸强度上没有差异，但抑酸效应维持时间上有差异。 影响PPI临床疗效决定原因：是抑酸连续时间而不是瞬间抑酸强度。 优化PPI作用主要路径：延长单次给药抑酸连续时间。 因会掩盖胃癌症状，所以须先排除胃癌，方可给药。 口服都是肠溶剂型，不可嚼服。 质子泵抑制剂剖析第14页质子泵抑制剂剖析第15页PPI药品特点介绍奥美拉唑 1、奥美拉唑与质子泵有2个结合位点，可选择性、非竞争性抑制质子泵。显著优于法莫替

9、丁静脉注射，高效低毒、治愈率高、治愈时间短、耐受性好，是首例从处方药转为非处方药质子泵抑制剂。（详见说明书） 质子泵抑制剂剖析第16页质子泵抑制剂剖析第17页PPI药品特点介绍兰索拉唑 2、兰索拉唑与质子泵有3个结合位点，且亲脂性强，可快速透过壁细胞膜起效。生物利用度比奥美拉唑提升30%。不过对溃疡愈合质量更加好，比如糜烂性食管炎。因在肾脏去除率较低，对肾脏影响最小。（详见说明书） 质子泵抑制剂剖析第18页质子泵抑制剂剖析第19页PPI药品介绍泮托拉唑 3、泮托拉唑与质子泵结合位点与奥美拉唑相同，但对质子泵有更高选择性、壁细胞选择专一性。生物利用度高并保持稳定、在肝脏内与细胞色素P450酶系亲

10、和力弱以及有第酶系统代谢路径，因而药品间相互作用无或甚微。 （详见说明书） 质子泵抑制剂剖析第20页质子泵抑制剂剖析第21页PPI药品介绍雷贝拉唑 4、雷贝拉唑是个别可逆质子泵抑制剂，比奥美拉唑起效快，可直接攻击HP，且非竞争性地、不可逆地抑制HP尿素酶。与抗生素适用可到达更大根除率。对于治疗消化性溃疡引发疼痛和抑制幽门螺旋杆菌方面优于奥美拉唑。（详见说明书） 质子泵抑制剂剖析第22页质子泵抑制剂剖析第23页PPI药品介绍埃索美拉唑 5、埃索美拉唑是奥美拉唑s-异构体，能在壁细胞泌酸微管高酸环境中浓集并转化为活性形式，比奥美拉唑作用更强，在控制胃酸水平、减轻疼痛症状和促进愈合方面更有效。（详见

11、说明书） 质子泵抑制剂剖析第24页质子泵抑制剂剖析第25页PPI药品体内过程参数 体内过程参数 奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑 雷贝拉唑 埃索美拉唑达峰时间（h） 0.53.5 2 1.13.1 25 12生物利用度（%） 4050 8090 77 52 89重复给药后 食物影响 延迟吸收 延迟吸收 延迟吸收 延迟吸收 延迟吸收蛋白结合率（%） 95 97 98 96.3 97血浆半衰期（h） 0.51 1.5 1 12 11.4 肾去除率（%） 77 1423（肾影响小） 7180 90 80代谢路径 肝 肝 肝（较少经CYP2C19）肝（较多经CYP3A4） 肝药品相互作用 较少质子泵抑制剂剖析第26页PPI药品相互作用 质子泵抑制剂因为抑制胃酸分泌，使胃内PH发生改变，因而影响一些弱酸性或弱碱性药品吸收。 另外，因为质子泵抑制剂主要