临床传染病治疗艾滋病

1、临床传染病治疗艾滋病概 述获得性免疫缺陷综合征 (acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)艾滋病病毒：人类免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus，HIV）2单链RNA病毒，逆转录病毒科-慢病毒亚科-人类慢病毒组球型20面体，直径100120 nm，双层结构包膜：gp120、gP41核心：P24包裹两条正链RNA、逆转录酶(RT)、整合酶(INT)和蛋白酶(PI, P10)分为型和型HIV颗粒34HIV-1全长9181 bp两端为长末端重复序列（LTR）中间有9个开放性读框HIV基因组六个调控基因：反式激活基因（tat）病

2、毒蛋白调节因子（rev）病毒感染因子（vif）负调节子（nef）病毒蛋白R基因（vpr）U基因和X基因（vpu, vpx）三个结构基因 ：群抗原基因（ gag）多聚酶基因（ pol）包膜蛋白基因（env）5HIV型别及亚型M群O群N群ABCDEFGHIJK亚型HIV-1型HIV-2型ABCDEF亚型6HIV外界抵抗力 煮沸可迅速灭活，5610分钟可灭活室温下液体环境中存活15天，被污染的物品至少3天内有传染性以下消毒剂37处理10分钟可灭活：70%酒精、10%漂白粉、2%戊二醛、4%福尔马林、35%异丙醇、0.5%来苏、0.3%过氧化氢医疗用具、注射器经高温消毒、煮沸或蒸气消毒后完全可以达到消

3、毒目的7流行病学8传染源AIDS病人和携带者是传染源病人包括轻症、艾滋病相关综合征、严重的艾滋病病人，以急性感染期传染性最大病原携带者不仅数量多，而且很难限制其活动，加上本病潜伏期长，作为传染源的意义大血液、体液（精液、阴道分泌物、乳汁、伤口渗出液等）、器官组织中都含有大量的病毒9传播途径 性接触传播：约占7080，男同性恋异性恋(分别为510、70%)经血传播：静脉注射吸毒；接受血液或血制品；献血员感染的传播；医源性感染（器官移植、人工受精、污染的器械等）母婴传播：经胎盘、产道及哺乳等10进食、昆虫叮咬或共用 、握手等不会传播HIV的途径11高危人群性乱者（男同性恋、娼妓与嫖客）静脉药瘾者血

4、友病、多次接受输血或血制品者HIV(+)的性配偶及婴儿 12流行情况自1981年美国首次报道，已有200个以上国家和地区发现HIV-1感染者WHO估计，全球HIV感染者至少8000万人，已有2480万人死亡。新增HIV感染者500万/年、1.6万/天、11例/分钟非洲、美洲、欧洲多发，亚洲HIV感染者快速增加（已近1000万）1985年传入我国，流行已进入快速增长期（估计近100万）13我国流行情况截至2006年12月31日，全国累计报告HIV感染者191565例，其中艾滋病病人47713，累计死亡13632人 按联合国艾滋病规划署和WHO推荐的方法估算，中国现有HIV感染者和病人约84万14

5、我国艾滋病流行特点疫情地区差异大 疫情继续呈上升趋势 传播途径仍以吸毒为主，但三种途径并存 发病和死亡持续增加 呈高危人群向普通人群扩散态势 女性感染者比例上升15发病机制和病理解剖16HIV动态感染过程吸附脱衣壳逆转录环化前病毒,整合转录, 翻译核心颗粒装配出芽17HIV生活周期18HIV的吸附与脱衣壳过程 HIV表面的gp120与CD4分子结合病毒外膜和CD4受体构象改变允许gp120和辅助受体即嗜淋巴细胞受体（CXCR4）及趋化因子受体（CCR5）结合第二个连接使病毒和细胞膜紧密结合，允许gp41和和细胞膜融合区结合 HIV与细胞膜融合HIV核心及RNA进入细胞浆19HIV毒株 R5株（

6、低/慢型）、 X4株（高/快型） 根据辅助受体的不同（CCR5、CXCR4）， HIV分为R5和X4毒株，新感染病毒以R5株为主，复制速度慢，病毒量少，称低/慢型，感染一段时间后，病毒转化为X4株为主，复制速度快，病毒量多，称高/快型。 高/快型病毒为合胞体诱导株（SI，病毒培养产生细胞融合），低/慢型病毒为非合胞体诱导株（NSI）。20HIV侵犯各种表达CD4分子的细胞 CD4+T淋巴细胞 CD8+T淋巴细胞 B淋巴细胞 郎罕细胞 单核-吞噬细胞 树突状细胞 神经胶质神经元细胞21HIV免疫病理靶细胞（CD4+T细胞）的免疫损伤机制至少有3种：细胞毒效应：受细胞毒性T细胞（CTL）攻击细胞凋

7、亡：感染的靶细胞表面表达CD95L（fas抗原），和配体结合后引起靶细胞凋亡ADCC效应：感染的靶细胞表面表达gp120蛋白，引发机体ADCC免疫反应22HIV动力学23HIV自然史与临床症状、免疫功能和病毒复制关系24临床表现25临床分期急性感染期无症状感染期艾滋病前期艾滋病期261. 急性感染期感染HIV后6天6周，出现上感样及单核细胞增多症样表现感染后24周，逐渐出现HIV抗体，期间为“窗口期”随后血浆病毒载量明显下降，CD4+细胞数量回升（但仍低于感染前水平），而后呈进行性减少症状的出现、持续时间以及病毒载量与预后相关平均持续22天，可自行消退272. 无症状感染期多无任何症状和体征血

8、浆病毒载量稳定在较低水平（波动很少超过1个对数值或10倍）CD4+细胞数呈进行性减少（降低速度为50100个/L年）平均持续8年（数月数年）283. 艾滋病前期持续性全身淋巴结肿大(PGL)艾滋病相关综合征（ARC）病毒载量开始上升，CD4+细胞减少速度明显加快PGL综合征294. 艾滋病期CD+细胞计数200个/l或出现一种以上艾滋病指征性疾病： 卡氏肺孢菌肺炎、卡波济肉瘤、肺部或食管念珠菌病、隐球菌脑膜炎、肠道隐孢子虫病、巨细胞病毒感染、HIV相关性脑病、单纯疱疹病毒感染、组织胞浆菌病、淋巴瘤、结核病、弓形虫脑病、HIV相关性消瘦综合征30最常见的艾滋病指征性疾病最常见的威胁生命的机会性感

9、染发热、盗汗、乏力、消瘦，逐渐出现胸骨后不适、干咳、呼吸短促血氧分压及二氧化碳扩散效率均减少典型胸片：肺门周围间质性浸润病原学诊断：痰、支气管灌洗液中查出卡氏肺孢菌卡氏肺孢菌肺炎 PCP，Pneumocystis carinii pneumonia31与人类疱疹病毒8型有关，多见于男同性恋和双性恋人群可发生在HIV感染的各个阶段，甚至在CD4+细胞水平较高时可侵犯皮肤、黏膜、内脏和淋巴结卡波济肉瘤 KS，Kaposis sarcoma32孢子丝菌病真菌性角膜炎33口腔真菌感染34疣带状疱疹35尖锐湿疣36HPV感染37淋巴结核淋巴瘤38恶液质表现消瘦综合征39实验室检查40免疫学检测AIDS患

10、者正常(109/L)CD40.21(0.81.2)CD4/CD811.22.1淋巴细胞总数123流式细胞仪测定41血清学检测（）HIV抗体的初筛试验ELISA（酶联免疫试验）42血清学检测（）HIV抗体的确证试验Western blot （免疫印迹试验）43血清学检测（）HIV抗原检测ELISA夹心法测定p24抗原敏感性很高（710 pg/ml）特异性稍差（可有假阳性）44分子生物学检测（1）HIV RNA检测RT-PCR（逆转录-聚合酶链反应）PCR：高温变性(94)低温退火(55)适温延伸(72)；经2530个循环，成倍数扩增荧光定量PCR：比常规PCR多一个寡聚核苷酸探针（带一个荧光发光

11、分子和一个荧光淬灭分子）应用：PCR查PBMCs前病毒DNA；RT-PCR查血浆中的病毒RNA45分子生物学检测（2）淋巴细胞HIV RNA检测Northern印迹杂交(Northern blot)原理： RNA片段经电泳分离，从凝胶中转移到硝酸纤维素滤膜，再用探针杂交46分子生物学检测（3）HIV变异株检测Sanger测序法原理：核酸扩增时，核苷酸在某一固定点开始，随机在某一特定的碱基处终止，产生A、T、C、G四组不同长度的一系列核苷酸，通过在尿素变性的PAGE胶上电泳，获得DNA序列47诊 断48诊断依据流行病学史：有静脉注射毒品史；多个性伴和不洁性生活史；输入未经HIV抗体检测的血液和血

12、制品史；HIV抗体阳性所生的子女；其它（如职业暴露或医源性感染史）。临床表现：高危对象出现发热、头痛、咽痛、恶心、厌食、全身不适、关节肌肉疼痛、红斑样皮疹、血小板减少等传染性单核细胞增多症样表现；颈、腋及枕部淋巴结肿大；肝脾肿大，可考虑急性HIV感染。感染进入无症状期多无任何表现，也可有淋巴结肿大，疲劳，乏力等。 实验室检查：HIV抗体阳性，并经确证试验确认；血浆HIV RNA阳性；CD4+T淋巴细胞数明显减少。49预 后50影响预后的因素感染的HIV型别及亚型：HIV-1较HIV-2临床进展快并发的机会性感染：同时合并卡波济肉瘤及肺孢菌肺炎者病死率最高；合并丙型肝炎者预后差抗逆转录病毒治疗：

13、 治疗改变了艾滋病进程 未治疗者的四种结局： 典型、快速进展型、长期无进展型、长期存活型51HIV感染的四种转归 典型 (70%80%)：510年进展为艾滋病快速进展型(10%15%)：23年长期存活型 (极少)：进展到艾滋病期后能稳定较长一段时间 长期无进展型 (500/mm3，病毒载量60kg)或30mg (5003万不宜进行3505003万考虑进行50个/mm3，以后每年增加50100个/mm3；病毒载量降低90%以上部分有效：未达到充分的病毒抑制，但CD4+T细胞数动态上升64何时需要改变治疗方案？感染者使用的不是最佳治疗方案HAART治疗一段时间，病毒载量回升到400拷贝/ml；或C

14、D4+细胞数量继续下降；或患者临床进展HAART治疗开始以来，血浆病毒持续高水平严重的毒副作用难以坚持治疗65免疫重建即以医疗手段使受损的免疫细胞及其功能恢复或接近正常具体措施： 免疫增强剂（如-干扰素）或基因重组IL-2、IL-7 丙种球蛋白 胸腺激素或移植，或T细胞体外扩增后回输 降低HIV毒力（基因修饰改变病毒或细胞受体结构） 疫苗刺激免疫应答 中药治疗66治疗机会性感染和肿瘤卡氏肺孢菌肺炎：戊烷脒、复方新诺明其他真菌感染（念珠菌/隐球菌）：多烯类、吡咯类（咪唑类/三唑类）、棘白霉素类（卡泊芬净）、氟胞嘧啶、中草药类病毒感染（HSV/CMV/EBV）：阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦弓形虫病

15、：螺旋霉素、克林霉素、阿奇霉素、复方新诺明隐孢子虫病：螺旋霉素结核菌感染：异烟肼、利福平、比嗪酰胺、链霉素或乙胺丁醇联合鸟型分枝杆菌感染：氨苯砜、阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇卡波济肉瘤：长春新硷、博来霉素和阿霉素联合（可再加干扰素）67预防性治疗预防结核：HIV感染而结核菌素皮试阳性，服INH四周预防卡氏肺孢菌肺炎： CD4+细胞200个/mm3，采用戊烷脒雾化、或口服复方新诺明被污染针头刺伤或实验室意外：2小时内服康卞韦或d4T+DDI（疗程46周）68免疫重建综合征定义：因免疫恢复或重建，导致炎症反应增强，由此暴露隐伏感染，引起相应的疾病临床表现：如发热、淋巴结肿大、肺和中枢神经系统受累。潜

16、在有结核分枝杆菌感染者，可发展为有症状的结核病 处理：对症处理，重点是发现和治疗可能出现的机会性感染69预 防70管理传染源发现HIV感染者，按乙类传染病报告当地CDC高危人群普查HIV感染隔离治疗病人监控无症状HIV感染者加强国境检疫71切断传播途径广泛宣传教育静脉吸毒者的行为干预严禁性乱，高危人群使用安全套规范性病治疗控制HIV的医源性传播预防母婴传播72保护易感人群正在研制重组HIV-1 gp120亚单位疫苗以及痘苗病毒表达的HIV包膜疫苗尽管仍需要数年或更长时间的等待，但一旦成功之后如何组织落实疫苗接种计划的讨论早已开始这种投入将得到巨大回报，最终结果有可能逆转艾滋病的流行进程73基础研究： 深入研究了病原体（HIV-1、HIV-2）及其发病机制治疗： 推广HAART疗法，成功抑制HIV，提高患者生存质量 免疫重建是我国有所作为的领域预防： 广泛宣传教育使“恐艾症”有一定减轻 切断传播途径有了些针对性方法（母婴传播、性传