作用神经系统药物课件

1、作用神经系统的药物镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist抗精神病药antipsychotic drugs经典 classical antipsychotic drugs非经典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁药antidepressant drugs抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/ antimanic drugs抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Drugs抗阿尔

2、茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease Drugs1. 镇静催眠药 Sedative-hypnotics1st generation: barbiturates长期用药成瘾，现主要用于抗癫痫2nd generation: Benzodiazepines1960s 发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。Chlordiazepoxide 氯氮卓系幸运发现3rd generations: Pyrrolidones & Imidazo Pyridines1990s, 现主要使用。Zopiclone佐

3、匹克隆催眠作用迅速，提高睡眠质量Zolpidem唑吡旦t1/2=2.5h， 撤药无反弹作用，副作用小苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA, 介导40%的抑制性神经传导，受体三种亚型：GABAA， GABAB ， GABAC），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与GABAA受体的a亚基复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。GABAA agonist苯二氮卓受体：BZ1（nonseda

4、tive), BZ2(镇静催眠）BZ1/2Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（1960s），副作用小SAR地西泮Diazepam （又名安定Valium），活性高，合成简单，毒性低，代谢生成Oxazepam,活性类似，副作用更低苯二氮卓类催眠镇静药R1R2R3R4XNamesHHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮1357R4吸电子越强，活性增

5、强ABCR1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizolam以噻吩代替苯环，保留安定作用苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物的代表药物Diazepam的合成路线苯二氮卓类药物的体内代谢例：地西泮 Diazepam， 口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代

6、谢产物奥沙西泮仍有活性空气中稳定，酸、碱中受热水解理化通性氟马西尼 Flumazenil单独使用无活性，苯二氮卓受体拮抗剂，用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除非苯二氮卓类GABAA受体激动剂Zopiclone佐匹克隆第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂催眠作用迅速，提高睡眠质量作用在GABAA受体-Cl-通道复合物的特殊位点，代谢产物唾液排出。拆分为S-zopiclone, 提高药效，降低毒性，减少副作用*Zolpidem唑吡旦对GABAA受体亲和力BZR2t1/2=2.5h， 撤药无反弹作用，副作用小Zaleplon扎来普隆作用在BZR1logP=1.23t1/2 =17h首过效应显著，

7、F=30%作用神经系统的药物镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benzodiazepine GABAA agonist抗精神病药antipsychotic drugs经典 classical antipsychotic drugs非经典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁药antidepressant drugs抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/ antimanic drugs抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Dru

8、gs抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease DrugsHistory20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1960年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市

9、，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药1968年Carlson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs分类：1. 抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）2. 抗焦虑药 Antianxiety drugs 3.抗抑郁药 Antidepressant drugs 4.抗燥狂药 Antimanic drugs2. 抗精神病药

10、Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）I. Classical antipsychotic drugs (Extra-Pyramidal side effects)吩噻嗪类 Phenothiazines噻吨类 Thioxanthenes丁酰苯类 Butyrophenones二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines苯酰胺类 Benzamides二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines氢化吲哚酮类 HydroindolonesII. Atyp

11、ical antipsychotic drugs (less EPS)氯氮平 clozapine， 奥氮平 Olanzapine， 奎硫平 Quetiapine利培酮 Risperidone莫沙帕明 Mosapramine发病机制较复杂，一般认为脑内神经递质多巴胺Dopamine的功能失调抗精神病药主要阻断多巴胺受体，拮抗剂药名R1R2作用强度镇静作用帕金森副作用三氟拉嗪 TrifluoperazineCF313+硫乙拉嗪（吐立抗） Thiethylperazine SC2H5+甲硫达嗪 ThioridazineSCH3-1+哌普嗪 PipotiazineSO2N(CH3)2美索达嗪 Meso

12、ridazineSOCH3EPS: 起因于运动神经多巴胺受体的阻断，表现为：急性肌张力障碍；帕金森；静坐不能；迟发性运动障碍吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=C

13、H-, -CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类吩噻嗪类药物的体内代谢活性代谢物吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应S, N电子给予体，易氧化2.2 噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药药名RX氯普噻吨 ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨 ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨 FlupenthixolCF3珠氯噻醇 ZuclopenthixolCl几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-iso

14、mer）活性一般 cis trans2.3 丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药药名R1R2氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌多 TrifluperidolOH苯哌利多 BenperidolH替米哌隆 TimiperoneH匹泮哌隆 PipamperoneCONH2镇痛药哌替啶衍生物研究Butyrophenonest1/2=21h, EPS80%, 致畸丁酰苯类药物的构效关系长效抗精神病药2.4 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines维持一周口服肌肉注射起源于丁酰苯的结构改造氢化吲哚酮类 Hydroindol

15、ones抗精神病药二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines药名XR1R2R3氯氮平 ClozapineNHHClCH3氯噻平 ClothiapineSClHCH3洛沙平 LoxapineOClHCH3阿莫沙平 AmoxapineOClHHClozapine 1966年临床，严重的致粒细胞减少副作用，受FDA严格限制。1990发现EPS小，重新批准使用抗精神病药基本结构作用神经系统的药物镇定催眠药 Sedative-hypnotics drugs苯二氮卓Benzodiazepines非苯二氮卓GABAA受体激动剂non-benz

16、odiazepine GABAA agonist抗精神病药antipsychotic drugs经典 classical antipsychotic drugs非经典 atypical antipsychotic drugs抗抑郁药antidepressant drugs抗焦虑药、抗躁狂药 antianxiety drugs/ antimanic drugs抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Drugs抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease Drugs3. 抗抑郁药 Antidepressant drugs抑郁症：情绪低下，强烈的悲伤失望，自

17、杀倾向；或狂躁不安，活动异常全球第4大疾患，发病率5%，2020可能成为第二大疾病机制：可能是单胺类功能失调。神经递质：5-HT和去甲肾上腺素NE，被神经末梢突触前部囊泡重摄取而含量降低。去甲肾上腺素功能亢进躁狂症；低下抑郁症1950s: 抗结核药异烟肼副作用，抑制MAO，肼类抗抑郁药三环类1970s: 5羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors （Eli Lily）2000s: 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors, 去甲肾上腺能和特异性5-HT重摄取抑制剂3.1 单胺氧化酶抑制剂 Monoami

18、ne oxidase inhibitors选择性MAOA可逆抑制剂肺结核病人服用isonizid情绪明显提高。强烈的MAO抑制剂：抑制NE、肾上腺素、DA，5-HT的代谢失活毒性大副作用多MAO-A与NE,5-HT代谢有关。3.2 5羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高在突触间隙浓度，选择性强F=100%， t1/2=70h药物积蓄、排泄缓慢不改变心脏传导，适合老年人； 预防复发帕罗西汀paroxetinecitalopram第二代抗抑郁药TrimipramineTrazodone直接作用在5-HT2Venlafax

19、ine首个5-HT、NE双重摄取的抑制作用SSRI3.3 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）药名R1R2Remark丙米嗪 ImipramineH(CH2)3N(CH3)2吩噻嗪电子等排地昔帕明 DesipramineH(CH2)3NHCH3Imipramine活性代谢物氯米帕明 ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2也抗焦虑，抑制5-HT重摄取曲米帕明 TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2脱甲基化Loxapine氯氮平类似物选择性NE重摄取抑制剂对5-HT无作用Nortiptyline为Amitriptyline的脱甲基代谢物治疗焦虑性抑

20、郁a2肾上腺素受体阻断剂米氮平Mirtazapine，唯一的去甲肾上腺素能与特异性5-HT能抗抑郁药(1990s)促进NA, 5-HT的释放，新药理学特性4. 抗焦虑药焦虑症：持续性的情绪紧张、惊恐不安，常伴有自主神经功能障碍常见抗焦虑药：Diazepam, Nitrazepam, Clonazepam, Oxazepam, Lorazepam, TrizaolamBuspirone：特异性5-HT1A受体激动剂F100%, t1/2=23h无镇静催眠作用，无中枢性肌肉松弛作用，无嗜睡Chlormezaone15min见效Tandospirone: 异吲哚类，选择性激动脑内5-HT1A受体，广

21、泛性焦虑，有嗜睡副作用5. 抗帕金森病药 anti-Parkinsons Disease Drugs帕金森病又称震颤麻痹，临床主要症状为进行性运动徐缓、肌强直及震颤，此外尚有知觉、识别及记忆障碍等。病因：现认为因纹状体内缺乏多巴胺所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。正常时多巴胺与乙酰胆碱两种递质处于平衡状态，共同调节运动机能。黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，帕金森病的张力增高 药物靶点?多巴胺替代物多巴胺释放剂多巴胺受体激动剂酶抑制剂抗胆碱药左旋多巴 levodopapKa=8.72，为多巴胺的

22、生物前体95%被外周组织DCdopamine副作用Dopamine pKa=10.6, 不能过BBBDDI: Vitamine B6是DC的辅酶Dopamine replacerPeripheral Decarboxylase inhibitors卡比多巴carbidopa苄丝肼benserazide增加循环中的左旋多巴510X，与其合用NMDA receptor antagonists：防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元美金刚memantine非特异性NMDA受体拮抗剂，作用弱，选择性差利鲁唑 Riluzole： 谷氨酸能递质抑制剂1996年上市，可安全有效的用于levodopa引起的

23、PD病人运动徐缓Dopamine receptor agonistsDA与DA受体结合发挥生理作用，分两个家族：D1, D5：位于突触后D2，D3，D4选择性激动D2受体发挥作用溴隐亭Bromocriptine半合成的麦角生物碱培高利特 PergolideD1部分激动剂D2完全激动剂，t1/2=30h阿扑吗啡 apomorphineD1/2激动剂，包含DA的优势结合构象罗匹尼罗ropinirole非麦角碱类D2/3受体激动剂首过效应严重 F=50%普拉克索PramipexoleD2/3受体完全激动剂 F=90%他利克索 Talipexole选择性肾上腺素a2/D2激动剂，优于溴隐亭Enzyme

24、s Inhibitors司来吉兰 Selegiline高度选择性的MAO-B抑制剂雷沙吉兰 Rasagiline第二代高度选择性的MAO-B抑制剂早期PD一线用药代谢产物具有神经保护作用Fusaric acidDBH的强效抑制剂EntacaponeCOMT抑制剂TolcaponeCOMT抑制剂，同时在外周和中枢抑制COMT，+左旋多巴治疗PD晚期Other Drugs抗胆碱药：PD是由于DA和Ach平衡被打破抗胆碱药现为PD的二线药物BenzhexolprocyclidineBiperidenebenzatropineAmitriptyline: 抗抑郁药，治疗精神抑郁的PD患者Budipine：抑制多巴胺的再摄取6. 抗阿尔茨海默病药 Anti-Alzheimers Disease DrugsCharlton Heston & Ronald Reagan Both later developed AD! 老年痴呆症：器质性脑损伤智能障碍，记忆力、判断力、抽象思维能力丧失脑血管性老年痴呆AD: 占5070%，1020年因并发症死亡。65岁：5%；85岁：50%混合型26.6M suffers worldwide in 2006Ab异常沉积学说：被a分泌酶水解可溶性Amyloid precursor protein；极少部分APP经b/g分泌酶水解Ab碎片聚集