医学免疫学12.免疫耐受

1、免 疫 耐 受(Immune Tolerance)一、二、三、四、免疫耐受的概述免疫耐受形成和维持的免疫耐受的机制免疫耐受与临床医学免疫耐受的基本概念免疫耐受是指机体免疫系统接触抗原后导致的特异性免疫无应答性和低应答性。不同于免疫缺陷和药物对免疫系统的普遍抑制。一、免疫耐受概述免疫耐受：是指免疫活性细胞接触抗原时所表现的对该抗原的特异性免疫无应答或低应答状态。即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免疫应答，产生免疫效应。负免疫应答抗原特异性、性、可转移性和非遗传性固有免疫耐受和获得性免疫耐受免疫耐受的表现1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受-天然免疫耐受现象不成熟T、B接触自身和外来Ag发生

2、耐受，终生2、后天接触抗原导致的免疫耐受-获得性免疫耐受现象T、B因多种对原本应答的Ag发生耐受， 非终生Owen的观察1945年异卵双生牛：血型嵌合体(chimeras)，皮片移植互不排斥，无关牛皮片排斥天然免疫耐受免疫耐受的研究简史1945年OwenMedawar等的实验证实-实验性免疫耐受1953年，Medawar：获得性免疫耐受Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)人工免疫耐受Medawar的人工免疫耐受实验免疫反应免疫4-6周7-14天正+应答4-6周7-14天耐受原免疫负应答耐受原免疫原免疫原免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答需要有+强免疫耐受需要有+无或弱抗原刺激潜伏期抗

3、原特异性免疫免疫反应效 应排斥保护自身自身耐受两个技术问题一、不可能通过功能分析来鉴定自身反应性淋巴细胞，因为自身反应性淋巴细胞或被清除或是无反应性；二、在正常动物和人类非常或不可能知道自身抗原的性质、分布及表达水平，特别是那些和T细胞相关的MHC抗原肽。过去研究免疫耐受的方法将抗原或外来细胞植入动物体内，观察在不同情况下，T、B细胞的反应情况。这些方法主要用于研究人工诱导的免疫耐受，但不完全适用于阐明自身免疫耐受现象。转技术研究自身耐受将重排的抗原受体转入小鼠，在小鼠的T、B淋巴细胞中表达，由于等位排斥的作用，转入的抗原受体就会抑制内源性的重组，从而在转小鼠体内就有很大一部分T、B淋巴细胞表

4、达导入的由转编码的抗原受体，因此就可对那些已知特异性的淋巴细胞进行检测和定量分析。转技术的另一应用是在不同组织中表达已知蛋白，这些转编码的抗原在动物一生中均存在，因而这些抗原对小鼠来说是有效的自身抗原。二、免疫耐受形成和维持的一、抗原方面1. 抗原的结构和性质耐受原：小分子、可溶性、单体免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2. 抗原剂量T I 抗原：高剂量 B细胞耐受TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）低剂量 T细胞耐受（低带耐受）T细胞耐受和B细胞耐受B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周）T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月数年）一、抗原方面抗

5、原免疫途径静脉注射/口服 腹腔注射 皮下/肌肉注射其他用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免疫耐受二、机体方面*免疫系统的成熟程度（胚胎期 新生期 成年期）*动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。三、免疫耐受的机制*中枢免疫耐受胚胎期免疫系统未成T、B细胞在中枢免疫接触抗原所形成的免疫耐受。*外周免疫耐受成T、B细胞在外周淋巴接触抗原所形成的免疫耐受。T细胞免疫耐受（一）中枢耐受（二）外周耐受（一）T细胞中枢免疫耐受免疫耐受机制的克隆清除学说

6、（一）T细胞中枢免疫耐受（二）T细胞外周免疫耐受*自身反应性淋巴细胞克隆清除*自身反应性淋巴细胞克隆*自身反应性淋巴细胞克隆忽视*自身反应性淋巴细胞克隆抑制1、克隆清除Clonal deletionActivation-induced cell death (AICD)Clonal anergy2、克隆T细胞反应a.b.c.缺乏第二信号CD28-B7或信号弱增殖活化信号传递受阻抗原浓度低不能激活免疫细胞APCAPCMHC- IIMHC- IITCRTCR共刺激信号T细胞T细胞克隆失能的机制T细胞失能T细胞活化3、克隆忽视Clonal ignoranceT细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原的亲

7、和力低,或这类自身抗原浓度很低,经APC提呈,以活化相应的初始T细胞,这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存,在正常情况下,不引起自身免疫病的发生,称为克隆忽视。4、调节性T细胞的作用B细胞免疫耐受（一）中枢耐受（二）外周耐受（一）中枢免疫耐受1、克隆清除机制（选择）自身反应性B细胞在骨髓发育过程中，其BCR与微环境基质细胞表面表达的多价自身抗原结合，使SmIg发生交联，导致未成熟B细胞凋亡。2、克隆骨髓中未成熟细胞之BCR与可溶性自身抗原的亲和力低，不足以引起克隆清除，而转变为“”细胞，不表达SmIgM，虽能表达正常水平SmIgD，但由于存在信号传导，也不能诱导B细胞激活。（二）外周

8、免疫耐受1、未进入淋巴滤泡而凋亡2、缺少刺激信号而凋亡3、AICD致B细胞凋亡4、成熟B细胞处于状态1、未进入淋巴滤泡而凋亡Cyster等提出B细胞竞争进入淋巴滤泡的概念：只有进入淋巴滤泡的B细胞才能继续分化成抗体生成细胞和性细胞。当B细胞在外周淋巴与自身抗原相遇时，失去进入淋巴滤泡的能力，而不能产生针对自身抗原的抗体。未进入的B细胞只能在胸腺依赖区停留1-3天，然后。2、缺少刺激信号而凋亡B细胞在缺少细胞因子（如IL-2、IL-4）或CD4+T细胞提供的CD40L协同刺激信号时，则发生凋亡。3、AICD致B细胞凋亡活化的CD4+T细胞能表达FasL，与B细胞上的Fas分子结合，启动了B细胞凋亡信号4、成熟B细胞处于状态成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后，可导致SmIgM表达的下调，成为“”B细胞。“”B细胞对抗原抗原受体信号的传递能力显著下降。T细胞耐受与B细胞耐受的区别T细胞耐受B细胞耐受胸腺；外周骨髓；外周诱导耐受的主要部位CD4+CD8+双阳性胸腺细胞未成熟B细胞（IgMIgD-）+对耐受敏感的成熟阶段耐受诱导刺激中枢：在胸腺对抗原的高亲和力识别中枢：在骨髓对多价抗原的高亲和力识别外周：APC提呈抗原缺乏共刺激分子自身抗原反复刺激中枢耐受：克隆清除（凋亡）外周：抗原识别时缺乏T细胞辅助耐受的主要机制中枢耐受：克隆清除（凋亡），克隆，