损伤和修复讲稿

1、关于损伤与修复第一张，PPT共四十九页，创作于2022年6月1 哺乳动物细胞DNA损伤的发生频率 DNA损伤类型 次细胞- 1 天 1 单链损伤 55 000 脱嘌呤 10 000 脱嘧啶 200 O6甲基鸟嘌呤 3 100 胞嘧啶脱氨基 200 胸腺嘧啶乙二醇 270 胸苷乙二醇 70第二张，PPT共四十九页，创作于2022年6月2自发性复制错误碱基脱落或部分脱落活性氧紫外线电离辐射烷化剂碱基类似物修饰剂DNA第一节 DNA损伤的原因及后果病原生物基因的整合物理因素化学因素第三张，PPT共四十九页，创作于2022年6月3一、DNA分子的自发性损伤(一)DNA复制产生误差 模板 核酸外切酶活性

2、 DNA聚合酶 错配碱基第四张，PPT共四十九页，创作于2022年6月4 如大肠杆菌 碱基配对的错误率为10-1-10-2 DNA聚合酶校正后错误率为10-5-10-6 复制后经校正系统校正，错配率为10-9左右第五张，PPT共四十九页，创作于2022年6月5碱基T和G能够以酮式或烯醇式两种互变异构的状态出现碱基C和A能够以氨基式或亚氨基式两种互变状态出现一般生理条件下，碱基互变平衡反应倾向于酮式或氨基式，故A 与T和C 与G碱基配对 （二）DNA的自发性化学变化 1. 碱基的异构互变第六张，PPT共四十九页，创作于2022年6月6互变异构效应引起不正常的碱基配对稀有形式常见形式A与T C与G

3、A与C T与G第七张，PPT共四十九页，创作于2022年6月7 2. 碱基的脱氨基作用 碱基的环外氨基有时会自发脱落，从而胞嘧啶(C)变成尿嘧啶(U)，腺嘌呤(A)变成次黄嘌呤(H)。复制时,U与A配对、H与C配对就会导致子代DNA序列的错误变化。(A)(H)(C)(U)第八张，PPT共四十九页，创作于2022年6月8 3脱嘌呤与脱嘧啶 即碱基脱落，是指从DNA上丢失了嘌呤或嘧啶，形成无碱基位点，称为AP部位（apurine,apyrimidine site, AP）。第九张，PPT共四十九页，创作于2022年6月9复制时可以插入任何核苷酸。脱落碱基后的脱氧核糖3端的磷酸二酯键易被水解，造成D

4、NA链断裂。在哺乳动物细胞基因组中，每天每个细胞因N-糖苷键自发水解约丢失10 000个嘌呤碱基和200个嘧啶碱基。第十张，PPT共四十九页，创作于2022年6月10 4碱基修饰与链断裂 细胞在正常生理活动中产生的活性氧会造成DNA损伤，产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，还可引起DNA单链断裂等损伤。 第十一张，PPT共四十九页，创作于2022年6月11二、物理因素引起的DNA损伤(一)紫外线照射引起的DNA损伤 同一条DNA链相邻嘧啶以共价键连成二聚体(T-T、C-T 、C-C)，导致复制不能进行。 皮肤因受紫外线照射而形成二聚体的频率可达每小时5104细胞紫外线不能穿透皮肤，因

5、此损伤只局限在皮肤中紫外线照射还能引起DNA链断裂等损伤第十二张，PPT共四十九页，创作于2022年6月12胸腺嘧啶二聚体第十三张，PPT共四十九页，创作于2022年6月13 (二)电离辐射引起的DNA损伤 直接效应： DNA直接吸收射线能量而遭损伤。 间接效应： DNA周围其他分子(主要是水分子)吸收射线能量而产生具有很高反应活性的自由基，进而损伤DNA。第十四张，PPT共四十九页，创作于2022年6月14电离辐射引起DNA损伤的类型产生 OH自由基，导致碱基变化 脱氧核糖分解 DNA链断裂 交联 包括DNA链交联和DNA-蛋白质交联 第十五张，PPT共四十九页，创作于2022年6月15三、

6、化学因素引起的DNA损伤(一)烷化剂对DNA的损伤1碱基烷基化 2. 碱基脱落3 断链 4. 交联第十六张，PPT共四十九页，创作于2022年6月16 5-BrdU （ 5-BrdU-A； 5-BrdU-G） 酮式 烯醇式(二)碱基类似物、修饰剂对DNA的改变 亚硝酸盐能使C脱氨基变成U （CU） 羟胺能使T脱甲基变成C （TC） 黄曲霉素B1 (GT)第十七张，PPT共四十九页，创作于2022年6月17可修复的损伤激活存活反应网络损伤原因物理因素化学因素损伤程度不可逆的损伤细胞反应细胞后果激活凋亡途径细胞周期阻滞、修复突变、染色体畸变细胞存活细胞死亡细胞恶性转化自发性各种DNA损伤第十八张，

7、PPT共四十九页，创作于2022年6月18第二节 DNA修复(DNA repair) DNA修复是细胞对DNA受损伤后的一种反应，这种反应可能使DNA结构恢复原样，重新执行原来的功能，但有时并非能完全消除DNA的损伤，只是使细胞能够耐受这种DNA的损伤而能继续生存。 第十九张，PPT共四十九页，创作于2022年6月19一、错配修复(mismatch repair) 校正DNA复制和重组过程中发生的碱基错配。 错配的碱基可被错配修复酶识别后进行修复。第二十张，PPT共四十九页，创作于2022年6月20错配修复(大肠杆菌)Mis-paired bases第二十一张，PPT共四十九页，创作于2022

8、年6月21错配修复(大肠杆菌)第二十二张，PPT共四十九页，创作于2022年6月222. 真核细胞错配修复机制第二十三张，PPT共四十九页，创作于2022年6月23第二十四张，PPT共四十九页，创作于2022年6月24 在含有错配碱基的DNA分子中，使正常核苷酸序列恢复的修复方式。过程：识别出不正确的链，切除掉不正确链的部分，然后通过DNA聚合酶和DNA连接酶的作用，合成正确配对的双链DNA。 错配修复（mismatch repair）：第二十五张，PPT共四十九页，创作于2022年6月25遗传性非息肉型结肠癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer

9、，HNPCC）HNPCC的临床特征发病早 (-45 岁)肿瘤好发部位：结肠第二十六张，PPT共四十九页，创作于2022年6月26HNPCC与DNA的错配修复基因突变有关 MSH2, MSH6, PMS1 ，MLH1, MSH3, PMS2. 第二十七张，PPT共四十九页，创作于2022年6月27二、直接修复1. 单链断裂修复 在 DNA 5-P 端和 3-OH端未受损伤的情况下，连接酶能够直接修复DNA的断裂口。 第二十八张，PPT共四十九页，创作于2022年6月282. 光分解酶(光复活酶)直接修复二聚体形成嘧啶二聚体光复活酶结合于损伤部位酶被可见光激活修复后释放酶第二十九张，PPT共四十九

10、页，创作于2022年6月293. 直接修复烷基化碱基O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶 O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶通过将甲基从O6-甲基鸟嘌呤转移到自身的半胱氨酸残基上来修复DNA。第三十张，PPT共四十九页，创作于2022年6月304直接插入嘌呤 DNA链上嘌呤的脱落造成无嘌呤位点，能被DNA嘌呤插入酶(insertase)识别结合，催化游离的嘌呤碱基与DNA无嘌呤部位形成糖苷键。且催化插入的碱基有高度专一性、与另一条链上的碱基严格配对，使DNA完全恢复。第三十一张，PPT共四十九页，创作于2022年6月31三、碱基切除修复（base excision repair，BER） 指切除和替换由内源性化

11、学物作用产生的 DNA碱基损伤。 受损碱基移除是由多个酶来完成的。 主要针对DNA单链断裂和小的碱基改变及氧 化性损伤。第三十二张，PPT共四十九页，创作于2022年6月32碱基切除修复第三十三张，PPT共四十九页，创作于2022年6月33 四、核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER） 体内识别 DNA 损伤最多的修复通路。 不识别任何特殊的碱基损伤，而是识别双螺旋形状的改变；修复时切除含有损伤碱基的那一段 DNA。 第三十四张，PPT共四十九页，创作于2022年6月34以大肠杆菌为例UvrA:识别损伤部位UvrB:解旋双链紫外线诱导uvrA、uvrB、u

12、vrC和uvrD四种基因表达第三十五张，PPT共四十九页，创作于2022年6月35UvrC: 5末端内切UvrB: 3末端内切第三十六张，PPT共四十九页，创作于2022年6月36UvrD:解旋酶第三十七张，PPT共四十九页，创作于2022年6月37核苷酸切除修复 (基因组修复人类) 第三十八张，PPT共四十九页，创作于2022年6月38GG-NER 和TC-NER的共同修复通路第三十九张，PPT共四十九页，创作于2022年6月39核苷酸切除修复 (转录偶联修复 -人类) 第四十张，PPT共四十九页，创作于2022年6月40着色性干皮病(Xeroderma pigmentosis)是一种隐性遗

13、传性疾病，该病是由于患者对紫外线照射造成的核苷酸损伤切除修复缺陷所致。临床以光暴露部位色素增加和角化及癌变为特征。 1. 幼年发病，常有家族发病史。2. 面部等暴露部位出现红斑、褐色斑点及斑片，伴毛细血管扩张，间有色素脱失斑和萎缩或疤痕,皮肤干燥。数年内发生基底细胞癌、鳞癌及恶性黑素瘤。3.皮肤和眼对日光敏感。4.病情随年龄逐渐加重，多数患者于20岁前因恶性肿瘤而死亡。5.组织病理 晚期出现表皮非典型性增生、日光角化及鳞癌和基底细胞癌等恶性肿瘤。第四十一张，PPT共四十九页，创作于2022年6月41着色性干皮病患儿脸部特征第四十二张，PPT共四十九页，创作于2022年6月42五、重组修复大肠杆菌重组修复第四十三张，PPT共四十九页，创作于2022年6月43五、重组修复根据 DNA 末端连接需要的同源性分为: 同源重组修复：需要多种蛋白参与,在 S/G2期起主要作用。 非同源末端连接修复：DNA分子之间不需要广泛的同源性，在G1/G0期起主要作用。 第四十四张，PPT共四十九页，创作于2022年6月44同源重组修复DNA双链断裂（人类）第四十五张，PPT共四十九页，创作于2022年6月