基因工程重组肿瘤坏死因子

1、基因工程重组肿瘤坏死因子项目可行性报告 PAGE 53第一章 项项目总论论1.1项项目建设设背景11.1.1项目目名称:基因工工程重组组肿瘤坏坏死因子子项目11.1.2项目目承办单单位:山山东德州州扒鸡集集团有限限公司企企业性质质:公私私合营法法人代表表：吴英英溟企业法定定地址：山东省省德州市市铁西南南路300号1.1.3项目目拟建地地址: 山东省省邹平经经济开发发区1.1.4可行性性研究报报告编制制的依据据和原则则本项目可可行性研研究报告告主要是是依据调查查、咨询询、收集集的与项项目有关关的基本本资料，从市场场需求、生产能能力、基基本条件件、经济济效益和和社会效效益等方方面进行行分析论论证。

2、1.1.4.1编编制依据据(1)国国家计委委和建设设部（119933）533号文件件关于于印发建建设项目目经济评评价办法法及参数数的通知知及其其附件。(2)国国家轻工工业部轻轻字计（19992）770号文文件关关于颁发发轻工业业建设项项目可行行性研究究报告内内容深度度规定（QBBJS55-9222）的的通知及及其附件件。(3)山山东省建建筑工程程综合预预算定额额。(4)德德州扒鸡鸡集团有有限公司司的有关关基础资资料。(5)国国家其它它有关政政策法规规文件。1.1.4.2. 编制制原则（1）认认真贯彻彻执行国国家的有有关方针针、政策策，严格格遵守国国家、部部门和地地方的设设计规定定。（2）坚坚持

3、实事事求是的的原则，对项目目的可行行与否论论证，保保证可行行性研究究报告的的真实性性、可靠靠性。（3）本本着技术术先进、安全可可靠、经经济合理理的原则则优化设设计方案案，采用用节能、高效设设备，在在运行可可靠的前前提下，尽可能能采用国国产技术术和设备备，节约约投资，提高项项目的经经济效益益。(4)贯贯彻可持持续发展展战略，主体工工程与环环境保护护、劳动动安全和和工业卫卫生设施施同时考考虑，严严格遵守守“三废”治理的的“三同时时”原则，以消除除项目对对环境和和员工健健康的危危害。（5）认认真贯彻彻执行国国家的有有关方针针政策、标准、规范，保证工工程设计计质量。贯彻“工厂布布置一体体化、生生产装置

4、置露天化化、建构构筑物轻轻型化、公用工工程社会会化、引引进技术术国产化化”的“五化”原则。（6）充充分发挥挥公司现现有生产产、技术术人员和和管理部部门的作作用。（7）生生产年操操作日按按3000天。1.1.5企业业概况11.1.5.11企业简简介山东德州州扒鸡集集团公司司是一家家省级企企业集团团公司，山东省省农业产产业化龙龙头企业业，德州州市重点点扶持骨骨干企业业，曾荣荣获中国国食品工工业优秀秀企业、山东省省商业系系统经济济效益百百强企业业等荣誉誉。集团团主导产产品“德州扒扒鸡”系中国国传统名名牌产品品，有3300年年历史，享有“中华第第一鸡”之美誉誉，清康康熙皇帝帝御封“神州一一奇”，建国国

5、以来曾曾获600多项产产品荣誉誉称号。集团公司司是由原原德州扒扒鸡总公公司转制制而来，由公司司员工出出资购买买原总公公司国有有资产，与德州州市扒鸡鸡协会共共同设立立扒鸡集集团公司司，公司司法人焦焦林杰持持第一大大股权，占255%，其其他股权权由数百百位自然然人及扒扒鸡协会会持有。集团公公司注册册资金330000万元，总资产产2.224亿元元，净资资产约770000万元，20002年集集团对外外总销售售额2.12亿亿元，净净利润约约15000万元元。上述述数据未未经审计计部门进进行合并并报表处处理。集集团公司司定位为为管理总总部，无无主营业业务收入入，主要要经营资资产主要要集中在在三家子子公司和

6、和三家分分公司中中，资产产结构见见下图：山东华一食品有限公司山东德州扒鸡集团公司德州扒鸡美食海鲜城德州扒鸡美食城德州扒鸡大酒店山东海山药业有限公司德州生达医药保健品有限公司子公司 分公公司 998% 755% 98%1.1.5.22研发计计划与成成果1）集团团公司是是一家规规模大、实力强强的省级级企业集集团公司司，系山山东省农农业产业业化龙头头企业、德州市市重点扶扶持的骨骨干企业业，获有有全国驰驰名商标标保护组组织成员员单位、中国食食品工业业优秀企企业、山山东省商商业系统统经济效效益百强强企业、中国金金融银行行授信AAA企业业、山东东省重合合同守信信誉单位位等荣誉誉称号。2）集团团公司主主产品

7、“德州扒扒鸡”系中国国传统名名牌产品品，有3300多多年的历历史，享享有“中华第第一鸡”之美誉誉，康熙熙大帝御御封“神州一一奇”。建国国以来曾曾获600多项荣荣誉称号号，品牌牌价值110亿元元人民币币。3）集团团公司注注册资本本30000万元元人民币币，总资资产2.24亿亿元人民民币。下下辖德州州扒鸡总总公司、德州扒扒鸡美食食海鲜城城、德州州海山药药业有限限公司等等十一家家子公司司。其主主导产品品已发展展到8大大系列330多个个品种，营销网网络遍布布全国330多个个省、市市、自治治区，总总经销、总代理理85家家，销售售网点660000多个。4）集团团公司董董事长焦焦林杰先先生系德德州市政政协委

8、员员，德州州工商联联副会长长，德城城区人大大代表，中国肉肉类协会会理事，山东省省肉类协协会副会会长，德德州扒鸡鸡行业协协会会长长。焦林林杰先生生深具远远见卓识识，富于于开拓进进取，数数十年含含辛茹苦苦经营，将集团团公司营营造成一一个集传传统名牌牌企业与与现代化化企业于于一身的的新型集集团公司司。5）为了了将企业业进一步步做大做强，迎迎接入世世后的挑挑战，同同时抢占占生物经经济的战战略制高高点，集集团公司司加强了了技术研研发，以以促进新新产品的的开发和和高科技技含量产产品的生生产。1.2可可行性研研究结论论1.22.1研研究的范范围和主主要过程程（1）本本可行性性研究报报告对基基因工程程重组肿肿

9、瘤坏死死因子项项目的市市场需求求、产品品方案及及生产规规模、工工艺技术术方案、建厂条条件、环环境保护护及劳动动安全、项目实实施计划划、投资资估算及及资金筹筹措，以以及财务务评价等等问题进进行研究究。（2）可可行性研研究报告告编制之之前，项项目组认认真落实实了设计计条件，根据公公司提供供的项目目基础资资料，依依据国家家有关规规定编制制了本报报告。可可行性研研究报告告重点研研究该项项目的市市场分析析、工艺艺技术方方案、投投资估算算、经济济效益及及社会效效益等方方面是否否可行，以提供供本阶段段决策所所需资料料和数据据，并对对拟建项项目是否否建设如如何建设设做出评评价，作作为该项项目决策策的依据据。1

10、.2.2市场场预测和和项目规规模1.2.2.11项目概概况:本本项目可可行性研研究报告告主要是是依据调调查、咨咨询、收收集的与与项目有有关的基基本资料料，从市市场需求求、生产产能力、基本条条件、经经济效益益和社会会效益等等方面进进行分析析论证. 在海海山药业业原有医医药品种种上的引引进和发发展，增增加新的的拳头产产品。既既是生产产规模的的扩大，又是经经济效益益的提高高，也是是市场份份额的占占领，更更是企业业精神文文化的升升华。1.2.2.22市场分分析(1) 抗肿瘤瘤药物市市场容量量与潜力力分析据WHOO统计，在全世世界500多亿人人口中平平均每年年死于恶恶性肿瘤瘤者达6690万万人，新新发病

11、例例为8770万例例,且数数字还在在逐年增增加。国国内情况况也基本本如此，近200年间恶恶性肿瘤瘤在死因因中构成成比已由由12.6%升升至177.9%。因此此，各国国政府、研究机机构及制制药公司司长期以以来一直直对肿瘤瘤研究和和抗肿瘤瘤药物予予以高度度重视，在抗肿肿瘤药物物的研究究上已取取得了重重大进展展。 目目前，国国际上公公认疗效效较好的的常用抗抗肿瘤药药物约有有5060种种，WHHO公布布常用的的抗肿瘤瘤药为449种，中国能能生产其其中400种左右右，达880%以以上。国国际上公公认的疗疗效较好好的常用用抗肿瘤瘤药，中中国大都都已具备备生产能能力。目目前，中中国的抗抗肿瘤药药物(主主要是

12、化化疗药物物)已形形成7个个系列，品种发发展到1160余余个，产产量也随随着品种种与用量量的增多多而上升升，19993年年原料药药产量333.444吨，19996年为为40.5122吨,119999年为444.2288吨吨。 抗抗肿瘤用用药目前前的市场场状况呈呈“三足鼎鼎立”之势：抗肿瘤瘤药占445%，免疫刺刺激剂和和免疫抑抑制剂各各占266%左右右，内分分泌治疗疗药市场场份额则则很小。在100种销售售最好的的抗肿瘤瘤药物中中有4种种是植物物生物碱碱和其它它天然药药;在免免疫刺激激剂类抗抗肿瘤药药物中，生物工工程药品品则占有有很重要要的地位位，重组组粒细胞胞集落刺刺激因子子的年销销售额达达到7

13、0000万万元左右右，位居居中国部部分城市市入网医医院用药药量的前前10名名；而干干扰素的的年销售售额也在在60000万元元左右，也属医医院用药药的“重磅炸炸弹”级产品品，20000年年销售额额下降主主要是由由于产品品大幅度度降价所所至；而而人白细细胞干扰扰素20000年年上市销销售额就就超过5500万万元，预预示着这这个产品品有很好好的市场场潜力。 此外外，据有有关统计计资料表表明，我我国上世世纪900年代上上市的抗抗肿瘤药药中除米米托蒽醌醌、羟基基脲和顺顺铂等少少数几种种抗肿瘤瘤药为化化学合成成药外,已上市市(或仍仍在研制制阶段)的一系系列抗肿肿瘤药(含人体体免疫剂剂)均为为天然草草药中提

14、提取的成成分。因因此，认认为今后后几年中中国市场场上很可可能涌现现出一大大批新型型天然药药类抗肿肿瘤药物物。天然然抗肿瘤瘤药很有有可能在在今后110年里里成为中中国或世世界抗肿肿瘤药物物市场上上的主角角。从整整体上来来看，现现阶段人人类对于于恶性肿肿瘤的医医治仍处处于摸索索探求阶阶段。单单抗药物物和基因因疗法目目前尚难难如人意意，但随随着人类类基因组组计划的的完成和和基因生生物研究究的迅速速发展，人类对对肿瘤发发病机理理及其相相关生物物特性的的更多了了解和把把握，癌癌细胞更更多、更更稳定的的特异性性抗原的的发现以以及生物物芯片等等基因检检测工具具的推广广应用所所带来的的个体特特异化的的癌症治治

15、疗方法法，将使使单抗药药物和基基因疗法法成为以以后肿瘤瘤治疗的的主要趋趋势。在在20000220055年间,预计将将上市1130余余种治疗疗癌症的的新药(包括创创新产品品和对原原有药物物的重新新配方)，从而而将使世世界范围围内的抗抗肿瘤药药物销售售额增加加75%。目前前，已确确立的产产品线占占抗肿瘤瘤药物市市场的近近90%，20000年年的销售售额估计计在1332亿美美元左右右。在这这期间，该领域域的年平平均增长长率将在在6.66%左右右，到220055年销售售额将达达到1882亿美美元左右右。创新新治疗剂剂市场目目前估计计在155亿美元元左右，年平均均增长率率为400.2%,到220055年

16、总额额将达到到86亿亿美元。在20000年年到20005年年期间，整个市市场的规规模将增增长近一一倍。(2)抗抗肿瘤药药市场近近几年来来销售呈呈逐年增增长趋势势,且有有的品种种临床消消耗增幅幅较大。目前抗抗肿瘤药药物占世世界药品品市场总总销售额额的4.2左左右，所所占份额额虽小，但进入入90年年代以来来，抗肿肿瘤药物物的年增增长率始始终保持持在100以上上，最高高年份达达12.5左左右，大大大高于于其它大大类药物物的年平平均增长长率。由由于肿瘤瘤病人呈呈逐年增增加势头头，加之之癌病不不是一种种疾病、而是多多种疾病病，因此此临床对对各种新新型抗肿肿瘤药的的需求量量急剧上上升。据据报载，19992

17、年世世界抗肿肿瘤药物物年总销销售额为为58亿亿美元，19999年突突破1440亿美美元。据有有关部门门统计，19999年我我国抗肿肿瘤药物物的总销销售额也也已突破破20亿亿元人民民币，特特别是新新崛起的的国产阿阿霉素经经国内1173家家医院单单药和联联合方案案治疗442种癌癌症，558522例患者者有效率率达566.788,其其中,以以恶性淋淋巴瘤的的缓解率率最高，达855以上上，临床床用量大大幅度增增加，商商业销售售近3年年来直线线上升，不仅满满足了国国内临床床用药的的需求，而且还还得到美美国FDDA的认认可，打打入了美美国和国国际市场场，市场场前景乐乐观。此此外，国国产抗癌癌新药米托托蒽醌

18、，目前已已被列为为“难治性性”白血病病的药物物之一，临床应应用不断断扩大。由此可可见,我我国抗肿肿瘤药物物产销形形势十分分喜人。随随着全球球老龄化化社会的的到来，癌症病病人的“年轻化化”，以及及癌症发发病率的的不断上上升，临临床上具具有疗效效的抗肿肿瘤药物物市场还还将不断断“升温”。目前前全球销销售额领领先的抗抗肿瘤药药物依次次为：紫紫杉醇(8.330亿美美元)、亮丙瑞瑞林(88.100亿美元元)、戈戈舍瑞林林(5.63亿亿美元)、他莫莫昔芬(5.661亿美美元)、卡波铂铂(3.71亿亿美元)、氟他他胺(22.711亿美元元)、表表柔比星星(2.08亿亿美元)、顺铂铂(1.59亿亿美元)、依托

19、托泊甙(1.223亿美美元)、多西紫紫杉(00.899亿美元元)、异异环磷酰酰胺(00.800亿美元元)、替替尼泊甙甙(0.70亿亿美元)、拓朴朴替康(0.447亿美美元)、雌莫司司汀(00.422亿美元元)。国内内外专家家认为，中国人人口众多多，近几几年来癌癌症发病病率持续续上升，“十五”期间，中国国国内的抗抗癌药市市场无疑疑将具有有惊人的的发展潜潜力。国国内临床床上治疗疗急需的的新型抗抗肿瘤药药物，尤尤其是发发病率高高的胃癌癌(占癌癌总死亡亡率211.766)、肝癌(17.83)、肺肺癌(115.119)、食管管癌(115.002)等治疗疗药物将将成为医医药市场场上增长长的新热热点。目目前

20、对急急性白血血病的治治疗还没没有理想想的药物物，有待待进一步步研究开开发。故故研制和和生产新新型抗肿肿瘤药物物特别是是新型天天然类抗抗肿瘤药药物具有有广阔的的市场前前景。 1.2.2.33项目规规模项目总投投资3亿亿元，其其中固定定资产投投资总额额2亿元元，流动动资金11亿元。项目总总占地面面积3000亩。年生产本品品1000万支。1.2.3厂址址本项目拟拟建地址址位于邹邹平经济济开发区区。该厂厂址自然然条件好好，具有有优越的的区位优优势，基基础设施施配套，供排水水、供电电、道路路、通讯讯均有可可靠保证证，可加加快建设设进度，节省投投资，是是理想的的厂址。1.2.4 环境境保护本项目建建设坚持

21、持国家项项目建设设和环保保设施建建设同时时进行的的规定，严格执执行环境境保护政政策、法法规和标标准，所所产生的的污染物物数量及及排放量量，均能能得到有有效治理理和控制制。因此此，项目目投产后后不会对对环境产产生危害害和影响响。1.2.5工厂组组织和劳劳动定员员本项目为为公司多多元化发发展在建建项目，按工厂厂建制。投产后后各机构构在厂部部领导下下组织科科研、生生产、供供应和销销售。机机构设置置力求精精简，强强调效率率。根据据实际需需要合理理配置管管理生产产人员。项目由由于具有有较高的的技术水水平，员员工要求求素质高高，需加加强员工工的岗前前培训，持证上上岗。1.2.6项目建建设进度度本项目建建设

22、期119个月月，即从从20004年11月开始始至20005年年7月项项目建成成。项目目建设实实施进度度确定的的原则是是：做好好充分的的前期准准备工作作，在设设计与土土建中严严格把好好质量关关，确保保项目工工程竣工工后能迅迅速投入入生产，满足企企业发展展需要。具体实实施进度度安排如如下：2004年1月2004年4月将主要完成项目的申报、可行性研究、融资、初步设计及施工设计、征地等前期工作；2004年5月2004年12月将主要完成生产车间、实验室及辅助设施的土建施工；2005年1月2005年3月 将完成相关设备的安装试用及人员培训等工作；2005年4月2005年7月完成产品的试制与检验，以便进行大

23、规模生产。共分为扩初设计及审计、施工设计、土建施工、设备采购订制、设备安装、试运转及开车。各阶段时间安排合理，紧密衔接，有的穿插进行 ，可大大加快建设进度，尽快投入运营。1.2.7投资资估算和和资金筹筹措（1）本本项目总总投资33亿元人人民币，其中固固定资产产投资22亿元人人民币，流动资资金1亿亿元人民民币。（2）公公司主要要通过集集合信托托、债券券融资等等方式筹筹措资金金。1.2.8 项项目财务务和经济济评价（经济效效益分析析）1.2.8.11投资后后生产负负荷安排排投产后前前3年生生产负荷荷逐年增增加：第第一年达达产率按按50%，第二年年达产率率按700%，第第三年及及以后各各年达产产率按

24、1100%计算。1.2.8.22项目寿寿命期项目期按按11年年计算，其中第第一年为为建设期期，生产产期为110年。1.2.8.33产品销销售价格格及产量量以国内市市场为依依据，年年生产本品品100万支支，以每每支零售售350元人人民币销销售收入入3.55亿元。1.2.8.44成本及及利润年成本费费用为1115447万元元，销售售税金及及附加2239万万元，所所得税776611万元，年实现现利税总总额2332144万元，税后利利润1555533万元。1.2.8.55现金流流量财务内部部收益率率49.78，累计计财务净净现值6670551万元元。1.2.8.66由上述述依据计计算所得得投资回回收期

25、和和回报率率1）投资资回收期期为3年（动态态）。2）投资资利润率为为51.8%。1.2.8.77社会效效益分析析 项目建建成后，每年使使当地农农民收入入和政府府税收大大幅度增增加，同同时带来来大量的的就业岗岗位，具具有广泛泛的社会会效益。本项目目建成后后，国家家、企业业、农民民皆受益益，具有有显著的的经济效效益和社社会效益益。1.3 实施建建议本项目采采用了一一系列高高新技术术，科技技先进，装备高高效，对对人员素素质要求求高。因因此建议议公司在在项目实实施过程程中，在在保证生生产需要要的前提提下，加加强管理理，严格控控制投资资，强化化职工训训练，提提高员工工素质，实行全全程质量量监控，努力开开

26、拓和扩扩大产品品的应用用领域，积极开开发国内内和国外外两个市市场，以以确保本本项目的的顺利实实施和正正常运行行，实现现高效益益。第二章市市场预测测2.1性性能及主主要用途途2.1.1项目目的前瞻瞻性随着中国国加入WWTO，人民生生活水平平日益提提高，对对身体健健康的要要求将会会更加迫迫切，医医药行业业将会更更加繁荣荣，而药药品市场场必将更更加规范范，对药药品安全全性、有有效性的的要求必必将更加加严格。自19992年年以来，国家卫卫生部颁颁布了一一系列文文件，重重新修订订GMPP标准，规范药药品企业业生产行行为，决决定在我我国实施施GMPP认证制制度，药药品生产产经营面面临着良良好的机机遇和新新

27、的挑战战。2.1.2成熟熟的技术术肿瘤坏死死因子（-NCC(rhhTNFF-NCC)）作作为新生生物制品品一类新新药，是是国家重重点扶持持项目之之一，已已完成了了临床前前和I、 III、 IIII期期临床试试验，基基本达到到了可获获得I类类和一线线抗肿瘤瘤药物新新药证书书和进入入试生产产的条件件。肿瘤瘤坏死因因子（-NC(rhTTNF-NC)）临床床研究与与试验未未发现严严重的不不良反应应，不需需预防用用药以克克服其不不良反应应，无论论在疗效效、副作作用等方方面与目目前同类类抗肿瘤瘤药物相相比，要要好得多多，临床床作用是是安全的的。2.1.3政策策的大力力扶持。本项目目在研制制期间分分别被列列

28、为国家家“八五”科技攻攻关计划划生物技技术领域域中的课课题（885-008-001-008）、国家“九五”科技攻攻关计划划医药生生物关键键技术基基因工程程药物“重中之之重”专题（96-C022-011-022，966-C002-001-002A）资助项项目。本本品及其其研制、设备、方法已已获得中中辊专利利（专利利号：11486624AA），并并获得国国家专利利金奖，“九五”国家重重点科技技攻关计计划优秀秀成果，香港国国际新产产品新技技术博览览会“21”世纪重重大科技技成果和和上海市市优秀职职务发明明一等奖奖等奖励励。目前前，本项项目已进进入国家家“十五”重大科科技专项项（20002AAA2ZZ

29、33225）。2.2 国内外外情况及及市场需需求预测测(1)此此项目产品品技术含含量高，生产工工艺先进进，系国国家一类类生物制制品，是是国内急急需的治治疗肿瘤瘤的有效效药物。rhTTNF-NC具具有抗肿肿瘤、抗抗病毒和和免疫调调节等多多种生物物学活性性，尤其其是它具具有特异异性杀伤伤肿瘤细细胞的作作用，而而对正常常细胞则则无杀伤伤作用，使得肿肿瘤坏死死因子有有着广阔阔的临床床应用前前景。由由于原型型肿瘤坏坏死因子子抗肿瘤瘤活性较较低，毒毒性反应应较大，限制了了其临床床应用。针对这这一点，我们应应用了基基因工程程重组技技术，对对原型TTNF分分子进行行了定向向改造，使其抗抗肿瘤活活性提高高了10

30、00倍，而毒性性反应只只有原来来的十分分之一。rhTTNF-NC投投放市场场，将会会给肿瘤瘤患者带带来福音音，减少少其治疗疗过程中中巨大的的痛苦，延长生生存时间间。(2)在在全世界界50多多亿人口口中平均均每年死死于恶性性肿瘤者者达6990万人人，新发发病例为为8700万例,且数字字还在逐逐年增加加。国内内情况也也基本如如此，近近20年年间恶性性肿瘤在在死因中中构成比比已由112.66%升至至17.9%。因此，各国政政府、研研究机构构及制药药公司长长期以来来一直对对肿瘤研研究和抗抗肿瘤药药物予以以高度重重视，在在抗肿瘤瘤药物的的研究上上已取得得了重大大进展。目前，国国际上公公认疗效效较好的的常

31、用抗抗肿瘤药药物约有有5060种种，WHHO公布布常用的的抗肿瘤瘤药为449种，中国能能生产其其中400种左右右，达880%以以上。国国际上公公认的疗疗效较好好的常用用抗肿瘤瘤药，中中国大都都已具备备生产能能力。目目前，中中国的抗抗肿瘤药药物(主主要是化化疗药物物)已形形成7个个系列，品种发发展到1160余余个，产产量也随随着品种种与用量量的增多多而上升升，19993年年原料药药产量333.444吨，19996年为为40.5122吨，19999年为为44.2888吨。 抗肿瘤瘤用药目目前的市市场状况况呈“三足鼎鼎立”之势：抗肿瘤瘤药占445%，免疫刺刺激剂和和免疫抑抑制剂各各占266%左右右，

32、内分分泌治疗疗药市场场份额则则很小。在100种销售售最好的的抗肿瘤瘤药物中中有4种种是植物物生物碱碱和其它它天然药药；在免疫疫刺激剂剂类抗肿肿瘤药物物中，生生物工程程药品则则占有很很重要的的地位，重组粒粒细胞集集落刺激激因子的的年销售售额达到到70000万元元左右，位居中中国部分分城市入入网医院院用药量量的前110名；而干扰扰素的年年销售额额也在660000万元左左右，也也属医院院用药的的“重磅炸炸弹”级产品品，20000年年销售额额下降主主要是由由于产品品大幅度度降价所所至；而而人白细细胞干扰扰素20000年年上市销销售额就就超过5500万万元，预预示着这这个产品品有很好好的市场场潜力。此外

33、，据有关关统计资资料表明明，我国国上世纪纪90年年代上市市的抗肿肿瘤药中中除米托托蒽醌、羟基脲脲和顺铂铂等少数数几种抗抗肿瘤药药为化学学合成药药外,已已上市(或仍在在研制阶阶段)的的一系列列抗肿瘤瘤药(含含人体免免疫剂)均为天天然草药药中提取取的成分分。因此此，认为为今后几几年中国国市场上上很可能能涌现出出一大批批新型天天然药类类抗肿瘤瘤药物。天然抗抗肿瘤药药很有可可能在今今后100年里成成为中国国或世界界抗肿瘤瘤药物市市场上的的主角。从整体体上来看看，现阶阶段人类类对于恶恶性肿瘤瘤的医治治仍处于于摸索探探求阶段段。单抗抗药物和和基因疗疗法目前前尚难如如人意，但随着着人类基基因组计计划的完完成

34、和基基因生物物研究的的迅速发发展，人人类对肿肿瘤发病病机理及及其相关关生物特特性的更更多了解解和把握握，癌细细胞更多多、更稳稳定的特特异性抗抗原的发发现以及及生物芯芯片等基基因检测测工具的的推广应应用所带带来的个个体特异异化的癌癌症治疗疗方法，将使单单抗药物物和基因因疗法成成为以后后肿瘤治治疗的主主要趋势势。在22000020005年年间,预预计将上上市1330余种种治疗癌癌症的新新药(包包括创新新产品和和对原有有药物的的重新配配方)，从而将将使世界界范围内内的抗肿肿瘤药物物销售额额增加775%。目前，已确立立的产品品线占抗抗肿瘤药药物市场场的近990%，20000年的的销售额额在1332亿美

35、美元左右右。在这这期间，该领域域的年平平均增长长率将在在6.66%左右右，到220055年销售售额将达达到1882亿美美元左右右。创新新治疗剂剂市场目目前估计计在155亿美元元左右，年平均均增长率率为400.2%,到220055年总额额将达到到86亿亿美元。在20000年年到20005年年期间，整个市市场的规规模将增增长近一一倍。(3)抗抗肿瘤药药市场近近几年来来销售呈呈逐年增增长趋势势,且有有的品种种临床消消耗增幅幅较大。目前抗抗肿瘤药药物占世世界药品品市场总总销售额额的4.2左左右，所所占份额额虽小，但进入入90年年代以来来，抗肿肿瘤药物物的年增增长率始始终保持持在100以上上，最高高年份

36、达达12.5左左右，大大大高于于其它大大类药物物的年平平均增长长率。由由于肿瘤瘤病人呈呈逐年增增加势头头，加之之癌病不不是一种种疾病、而是多多种疾病病，因此此临床对对各种新新型抗肿肿瘤药的的需求量量急剧上上升。据据报载，19992年世世界抗肿肿瘤药物物年总销销售额为为58亿亿美元，19999年将将突破1140亿亿美元。据有关关部门统统计，119999年我国国抗肿瘤瘤药物的的总销售售额也已已突破220亿元元人民币币，特别别是新崛崛起的国国产阿霉霉素经国国内1773家医医院单药药和联合合方案治治疗422种癌症症，58852例例患者有有效率达达56.78,其中中,以恶恶性淋巴巴瘤的缓缓解率最最高，达

37、达85以上，临床用用量大幅幅度增加加，商业业销售近近3年来来直线上上升，不不仅满足足了国内内临床用用药的需需求，而而且还得得到美国国FDAA的认可可，打入入了美国国和国际际市场，市场前前景乐观观。此外外，国产产抗癌新新药米托蒽蒽醌，目目前已被被列为“难治性性”白血病病的药物物之一，临床应应用不断断扩大。由此可可见,我我国抗肿肿瘤药物物产销形形势十分分喜人。随着全全球老龄龄化社会会的到来来，癌症症病人的的“年轻化化”，以及及癌症发发病率的的不断上上升，临临床上具具有疗效效的抗肿肿瘤药物物市场还还将不断断“升温”。目前前全球销销售额领领先的抗抗肿瘤药药物依次次为：紫紫杉醇(8.330亿美美元)、亮

38、丙瑞瑞林(88.100亿美元元)、戈戈舍瑞林林(5.63亿亿美元)、他莫莫昔芬(5.661亿美美元)、卡波铂铂(3.71亿亿美元)、氟他他胺(22.711亿美元元)、表表柔比星星(2.08亿亿美元)、顺铂铂(1.59亿亿美元)、依托托泊甙(1.223亿美美元)、多西紫紫杉(00.899亿美元元)、异异环磷酰酰胺(00.800亿美元元)、替替尼泊甙甙(0.70亿亿美元)、拓朴朴替康(0.447亿美美元)、雌莫司司汀(00.422亿美元元)。国内外外专家认认为，中中国人品品众多，近几年年来癌症症发病率率持续上上升，“十五”期间，中国国国内的抗抗癌药市市场无疑疑将具有有惊人的的发展潜潜力。国国内临床

39、床上治疗疗急需的的新型抗抗肿瘤药药物，尤尤其是发发病率高高的胃癌癌(占癌癌总死亡亡率211.766)、肝癌(17.83)、肺肺癌(115.119)、食管管癌(115.002)等治疗疗药物将将成为医医药市场场上增长长的新热热点。目目前对急急性白血血病的治治疗还没没有理想想的药物物，有待待进一步步研究开开发。故故研制和和生产新新型抗肿肿瘤药物物特别是是新型天天然类抗抗肿瘤药药物具有有广阔的的市场前前景。第三章 建设规规模及产产品方案案3.1 生产装装置规模模及产品品方案根据以上上国内外外消费市市场和生生产状况况分析，确定本本项目的的生产装装置规模模为年生生产重组组肿瘤坏坏死因子子-NCC（rhhT

40、NFF-NCC）100万支支。项目总投投资3亿亿元总占地面面积3000亩3.2 产品质质量标准准此项目产产品技术术含量高高，生产产工艺先先进，系系国家一一类生物物制品，是国内内急需的的治疗肿肿瘤的有有效药物物。rhhTNFF-NCC具有抗抗肿瘤、抗病毒毒和免疫疫调节等等多种生生物学活活性，尤尤其是它它具有特特异性杀杀伤肿瘤瘤细胞的的作用，而对正正常细胞胞则无杀杀伤作用用，使得得肿瘤坏坏死因子子有着广广阔的临临床应用用前景。由于原原型肿瘤瘤坏死因因子抗肿肿瘤活性性较低，毒性反反应较大大，限制制了其临临床应用用。针对对这一点点，我们们应用了了基因工工程重组组技术，对原型型TNFF分子进进行了定定向

41、改造造，使其其抗肿瘤瘤活性提提高了1100倍倍，而毒毒性反应应只有原原来的十十分之一一。rhhTNFF-NCC投放市市场，将将会给肿肿瘤患者者带来福福音，减减少其治治疗过程程中巨大大的痛苦苦，延长长生存时时间。肿瘤坏死死因子-NC(rhTTNF-NC)作为新新生物制制品一类类新药，是国家家重点扶扶持项目目之一，已完成成了临床床前和II、 III、 IIII期临床床试验，基本达达到了可可获得II类和一一线抗肿肿瘤药物物新药证证书和进进入试生生产的条条件。肿肿瘤坏死死因子NNC(rrhTNNF-NNC)临临床研究究与试验验未发现现严重不不良反应应，不需需预防用用药以克克服其不不良反应应，无论论在疗

42、效效、副作作用等方方面与目目前同类类抗肿瘤瘤药物相相比，要要好得多多，临床床作用是是安全的的。3.3价价格定位位计划每支支零售为为350元/支。3.4项项目建设设期间的的组织管管理(1)项项目的土土建施工工主要由由邹平福福海园区区发展有有限公司司全权负负责。为为了充分分做好项项目的规规划设计计、报批批、技术术准备等等前期工工作，公公司成立立由主要要领导牵牵头的项项目建设设指挥部部，配合合生物科科技园区区发展有有限公司司做好项项目的论论证、建建筑设计计、施工工监督等等工作，充分研研究基地地的建设设规划、图纸设设计、水水电暖等等配套工工作。(2)项项目将严严格按照照国家有有关要求求，严格格实行项项

43、目建设设指挥部部指挥长长负责制制、招投投标制和和工程监监理制。对设计计院所、建筑公公司、监监理公司司的选择择，仪器器设备和和建筑原原材料的的选购均均按照投投标方式式进行。第四章 工艺技技术方案案4.1 材料4.1.1质质粒、菌菌株和蓝蓝藻细胞胞株大肠杆菌菌Esccherrichhia colli TTG1，质粒ppRL-rhTTNF来来自广州州军区广广州总医医院；质质粒pRRL-4439, RPP4+ppRL-5422在E.colli HHB1001中由由美国国国家植物物学实验验室C.P.WWolkk教授惠惠赠；鱼鱼腥藻771200（Annabaaenaa spp. PPCC771200 ）来

44、来自法国国巴斯德德研究所所。4.1.2工工具酶和和试剂各种限制制性内切切酶、TT4DNNA连接接酶、随随机引物物试剂盒盒和DNNA聚合合酶大片片段（KKlennow）均为PPrommegaa公司产产品，同同位素-322P-ddCTPP来自福福瑞公司司，鼠抗抗人TNNF-单克隆隆抗体为为北京邦邦定生物物医学公公司产品品。4.2方 法法4.2.1蓝蓝藻的培培养鱼腥藻771200的培养养在BGG-111111无氮氮培养基基中，温温度288300，于光光强12201150 moll/m22.s日日光灯下下，液体体培养时时摇床转转速为1130rr/miin.4.2.2重重组DNNA技术术质粒的提提取、酶

45、酶切、片片段回收收、末端端修饰、连接、转化、及琼脂脂糖凝胶胶电泳方方法均参参见国际际通用方方法。4.2.3质质粒在大大肠杆菌菌中的表表达和SSDS-聚丙烯烯酰胺凝凝胶电泳泳（SDDS-PPAGEE）分析析质粒pRRL-rrhTNNF表达达的热诱诱导：接接种单菌菌落入含含氨苄青青霉素的的LB培培养基中中，300培养过过夜.3%接接种量转转移过夜夜培养物物到新鲜鲜LB培培养基中中继续330培养至至A6000=00.40.55时,立立即转入入42热诱导导表达556 h。SDS-PAGGE：收收集菌体体，裂解解变性后后走SDDS-PPAGEE（122分离离胶），经考马马斯亮蓝蓝染色，脱色后后用CSS-

46、9330扫描描仪（日日本）检检测重组组蛋白的的表达水水平。4.2.4三三亲接合合转移 (1) 大肠杆杆菌的准准备：三三亲接合合转移前前一天晚晚上，在在含相应应抗生素素的LBB培养基基中，分分别接种种含穿梭梭表达载载体质粒粒及含接接合质粒粒（RPP4）和和辅助质质粒（ppRL-5422）的HHB1001菌，振荡培培养过夜夜，离心心收集后后重悬于于一定体体积的BBG-111培养养基中； （22）蓝藻藻的准备备：三亲亲接合转转移前更更换培养养液，继继续照光光培养一一定时间间后，离离心收集集藻细胞胞，洗涤涤后重悬悬于一定定体积的的BG-11中中并做系系列稀释释；(3) 三亲接接合转移移：将细细菌和藻藻

47、混合后后涂于混混合纤维维素酯微微孔滤膜膜（50，0.445 m，华华美公司司）上，在不含含抗生素素的培养养基平板板上培养养2 dd后,连连膜转移移至含新新霉素的的BG-11培培养基上上继续照照光培养养,直至至转化子子出现。4.2.5蓝蓝藻质粒粒的提取取4.2.6探探针的标标记和纯纯化采用随机机引物标标记系统统（Prrimeer-AA-geene sysstemm, PPrommegaa）,检检测TNNF-基因在在蓝藻细细胞中的的存在所所用探针针为质粒粒pRLL-rhhTNFF的Xhho/EccoR双酶切切产生的的7000 bpp DNNA片段段.探探针DNNA变性性后，在在Kleenoww酶（

48、55U）作作用下掺掺入-322P-ddCTPP（500 Ci），标记记反应结结束后的的DNAA样品过过Sepphaddex G-550柱层层析纯化化后，收收集标记记的探针针峰用于于Souutheern印印迹。4.2.7SSouttherrn印迹迹DNA样样品通过过琼脂糖糖凝胶电电泳分离离后,经经变性和和中和后后转移至至Zetta pprobbe尼龙龙膜（华华美,00.455 m）上上,将膜膜于800烘烤22 h后后,加入入预杂交交液过夜夜后,换换含放射射性探针针的杂交交液于442杂交224 hh. 杂杂交之后后的膜在在2SSCC，0.1% SDSS溶液中中室温洗洗2次，每次330 mmin;换

49、0.1SSCC，0.1% SDSS溶液于于55洗膜22次，每每次455 miin，于于-700放置自自显影。4.2.8WWestternn印迹TNF基因在在鱼腥藻藻71220中表表达后,破碎细细胞，细细胞裂解解液变性性后进行行SDSS-聚丙丙烯酰胺胺凝胶电电泳分离离，电转转移蛋白白至硝酸酸纤维素素膜上，4封闭过过夜后，用适当当的缓冲冲液洗膜膜，加抗抗血清于于37结合223 h，经经过适当当缓冲液液洗膜后后，加羊羊抗鼠酶酶标二抗抗进行结结合反应应，洗膜膜后进行行显色观观察。4.2.9转转基因蓝蓝藻中TTNF的的表达和和活性测测定转基因鱼鱼腥藻771200在含新新霉素225 g/mmL (Neoo

50、25)的无氮氮BG-11固固体培养养基111平平板上保保种，挑挑单藻落落在同样样的液体体培养基基中通气气扩大培培养，光光强12201150 moll/m22.s（日光灯灯下），温度228330.对对数生长长中后期期离心收收藻（44，6 0000 r/minn，155 miin），用pHH8.00的500 mmmol/L TTriss-HCCl （buffferr A）洗涤沉沉淀2次次.按按每克鲜鲜藻加33 mLL裂解缓缓冲液（buffferr A, 1 mmool/LL EDDTA, 0.1 mmol/L NNaCll）悬浮浮沉淀，用液氮氮冻融33次，冰冰水浴中中加玻璃璃微珠超超声破碎碎，每次

51、次1520 s，停停30 s，共共10次次.44，177 0000 rr/miin，330 mmin离离心得上上清粗提提液.粗提液液蛋白浓浓度测定定按21152225 nm光光吸收差差法。粗粗提液中中hTNNF-活性检检测采用用在放线线菌素DD存在下下，TNNF对LL9299细胞的的细胞毒毒性方法法211，以以杀死550%细细胞（接接种231044细胞/孔）的的TNFF的稀释释度为11个活性性单位（U）。第五章 建厂条条件和厂厂址方案案5.1 建厂条条件5.1.1 厂厂址的地地理位置置、地址址、地貌貌概况 该项目拟拟建场址址位于邹邹平县城城东部，坐落于于邹平县县经济开开发区内内，邹长长路以南南

52、，距邹邹平热电电厂2公公里，距距离济青青高速公公路邹平平出口66公里。邹平县县地处鲁鲁中山区区北部边边缘，黄黄河下游游南岸，东南与与淄博市市周村区区为邻，东西与与桓台县县、章丘丘市接壤壤，北临临小清河河与高青青县接壤壤，西距距济南667公里里，东距距青岛2260公公里。邹邹平县地地理位置置优越，交通十十分便利利，北依依黄河，南依胶胶济铁路路，济青青高速公公路从县县城南侧侧通过，庆淄路路、章索索路交会会县城。邹平县境境内山岭岭绵延起起伏，属属低山丘丘陵地貌貌类型，地形南南高北低低，由南南部向北北逐渐倾倾斜。东东部、西西部是山山前冲积积平原。北部和和西北部部是黄泛泛平原。本项目拟拟建地址址区域地地

53、势平坦坦。5.1.2 工工程地质质及水文文地质根据临近近地质报报告，厂厂址场地地内地势势平坦，该场址址的主要要土层：044米为亚亚砂土、488米为亚亚砂粉沙沙互层、82200米米为亚砂砂和亚粘粘土为主主。现有资料料证实，本场址址无活动动坍塌地地带、断断裂带、地下蕴蕴矿带、石灰坑坑及熔岩岩洞区存存在。地下水主主要接受受大气降降水补给给和地表表水体补补给，排排泄主要要以潜水水蒸发为为主。根根据该区区含水层层结构不不同，分分为以下下三个含含水层：第一含水水层组：主要包包括100米以上上含水层层，地下下水主要要受降水水和灌溉溉水回灌灌补给，潜水蒸蒸发强烈烈，矿化化度为11.52克/升，属属重碳酸酸氯化

54、化物型水水。可以以适度开开发利用用。第二含水水层组：含水层层深埋1102200米米之间，含水层层岩性以以亚砂和和亚粘土土为主，由于特特殊的地地质条件件，造成成该含水水层地下下水矿化化度达到到5克/升，不不能被开开发利用用。第三含水水层组：含水层层深埋在在2000米以下下，为深深层承压压含水层层，含水水层岩性性以细粉粉砂为主主，矿化化度1.0克/升左右右，水质质良好，易被开开发利用用。根据国家家地震局局、建设设部震发发办（119922）1660号文文中国烈烈度区划划图（119900），邹平平县地震震基本烈烈度为66度。5.1.3 气气象条件件本地区属属于温带带大陆性性季风气气候区，气温适适宜，四

55、四季分明明。冬季季最长，夏季次次之，春春秋季最最短。(1)气气温年平均气气温133.514.5极端最高高气温442.88极端最低低温225.11采暖期为为1155天。（2）湿湿度年平均相相当湿度度：644（3）年年平均降降雨量 5669.55mm年最大降降雨量 66007000mm降雨主要要在7、8月份份，约占占全年降降雨量的的53.8，达3113.99mm4）风年平均风风速 2.66m/ss年平均最最大风速速 221.33m/ss年最多风风向 南东风风 频频率 9.44次主导风风向为 西北北西风 频率率 88.9（5）积积雪最大积雪雪深度 233.0ccm（6）蒸蒸发量年均蒸发发量 1111

56、8mmm（7）冻冻土最大冻土土深度 477.0ccm（8）日日照年平均日日照时间间 226199.8hh5.1.4 交交通运输输条件该公司的的货运有有公路、铁路两两种形式式。邹平平县北依依黄河、南依胶胶济铁路路，与各各乡镇之之间均有有公路直直通，并并有济青青高速公公路从县县城南侧侧通过，庆淄路路、章索索路纵横横交穿县县城，距距济南667公里里，交通通极为便便利。5.1.5 地地区和城城镇的社社会经济济现状邹平县城城区经济济环境良良好，改改革开放放以来，经济发发展很快快，城区区初步行行成了棉棉纺织、酿酒饮饮料、建建材、有有色金属属、机械械、食品品等为主主体的工工业体系系，科教教文卫商商贸供电电供

57、水电电讯等基基础设施施已具有有相当规规模，郊郊区农业业近年来来也发展展迅速，以蔬菜菜瓜果为为主。邹邹平县220033年完成成国内生生产总值值110亿亿元，比比上年增增长300.7。地方方财政收收入3.46亿亿元。项目区内内镇村及及私营工工业企业业60663家。县重点点项目也也已上马马，城北北4.88万千瓦瓦热电厂厂已建成成投产，水电齐齐全，能能源供应应充足。5.1.6其他他条件(1)充充足廉价价的劳动动力资源源。近几几年随着着我省经经济的快快速发展展，吸引引大批劳劳动人口口涌入我我省，给给我省经经济发展展带来充充足廉价价的劳动动力。(2) 雄厚的的技术资资源。项项目单位位拥有一一定的科科研优势

58、势，并投投入大量量的科研研资金支支持技术术的研发发，同时时保持与与其他国国际先进进实验室室的交流流与合作作，从而而能够保保持自身身技术的的先进性性、成熟熟性和企企业发展展的可持持续性。(3)理理想的编编制材料料。项目目单位聘聘请了业业内知名名人士负负责各种种实施项项目材料料的编制制，其中中包括土土建设计计、工艺艺流程设设计、具具体实施施方案设设计等多多种材料料，准备备工作充充分而又又全面，保证项项目的具具体实施施工作高高效、实实用。(4) 丰富的的管理经经验。项项目的管管理者都都是业内内专家，具有多多年的从从业经验验和丰富富的管理理经验。5.2 厂址方方案本项目拟拟定厂址址在邹平平经济开开发区

59、内内，占地地3000亩，场场地地势势平坦、开阔，拆运工工作较小小，本项项目生产产所需的的原料及及成品交交通运输输方便快快捷。第六章 公用工工程和辅辅助设施施方案6.1 总图运运输6.1.1 总总平面布布置6.1.1.11 布置置原则（1）从从生产工工艺出发发，安排排好建筑筑物、道道路、各各种管道道和绿化化方面的的相互关关系，结结合用地地条件进进行合理理的布置置，将厂厂区进行行功能划划分，使使建筑群群组成一一个有机机整体，既便于于组织生生产、又又有利于于生产管管理。（2）物物料走向向合理并并沿最短短的路线线运输，避免人人流物流流交叉。（3）主主要车间间朝向好好，具有有良好的的通风采采光条件件。（

60、4）建建筑物的的间距应应满足防防火、卫卫生规范范及各项项安全要要求。（5）切切实注意意节约用用地，减减少土方方工程量量，降低低投资。（6）留留出一定定的发展展余地。6.1.1.22 总平平面布置置方案（1）厂厂房布置置采取集集中式，这种布布置占地地面积省省，运距距短，管管道为“集成块块”式，造造价低，生产联联系和指指挥较为为方便。（2）为为节约用用地，向向立体发发展，物物料走向向利用重重力输送送，采取取由上顺顺流而下下的垂直直方式。（3）对对某些大大型装置置采取露露天和半半露天布布置，可可缩短施施工工期期，节约约投资。6.1.2 竖竖向布置置考虑建设设场地上上高度关关系，充充分利用用地形，加以