从循证医学角谈乳癌化疗价值

1、从循证医学角度谈乳癌化疗价值第一页，共五十九页。近期英美国家35-59岁乳腺癌患者死亡率下降Peto 等 Lancet 2009Berry 等NEJM 200570605-0403-02010070605-0403-0201001950 1960 1970 1980 1990 2000 2010UKAdjCTXAdjHTScreeningUSA数据来源：WHO英美人群死亡率评估*7个5-年组的平均年死亡率第二页，共五十九页。预测死亡率的趋势钼钯筛查和辅助治疗的价值乳腺癌死亡率(个数./100,000 妇女)年2000199519901985198019750102030405060不行筛查和辅

2、助治疗仅行筛查仅行辅助治疗行筛查和辅助治疗Berry et al. N Engl J Med. 2005;353:1784-1792 (C).第三页，共五十九页。现代分子肿瘤学发展到分类治疗时代化疗应有的作用和地位 ?第四页，共五十九页。不同类型乳癌 不同的治疗模式Negative阳性ER / PgRHER-2NegativePositive 化 疗 Hormone Non-responsive内分泌治疗分子靶向治疗第五页，共五十九页。第六页，共五十九页。第七页，共五十九页。第八页，共五十九页。我们不应该忘记光环背后的英雄化疗药物 cancer-china 大量肿瘤学资料免费下载第九页，共五十

3、九页。规范化的辅助化疗方案第十页，共五十九页。在循证医学时代倡导个体化治疗 循证医学定义：“谨慎、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的经济承受能力和意愿，将这三者完美结合，做出治疗决策。” Prof David Sackett ( 循证医学之父 ）第十一页，共五十九页。CMF方案中位随访28.5年的结果左图：单独手术（179例）与CMF方案（207例）的无复发生存曲线。多变量分析：风险比 0.71；95CI 0.56-0.91; P=0.005）；右图：总生存曲线。风险比 0.79（0.63-0.98; P=0.04）第十二页，共五十

4、九页。00.51.01.5Entry Age andNodal Status40-49 yrs50-59 yrs60-69 yrs70+ yrsTotalAllocatedPolychemoAllocatedControlEvents/WomenLog RankO-EVarianceof O-ERatio of Annual Event Rates Polychemo:ControlPolychemo Events784/2480(31.6%)1843/4880(37.8%)1812/4886(37.1%)158/570(27.7%)4973/13776(36.1%)Heterogeneity

5、 between 5 categories: 2 = 25.4; P = .000044954/2391(39.9%)2220/5143(43.2%)2063/4967(41.5%)209/610(34.3%)5909/14019(42.1%)-150.4-196.8-125.3-8.6-567.3367.8770.6733.456.32095.2 40 yrs376/960(39.2%)463/908(51.0%)-86.2167.040% (SE 6)34% (SE 4)23% (SE 3)16% (SE 3)14% (SE 12)23.7% (SE 1.9)reduction2P .00

6、001Polychemo BetterPolychemo WorseTreatment effect 2P .000012.099% or 95% ClPolychemotherapy vs No Polychemotherapy: RecurrencesEBCTCG. Lancet. 2005;365:1687-1717.第十三页，共五十九页。First-Line Second-Line阿霉素 35-50%125-30%1表阿霉素52-68%28%紫杉醇29-63%119-57%多西紫杉47-65%139-58%卡培他滨 25%1 20-27%1吉西他滨 23-37%113-41%1诺维本

7、40-44%117-36%1Esteva F et al, Oncologist 2001 (6): 133-146单药治疗MBC有效率第十四页，共五十九页。乳腺癌术后辅助化疗第十五页，共五十九页。乳腺癌术后辅助化疗历史 CMF以蒽环为主的联合化疗方案以蒽环联合紫杉的化疗方案化疗联合靶向 第十六页，共五十九页。NSABP B-15 ACx4 比较 CMFx61400 淋巴结阳性乳腺癌妇女3年DFS无差异 (62% vs 63%)3年OS无差异 (83% vs 82%)毒副作用表现不同Fisher et al. J Clin Oncol, 1990; 8:1483-1496第十七页，共五十九页。

8、Anthracycline-based多柔比星表柔比星第十八页，共五十九页。表柔比星和多柔比星OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3OOOOOCH3OOHOHOONH2HOCH3表柔比星多柔比星第十九页，共五十九页。表阿霉素与阿霉素 结构不同特征结果相对阿霉素，表阿pKa较低含脂量高，更易穿透细胞表柔比星通过葡萄糖醛酸化代谢半衰期: 表阿霉素 = 30 小时 阿霉素 = 45 小时第二十页，共五十九页。毒性相似时阿霉素 : 表阿霉素剂量比血液学 1:1.2非血液学 1:1.5心脏毒性 1:1.8Launchbury et al. Cancer Treat Rev, 1993; 19:1

9、97-228.第二十一页，共五十九页。Node-positive,pre- and perimenopausal patients with lumpectomy or mastectomy from 1985-1993(N = 710)C 75 mg/m2 PO QD Days 1-14E 60 mg/m2 IV Days 1 and 8 F 500 mg/m2 IV Days 1 and 8every 4 weeks x 6* C 100 mg/m2 PO QD Days 1-14 M 40 mg/m2 IV Days 1 and 8 F 600 mg/m2 IV Days 1 and 8

10、 every 4 weeks x 6*Plus prophylactic antibiotics.NCIC CTG MA.5 Trial第二十二页，共五十九页。Endpoint, %CEF(n = 351)CMF(n = 359)P ValueDFS6353.009OS7770.03Levine MN, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2651-2653.MA.5 Trial: 5-Year DFS and OS第二十三页，共五十九页。蒽环类 vs. CMF试验治疗组NDFS (%)OS (%)SWOGCAF vs. CMF269185 vs. 82+92 vs. 9

11、0DanishFEC60 vs. CMF119563 vs. 58+70 vs. 65+ 统计学差异 (p CMF 无化疗 第二十五页，共五十九页。NIH 共识申明 2000 “与不含蒽环类药物相比较，辅助化疗中含有蒽环类（例如阿霉素或表阿霉素）能显著改善预后”第二十六页，共五十九页。EBCTCG: 15年死亡率EBCTCG, Lancet 2005;365,1687死亡 / 妇女Anthracycline CMF Anthracycline / CMF 年死亡率比第二十七页，共五十九页。总结与CMF相比较，辅助化疗中加入蒽环类可明显改善DFS和总生存根据超过15000例患者15年的随访资料，

12、该数据可靠性强蒽环类药物乳腺癌辅助化疗的基石，标准剂量和疗程是获益的关键因素之一第二十八页，共五十九页。 Paclitaxel Pacific Yew tree Yew bark in 1967semi-synthetic analogue Ushering in a New Era: The Taxanes第二十九页，共五十九页。StudyNTreatmentsDFS, OS Improve With:CALGB 934413121AC vs AC TAC TCALGB 974122005AC T: sched, combDose-dense AC TPACS 0131999FEC vs F

13、EC TdFEC TdBCIRG 00141491FAC vs Td ACTd AC1. Henderson IC, et al J Clin Oncol. 2003;21:976-983.2. Citron ML, et al. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439.3. Roche H, et al. J Clin Oncol. 2006;24:5664-5671.4. Martin M, et al. N Eng J Med. 2005;352:2302-2313.含紫杉烷类化疗方案疗效汇总第三十页，共五十九页。ECOG 试验 (E2197)对于淋巴结阳性以及淋

14、巴结阴性（65%）的高危乳腺癌辅助治疗的III期研究 AT (多柔比星/泰索帝) vs. AC (多柔比星/环磷酰胺) 研究设计:AT (60/60) X 4AC (60/600) X 4R第三十一页，共五十九页。Percent0102030405060708090100Months0122436486072阿霉素/多西他赛阿霉素/环磷酰胺14442131441219NEvents87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(

15、1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)87(1)4-Yr %(S.E.)E2197：Disease-Free Survival第三十二页，共五十九页。TACT入组情况：12月1日至6月3日间，104个试验中心的4162例女性随机化入组条件：淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌 随 机 化 对照组：N=2089由各中心选择对照组方案FEC:E-CMF:FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk8表柔比星：100 mg/m2 q3wk4CMF：经典的Bonadonna方案 或 经典IV方案4试验组：N=2073所有中心统一方案FEC-T:

16、FEC：600/60/600 mg/m2 q3wk4多烯紫杉醇：100 mg/m2 q3wk4或Ellis Lancet May 2009第三十三页，共五十九页。TACT研究显示：标准蒽环类化疗加用多西他赛并未得到任何获益第三十四页，共五十九页。根据ER和HER2分层的亚组分析显示:ER+/HER2-的肿瘤患者可能无法从紫杉烷类中获得有临床价值的获益由于乳腺癌的分子多样性，紫杉烷类辅助治疗可能为特定患者亚组带来不同的获益。CALGB 9344 试验中一项针对1,322例淋巴结阳性患者的回顾性亚组分析提示，紫杉醇的收益主要见于ER 阴性或HER2 阳性肿瘤患者，而ER 阳性/HER2 阴性表型这

17、一最大的患者亚组收益甚微或没有收益。ER：雌激素受体；HER22：人表皮生长因子受体2.比较4个ER/HER2状态亚组的HR异质性检验P=0.03第三十五页，共五十九页。MA 21研究方案分层：淋巴结阳性的个数(0,1-3,4-10,10)外科手术(局部VS全乳切除术），ER（阳性VS阴性）*加抗生素预防*加集落刺激因子和EPO支持ECF*AC TEC T*C: 75mg/m2 1-14天 口服E: 60mg/m2 1,8天 静注F: 500mg/m2 1,8天 静注E: 120mg/m2 每2周 静注C: 830mg/m2 每2周 静注序贯T: 175mg/m2 每3周 静注 A: 60mg

18、/m2 每3周 静注C: 600mg/m2 每3周 静注序贯T: 175mg/m2 每3周 静注 每4周第三十六页，共五十九页。 结果：无复发生存率RFSCEF 701 451 125EC-T 701 441 101AC-T 702 405 113P = 0.001 (stratified)CEFEC-TAC-T2 yr4 yr第三十七页，共五十九页。德国ADEBAR:研究设计 Janni WJ et al. 2009 SABCS Abstract. 604第三十八页，共五十九页。德国ADEBAR结果：DFS第三十九页，共五十九页。CNCCN指南更新要点第四十页，共五十九页。PACS 04:研

19、究设计Roche H et al. 2009 SABCS Abstract. 602第四十一页，共五十九页。PACS 04:结果DFSOS第四十二页，共五十九页。化疗的剂量剂量“标准剂量”要优于“低剂量”CALGB 8541，其他（CAF，CEF，EC）Wood W.C., et al. NEJM. 330:1253-9,1994 “高剂量”并不优于“标准剂量”阿霉素Henderson I.C., er al. JCO. 21:976-83, 2003环磷酰胺Fisher B., et al. JCO. 17:3374-88, 1999, Fisher B., et al. JCO. 15:1

20、858-1869, 1997第四十三页，共五十九页。FASG 05, France1990-1993565 ptsMenopausal: bothLN: positiveHormone: bothJournal of Clinical Oncology 2005;23:2686-2693FEC50 x 6F: 500mg/m2, D1E: 50/100mg/m2, D1C: 600mg/m2, D1q3wFEC100 x 6DFSOSP=0.036P=0.03810-yr follow-up第四十四页，共五十九页。药物，剂量，方案总体上：一个方案包括蒽环类，紫杉类，以及环磷酰胺似乎比以上药物单

21、独用时更为有效存在量效曲线，避免过大过低联合还是序贯服用以上药物仍然存在争议-或许并没有多大差别紫杉醇类药物以及别的除多西紫杉醇之外的药物显示出密集化疗优势疗程数合理第四十五页，共五十九页。化学治疗：纵横字谜ATACEC -TCMFCEFCARoy Herbst， MD第四十六页，共五十九页。化学治疗的优化化疗方案的决定该基于以下那种考虑呢？病理学预后判断(TNM)还是治疗获益的生物学预测还是两者兼而有之第四十七页，共五十九页。 化疗的个体化治疗ERHER-2增殖情况第四十八页，共五十九页。但是：ER并非唯一的“一层”，因为从每组试验的后续进展来看，在ER阴性的组中（尽管规模较小），每个病例均

22、体现出明显的治疗收益。ER阴性ER阳性CAF剂量递增DFS CALGB 8541AC后加紫杉醇DFS CALGB 9344密集疗法 vs. q3wksDFS CALGB 9741RR=0.90P=0.44RR=0.77P=0.05RR=0.75P=0.001RR=0.64P=0.002RR=0.86P=0.35RR=0.88P=0.13Yrs:0 5 10 15 20n:550 311 237 145 21.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Low CAFHigh CAFMod CAF1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.

23、80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Yrs:0 5 10 15 20n:1281 706 55Yrs:0 5 10 15 20n:472 348 252 122 1Yrs:0 5 10 15 20n:1784 1261 84 2Low PaclitaxolPaclitaxelLow CAFHigh CAFMod CAFLow PaclitaxolPaclitaxel1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Yrs:0 5 10

24、 15 20n:697 392Yrs:0 5 10 15 20n:1187 837q3wkq2wkq3wkq2wk第四十九页，共五十九页。 化疗的个体化治疗ERHER-2：紫杉类增殖情况第五十页，共五十九页。CALGB 9344ER和HER2对紫杉醇效益的影响无病生存率ER阳性n=1322Hayes D.E., et al. N Engl J Med, 357: 1496-506, 2007HER2阴性HER2阳性ER阴性n=144(11%)n=79(6%)n=703(53%)n=390(29%)1008060402000 3 6 9 12年P=0.002紫杉醇组非紫杉醇组1008060402

25、000 3 6 9 12年1008060402000 3 6 9 12年1008060402000 3 6 9 12年紫杉醇组非紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组P=0.71P=0.001P=0.058第五十一页，共五十九页。总结：药物的选择目前尚无有效的预测指标用于个性化药物治疗ER，HER2，增殖或许能用于预测任意一种化疗方案的治疗效果，而并非只针对某种药物第五十二页，共五十九页。BCIRG 001研究FAC vs. TAC淋巴结阳性 (N=1491)CAFCATA：50F：500T：75C：500化疗剂量单位均为mg/m2Martin M, et al. NEJM 2005.T

26、AC(n=745)FAC(n=746)中位年龄 范围 (岁)49 (26-70)49 (23-70)肿瘤大小 (%) 2cm39.742.9 2-5cm52.651.3 5cm7.75.8淋巴结状态 (%) 1-3个62.761.5 4个37.338.5ER+或PR (%)76.175.7HER2 (%)20.822.0 阳性20.822.0 未知15.415.3保乳术 (%)40.341.2乳房切除术 (%)59.758.8第五十三页，共五十九页。Martin M, et al. NEJM 2005.TAC的DFS显著长于FAC75% 68%时间 (月)无病生存概率01224364860020406080100HR=0.7095%CI=0.