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文档简介
1、核苷酸代谢第1页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四 磷酸核苷酸 戊糖:核糖,脱氧核糖 核苷 嘌呤 腺嘌呤(adenine,A) 碱基 鸟嘌呤(guanine,G) 嘧啶 胞嘧啶(cytosine,C) 胸腺嘧啶(thymine, T) 尿嘧啶(uracil, U)知识回顾:核苷酸的基本知识核苷酸是核酸基本组成单位第2页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四嘌呤(purine) 腺嘌呤(adenine, A)鸟嘌呤(guanine, G)第3页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四嘧啶(pyrimidine)胸腺嘧啶(thymine, T)尿嘧
2、啶(uracil, U)胞嘧啶(cytosine, C)第4页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四POOOHOHOCH2OHOHNNNH2O/(H)核苷酸的基本结构碱基 R-5-P碱基第5页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四核苷酸: 含一个磷酸基团的核苷酸称为核苷一磷酸(NMP) 两个磷酸基团的核苷酸称为核苷二磷酸(NDP) 三个磷酸基团的核苷酸称为核苷三磷酸(NTP)脱氧核苷酸: dNMP dNDP dNTP 第6页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四核苷酸的生理功用核酸合成的原料细胞内能量的利用形式:如ATP生理调节介质:cAMP、c
3、GMP辅酶的构成成分:FAD、NAD+、NADP活化中间代谢物:UDPG、SAM酶的变构调节剂:ATP、ADP、AMP等第7页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四 “核酸是人体细胞中的关键物质,补充外源核酸,就能延年益寿,乃至“长寿不老” ;补充DNA,则细胞生长加快,人体机能就充满活力。” “我们所研究出的生命核酸采取更为科学的提取方法,直接从动物脏器中提取。DNA含量高,纯度高,与人体同源性高。加上产品是口服液,更易被人体肠胃所吸收和利用。” ?到底核酸口服液有无保健治疗效果第8页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸(
4、RNA及DNA)胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶降 解合 成进入磷酸戊糖途径或重新合成核酸何处去?第9页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成核苷酸不属于营养必需物质第10页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四 合成代谢从头合成途径-主要途径(de novo synthesis pathway) 补救合成途径(salvage synthesis pathway) 分解代谢核苷酸代谢概况第11页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四从头合成途径:利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单
5、物质为原料,经过一系列酶促反应,合成核苷酸的途径。这是主要合成途径,主要在肝脏进行。补救合成途径:利用游离的碱基或核苷,经过简单的反应过程,合成核苷酸的途径。脑、骨髓等只能进行此途径。合成代谢第12页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四核苷酸的从头合成概况5-磷酸核糖PRPPAspCO2 + Gln氨基甲酰磷酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAMPGMPIMPGlnGlyGln一碳单位一碳单位CO2Asp第13页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四分 解补救合成核苷酸核苷R-1-P碱基核苷酸酶核苷磷酸化酶R-5-P磷酸戊糖途径分解代谢第14页,共
6、84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四第一节嘌呤核苷酸代谢Metabolism of Purine Nucleotides第15页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四合成代谢从头合成:原料补救合成嘌呤核苷酸的相互转变脱氧(核糖)核苷酸的生成嘌呤核苷酸的抗代谢物分解代谢:产物第16页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成(de novo synthesis)(2)合成原料 天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳单位、CO2,5-磷酸核糖 肝、小肠和胸腺的胞液。(1)合成部位并不是所有细胞都具有从头合成嘌呤核苷酸的能力第17
7、页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四天冬氨酸谷氨酰胺一碳单位一碳单位 CO2甘氨当中站, 谷氮坐两边,左上天冬氨, 头顶CO2还有俩一碳嘌呤碱合成的元素来源甘氨酸第18页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四(3)合成过程:两个阶段 第一阶段:次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成 第二阶段:腺嘌呤核苷酸(AMP)与 鸟嘌呤核苷酸(GMP)的生成第19页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四IMP的合成R-5-PPRA酰胺转移酶GlnCAIRCO2IMPH2OPRPPPRPP合成酶ATPGARGlyATPSAICARAspATPFGAMGlnATPA
8、ICARfumarateFGARN5,N10-CH-FH4FAICARCHO-FH4AIRH2OATP第20页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四IMP的合成过程第21页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四AMP与GMP的生成重要的中间产物,AMP和GMP的前体第22页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四AMPADPATP激酶底物水平磷酸化或氧化磷酸化ATPADPGMPGDPGTP激酶激酶ATPADPATPADPATP与GTP的生成第23页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四(4)合成特点:在磷酸核糖分子上逐步合成,PRP
9、P是5-磷酸核糖的活性供体先合成 IMP,再转变成 AMP或GMP。消耗能量合成IMP需 ?个ATP合成AMP或GMP需 ?个ATP提问:第24页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四(5)从头合成的调节:反馈调节;交叉调节关键酶:PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶调节剂:IMP、AMP、GMP等产物 R-5-P、ATP、PRPP等底物意义:满足机体需要,又不至于浪费,节省 营养物及能量消耗 第25页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四PRPP酰胺转移酶的调节第26页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰
10、胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP+_ 反馈调节+第27页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+ GTP可以促进AMP的生成 ATP可以促进GMP的生成意义:维持ATP与GTP浓度的平衡 交叉调节:第28页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四嘌呤核苷酸的合成代谢补救合成途径(salvage pathway)合成部位: 胞液(脑、骨髓为主)合成特点: 过程简单,耗能少。利用现成的碱基 或核苷合成核苷酸。特异性酶: 腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT
11、) 次黄嘌呤/鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT) 腺苷激酶第29页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四腺嘌呤 PRPPAMP PPiAPRT次黄嘌呤 PRPPIMP PPiHGPRT鸟嘌呤 PRPPGMP PPiHGPRT腺嘌呤核苷AMP腺苷激酶ATPADP反应:第30页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四生理意义:(1)节省能量与氨基酸消耗(2)某些器官如脑、骨髓等,缺乏从头合成嘌呤核苷酸的酶体系,只能进行补救合成第31页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四自毁容貌综合征(LeschNyhan syndrome) : X 染色体连锁隐性遗
12、传病 ,发病率1/30万,男性常见,为HGPRT基因缺陷。生长发育迟缓,强迫性痉挛,舞蹈样手足徐动,自咬嘴唇、手指致残,智力低下。伴高尿酸盐血症,尿酸盐肾结石,痛风石,痛风性关节炎。表现:诊断:大多有高尿酸血症,酶学分析患者大多在未成年时死于感染和肾功能衰竭第32页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四自毁容貌综合征第33页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的相互转变IMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPAMPNH3腺苷酸脱氨酶NADP鸟苷酸还原酶NADPHNH3第34页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四脱氧(核糖
13、)核苷酸的生成在二磷酸核苷(NDP)的水平上直接还原由核糖核苷酸还原酶催化脱氧嘧啶核苷酸(dUDP、dCDP)也是在 二磷酸核苷的水平生成(dTMP除外)嘌呤核苷酸的合成代谢第35页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四碱基碱基NADPH+H+NADP+ +H2O核糖核苷酸还原酶第36页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四NDPdNDP核糖核苷酸还原酶硫氧化还原蛋白-(SH) 2(还原型)硫氧化 还原蛋白SS(氧化型)NADPH+H+NADP+硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)第37页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四 核糖核苷酸还原酶的调节
14、第38页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四抗代谢物概念:在化学结构上与正常代谢物(底物或辅酶)结构相似,具有竞争性拮抗正常代谢的物质。机制:竞争性抑制或“以假乱真”方式干扰或阻断核苷酸的合成代谢,进而阻止核酸及蛋白质的生物合成。意义:抗肿瘤第39页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等甲氨蝶呤氨蝶呤等 嘌呤核苷酸的抗代谢物第40页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四主要有6-巯基嘌呤(6-MP)、6-
15、巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)嘌呤类似物第41页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四6-MP6-MP核苷酸酰胺转移酶IMP转变为AMP和GMP从头合成途径补救合成途径HGPRT6-MP作用机制第42页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四氨基酸类似物 主要有氮杂丝氨酸(AS)、 6-重氮-5-氧正亮氨酸等 化学结构与Gln相似第43页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四主要有氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤(MTX)等。能竞争性抑制二氢叶酸还原酶,使叶酸不能还原成FH2和FH4。叶酸类似物第44页,共84页,202
16、2年,5月20日,23点6分,星期四甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)PRPP谷氨酰胺(Gln)=PRA甘氨酰胺核苷酸(GAR)=甲酰甘氨脒核苷酸(FGAM)5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)IMP次黄嘌呤(H)PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤(A)GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX第45页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四二、嘌呤核苷酸的分解代谢第46页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四AMPIMP
17、GMPH2ONH3AMP脱氨酶AMP deaminaseNADP+NADPH + H+NH3GMP 还原酶GMP reductaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷adenosine次黄嘌呤核苷inosine鸟嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脱氨酶adenosine deaminase(ADA)Pi核糖1磷酸核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylasePi核糖1磷酸核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylase次黄嘌呤鸟嘌呤体内嘌呤核苷酸的分解代
18、谢主要在肝、小肠及肾中进行。 第47页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四次黄嘌呤鸟嘌呤H20+NAD+NADH+H+黄嘌呤脱氢酶xanthine dehydrogenase黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O鸟嘌呤脱氨酶guanosine deaminase H2O NH3黄嘌呤xanthine黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O尿酸uric acid第48页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四GMP鸟嘌呤AMP次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶IMP人体内嘌呤碱的最终代谢产物第49页,共84页,
19、2022年,5月20日,23点6分,星期四嘌呤核苷酸分解代谢特点:1、嘌呤环未破2、黄嘌呤氧化酶3、嘌呤碱终产物: 尿酸灵长类、爬行动物、鸟类、昆虫第50页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四尿酸在其他动物体内能继续分解第51页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四嘌呤核苷酸的分解代谢高嘌呤饮食体内核酸大量分解肾疾病嘌呤核苷酸代谢酶缺陷血中尿酸含量升高痛风尿酸盐晶体沉积血尿酸0.48mmol/L第52页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四第53页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四主征:高尿酸血症,反复发作的痛风性急性关节炎
20、、关节 畸形,病程后期常伴随肾功能衰竭。病因: 原发性:遗传性代谢酶的先天缺陷 继发性:肾排泄障碍治疗: 急性期:消炎止痛 间歇期:降尿酸 1.促尿酸利尿药 2.抑制尿酸合成:别嘌呤醇(allopuriol) 痛 风 症 (gout)第54页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四痛风症可能是一种多基因病该病发病有家族遗传倾向,可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GPAT)、葡糖-6-磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶(XDH)。 第55页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四痛风的治疗次黄嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶,从而抑制尿
21、酸的生成与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸,减少嘌呤核苷酸的生成第56页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四重症联合免疫缺陷病(severe combined-immunodeficiency disease,SCID)腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA) 基因缺陷ADA基因突变ADA酶活性降低AMP、dATP、dAMP蓄积DNA合成受阻细胞免疫和体液免疫反应下降严重免疫缺陷死亡大卫菲力普威特1971-1984 THE BUBBLE BOY第57页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四第二节嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyr
22、imidine Nucleotides第58页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四合成代谢从头合成:原料补救合成嘧啶核苷酸的抗代谢物分解代谢第59页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四一、嘧啶核苷酸的合成代谢从头合成主要是肝细胞胞液(1)合成部位:先合成嘧啶环,再与磷酸核糖相连先合成UMP,再转变成CTP和dTMP(3)特点:(2)合成原料: 天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2 、 R-5-P第60页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸第61页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四(4)合成过程:UMP
23、的合成:先形成嘧啶环,再与磷酸核糖相连CTP的合成:在三磷酸水平上dTMP(或TMP)的生成:由dUMP甲基化生成第62页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四UMP的合成第63页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四CTP的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi第64页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP核糖核苷酸还原酶dUDPCT
24、PCDPdCDPdCMP水解脱氨基第65页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四CPS-IICO2谷氨酰胺氨基甲酰磷酸二氢乳清酸H2O乳清酸乳清酸核苷酸NADH+H+NAD+PRPPPPiUMPCO2dCMPdUMPdUDP还原UDPUTPCTPGlnCTP 合成酶氨甲酰 天冬氨酸Asp天冬氨酸氨基甲酰转移酶(TMP) dTMPN5, N10-CH2-FH4TMP合酶 第66页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四(5)从头合成的调节关键酶:天冬氨酸氨基甲酰转移酶(细菌) 氨基甲酰磷酸合成酶CPS-II (哺乳动物) PRPP合成酶调节机制:UMP反馈抑制 底物
25、激活第67页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四从头合成的调节-谷氨酰胺+ CO2 + ATP氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖PRPP+嘧啶核苷酸-第68页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四CPS-ICPS-II部位肝线粒体胞浆底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2能量消耗2ATP消耗2ATP产物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸调节受N-乙酰谷氨酸变构激活调节受UMP的反馈抑制作用参与尿素合成参与嘧啶合成CPS-I与CPS-II的比较第69页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四补救合成 嘧啶 PRP
26、P嘧啶核苷酸 PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷UMP尿苷激酶ATPADP胸苷激酶 恶性肿瘤的指征脱氧胸苷TMP胸苷激酶ATPADP第70页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四嘧啶核苷酸的抗代谢物是一些嘧啶、核苷、氨基酸或叶酸等的类似物。嘧啶类似物氨基酸类似物叶酸类似物核苷类似物5-氟尿嘧啶氮杂丝氨酸等甲氨蝶呤氨蝶呤等阿糖胞苷环胞苷 嘧啶核苷酸的抗代谢物第71页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四嘧啶类似物:5-氟尿嘧啶(5-FU)胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)第72页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四5-FU的作用机制5-FUFUTPFUMP参入RNA分子,从而破坏RNA的结构与功能FdUMPTMP合酶 TMP合成第73页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四氨基酸类似物: 氮杂丝氨酸,可抑制UMP、CTP的合成叶酸类似物: 氨蝶呤及甲氨蝶呤,抑制TMP的合成,进而影响DNA的合成核苷类似物: 阿糖胞苷、环胞苷,抑制CDP还原成dCDP,从而影响DNA合成第74页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四核苷类似物阿糖胞苷胞苷第75页,共84页,2022年,5月20日,23点6分,星期四UMPUTPCTPCDPdCDPU
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