喹诺酮类抗菌药物合理使用理性思考

1、喹诺酮类抗菌药物合理使用理性思考呼吸喹诺酮类药物应用指征的演变 莫西沙星治疗CAP的新证据及其意义 如何看待喹诺酮类药物的附加损害 喹诺酮类药物应用中值得注意的问题 美国CDCPRSP WG R-FQs应用指征限于： 1.内酰胺类过敏； 2.内酰胺类和大环内酯类治疗无效； 3.确诊PRSP感染（MIC4g/ml）理由：FQs容易耐药，且多交叉耐药Heffelfinger JD, et al. Arch Intern Med 2000; 160:1399-408IDSA 2003年 CAP指南门诊治疗IDSA 2003年 CAP指南门诊治疗普通内科病房最近未用AB：呼吸喹诺酮， 新大环内酯-内酰

2、胺最近用过AB：新大环内酯类 -内酰胺， 呼吸喹诺酮IDSA 2003年 CAP指南住院治疗ICUIDSA 2003年 CAP指南住院治疗不考虑PA考虑PA对-内酰胺不过敏-内酰胺新大环/呼吸喹诺酮抗假单胞AB（Pip,Pip/TAZ,IMP,MEP,CFP）+CIP抗假单胞ABAG呼吸喹诺酮/大环内酯对-内酰胺过敏呼吸喹诺酮克林霉素氨曲南LEV氨曲南莫西沙星/加替沙星AGERS 成人下呼吸道感染治疗指南首 选次 选非重症CAP 青霉素 大环内酯类左氧氟沙星 氨基青霉素 大环内酯类莫西沙星 氨基青霉素/酶抑制剂 大环内酯类 没有抗假单胞菌活性的2代或3代头孢 大环内酯类重症CAP 无假单胞菌感

3、染风险 无假单胞菌活性的3代头孢 +大环内酯类 无假单胞菌活性的3代头孢 +左氧氟沙星 或 莫西沙星 有假单胞菌感染风险 抗假单胞菌的头孢菌素 或 脲基青霉素/酶抑制剂 或碳青酶烯类 +环丙沙星Eur Respir J 2005; 26: 11381180国外最新指南推荐意见常用指南介绍患者情况推荐意见IDSA/ATS 2007 CAP门诊患者*单用呼吸氟喹诺酮 或 -内酰胺类+大环内酯住院非ICU患者呼吸氟喹诺酮 或 -内酰胺类+大环内酯ICU住院患者呼吸氟喹喏酮 或 -内酰胺类+阿齐霉素如合并铜绿假单胞菌感染联合抗绿脓活性的喹喏酮IDSA/ATS 2005 HAP早发HAP莫西沙星，环丙沙

4、星，左氧氟沙星 或头孢菌素，亚胺培南，氨苄西林/舒巴坦合并铜绿假单胞菌感染迟发HAP联合抗绿脓活性的喹喏酮(环丙沙星)Gold 2007AECOPD急性加重患者-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类、第二、三代头孢菌素类、2003年IDSA 腹腔内感染 治疗指南复杂性腹腔感染患者联合方案：氟喹诺酮类甲硝唑*既往3月使用过抗菌药物我国最新指南推荐意见常用指南介绍患者情况部分推荐意见社区获得性肺炎指南(2006年)年龄65岁，存在基础疾病的患者呼吸喹诺酮类医院获得性指南草案(1999)患者入院时不存在、也不处感染潜伏期,而于入院48 h 后在医院发生肺炎的患者轻、中症HAP : 呼吸氟喹喏酮围手术期抗菌药物

5、治疗指南(2006)泌尿外科手术患者环丙沙星1st PenicillinPatient Treated 第一例青霉素耐药报导红霉素发现1952年第一例红霉素耐药报导Cipro FDA Approved (Bayer)First Levo US Resistantisolate Report肺炎链球菌耐药时间线24yrs15yrs2yrs“莫西沙星被证实可以同时作用于DNA拓扑异构酶II、拓朴异构酶IV而发挥抗菌功效。因此，我们现在已经拥有了可用于临床的、具有双重靶位作用，耐药产生低且安全性好的氟喹诺酮类药物。”Fisher,Heaton等 ，2004 莫西沙星-真正双重靶位作用的喹诺酮J.M.

6、BLONDEAU et al, Journal of Chemotherapy Vol.16-S n.3(1-19)-2004MIC（multiple of wildstainforQA）cross-resistanceparallel（A-B）dissociated（A-C）1416wildwildwild1st step mutant1st step mutant2nd step mutant2nd step mutant2nd step mutantQAQBQCCMI 2005;11:262交叉耐药是限制新喹诺酮类临床使用的主要担心和顾虑。 8-甲氧基FQs（莫西、加替）减少耐药突变的选

7、择，可以是耐药分离，而不是平行交叉耐药，因此可以减少对交叉耐药的担心和顾虑CMI 2005;11:256-280年度报告无莫西沙星耐药监测数据：王辉于2007年发表的最新数据显示：莫西沙星对肺炎链球菌(包括PRSP)的敏感率为100%加拿大连续9年监测数据显示，莫西沙星对呼吸道致病菌耐药率低莫西沙星对呼吸道致病菌耐药率低 Canadian Bacterial Surveillance Network， March 2006% Resistant莫西沙星左氧氟沙星社区获得性呼吸道感染致病菌药敏监测结果莫西沙星对肺炎链球菌耐药菌株的敏感率为100抗菌药物PSSP(N=213)S% MIC范围PIS

8、P(N=96)S% MIC范围PRSP(N=102)S% MIC范围青霉素100 .008 - .0640 .125 - 10 2 - 4阿莫西林/克拉维酸99.5 .008-4 90.6 .008-453.9 .032-8头孢克洛91.3 .125 -5126.2 .25-5122.9 .5 - 512头孢丙烯98.2 .032 -3218.8 .064 - 322.9 .064-64头孢曲松100 .016-187.5 .032-1657.8 .032-32阿奇霉素11.9 .032 -5127.3 .03-5120 2-512左氧氟沙星100 .25-296.9 .5-16100 .5-

9、1莫西沙星100 .064 -0.597.9 .064 2100 0.032-0.25王辉等。中华检验医学杂志。2007年11月第11期第1243页-1247页Canadian Bacterial Surveillance Network， March 2006莫西沙星的使用可能会降低耐药总体氟喹诺酮使用量 左氧氟沙星使用量 莫西沙星使用量 左氧氟沙星耐药率 10000/人处方量 耐药菌株(%)莫西沙星耐药率 抗菌谱广，可覆盖呼吸道感染常见致病菌（包括非典型病原体）对肺炎链球菌高度敏感（包括耐药肺炎链球菌）充分的证据表明单用新呼吸氟喹诺酮较单用大环内酯或头孢菌素能显著降低病死率对严重感染，包括

10、肺炎链球菌肺炎菌血症效果明显。2008 新版 Fishmans 肺病学写道：组织浓度高，临床疗效好于药敏的预期。Update of Practice Guidelines for the Management of CImmunocompAdults IDSA guidelines .CID.2003指南推荐的理论依据评 述目前水平下经验性治疗是客观需要和现实的选 择。要提倡经验性治疗和靶向治疗的结合。 药敏（折点）还不是完全意义上的科学， 参考或重要参考意义，但毕竟仅是参考。 将药敏当政策、当令箭 , 是一种浅薄。Breakpoint setting is still not an exac

11、t science呼吸喹诺酮类药物应用指征的演变 莫西沙星治疗CAP的新证据及其意义 如何看待喹诺酮类药物的附加损害 喹诺酮类药物应用中值得注意的问题 覆盖非典型病原体患者死亡率较不覆盖组死亡率低7PIIPSI III (50%)Cmax 与 ECG x 3服药后15 min ，第1和第3天Clinical Infectious Diseases 2008; 46:000000莫西沙星治疗中重度CAP患者临床治愈率与对照组相当TARGET 研究: 莫西沙星 i.v. 治疗 CAP开放的多中心III期试验 莫西沙星 400 mg 每日一次与阿莫西林/克拉维酸 1.2 g 每日3次 +/- 克拉霉

12、素 500 mg每日2次， 714 天疗程 后续静脉/口服治疗入选标准 门诊肺炎患者或入院48小时之内发现的肺炎病人Finch R, et al. AAC 2002;46:1746-54莫西沙星(N = 258)对照(N = 280)95% CI治疗转换日(临床好转)239/258 (92.6%)247/280 (88.2%)-随访(临床治愈)216/258 (83.7%)*208/280 (74.3%)* 2.6%; 16.3%可进行微生物学评价的患者(TOC)*60/64 (93.8%)58/71 (81.7%)1.2%; 22.9%可进行微生物学评价的患者(随访)*54/64 (84.4%)50/71 (70.4%)0.0%; 27.9%TARGET 研究: 莫西沙星静脉给药治疗 CAP 有效性 (2)其它有效性数据 (PP 人群)* includes missing/not evaluable cases; non-responders included in test-of-cure; * test-of-cure = 5-7 days after end of treatment; * days 21-28 after end o