浅谈固体制剂工艺现状-以颗粒剂、滴丸剂为例

1、浅谈固体制剂工艺现状以颗粒剂、滴丸剂为例（贵州师范大学 11生物技术 熊旭升 学号：110903030061） 摘要：以颗粒剂、滴丸剂为例，通过对这两种固体制剂传统制备工艺的概述及最新工艺技术研究成果的简介，来了解固体制剂工艺现状和对未来固体制剂工艺展望，同时分享对制药工艺这门课程的学习体会。关键词：固体制剂 颗粒剂 滴丸剂 生物利用度1.引言 固体制剂是我国药品传统制剂形态之一，据统计在药物制剂中占70%1，而在大部分剂型如片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、膜剂、胶囊剂等的生产制备中以传统制剂工艺为主，随着环境恶化加剧，人类疾病增加，人们对药物高生物利用度、精准治疗、快速治疗，以及医药企业行业对药品

2、高效生产、经济生产有更高要求，这就催促了制剂工艺、生产技术的不断改进提高。近年来随着制药新技术、新辅料、新工艺、新设备的不断涌现，制药工业得到了快速发展。药品种类繁多，药品的生产过程复杂，从原料进厂到成品出厂，需要多次化学反应和物理操作。制药生产中，每个基本的物理操作被称为“单元操作”2。在我国固体制剂的发展过程中，最常见的给药剂型散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等在工艺制作上有不断改进进步，并且在中药滴丸研究上掀起狂潮对民族传统文化得到了很好的继承和发展，但是与世界发达国家相比我们还是处于仿制药阶段3，我们的生产制备工艺相对较落后。因而有必要了解我国固体制剂工艺现状以及了解最新工艺技术研究成果，在

3、此本文以颗粒剂、滴丸剂为例，通过对这两种固体制剂传统制备工艺的概述及最新工艺技术研究成果的简介，来了解固体制剂工艺现状和对未来固体制剂工艺展望，同时分享对制药工艺这门课程的学习体会。2.我国固体制剂颗粒剂、滴丸剂制备工艺现状 2.1固体制剂 与液体制剂相比，理化性质好，生产制造成本较低，服用与携带方便，在新药的开发或患者的使用中成为首选的剂型。当前，固体剂型品种多样，但制备工艺大致相同,可分为配料制粒压片(胶囊填充)包衣铝塑(颗粒分装)外包装4。而配料的制备工艺过程一般经过粉碎、过筛、混合的前处理。在固体剂型制备的过程中，物料的混合度、流动性、充填性显得尤其重要，因此，粉碎、过筛、混合是保证固

4、体药物含量均匀度的主要操作单元，固体物料良好的流动性、充填性可保证产品的剂量准确，制粒或加入助流剂是改善流动性、充填性的主要措施之一。在药物生产中主药、生产工艺、辅料都会影响制剂的质量。而绝大多数药物中，辅料含量远多于主药5。随着高分子聚合物、环糊精生物、速流乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、纤维素衍生物、预混型辅料等出现，改善了固体制剂的流动性、可压性、可溶性、稳定性6，极大丰富和提升了药品加工业水平。国内固体制剂研究基础比较薄弱，多借鉴化学药品的理论及技术，尚未形成自己的特色。 2.2颗粒剂 颗粒剂是指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。供口服应用。据不完全统计，在药典1995年

5、版一部中收载的中药颗粒剂有17种，而现行版中华人民共和国药典2010年版一部中收载的颗粒剂大50余种。二部中西药颗粒剂品种也有35种。随着新工艺、新设备、新技术及新辅料的不断涌现，颗粒剂的发展更加迅速。颗粒剂是将药物与辅料细粉混合后制粒，所以其飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等与散剂比较均较小；而且服用方便，可直接吞服，也可用水冲服。制备时根据需要可加入芳香剂、矫味剂、着色剂；也可对颗粒剂进行包衣，使其具有防潮性、缓释性或肠溶性等；基于以上特点，颗粒剂已成为一种颇具发展前途的剂型，尤其在中药剂型方面，更显出其优势。颗粒剂按其溶解性能和溶解状态不同分为可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂和泡腾性颗粒剂。对于

6、不同类型的颗粒剂，在质量要求上要进行相应的质量检查，如药物量、溶出度、含量均匀度等均要符合药典的相关规定要求。目前，颗粒剂的制备主要采用湿法制粒技术，主要有制软材、制湿颗粒、湿颗粒的干燥、整粒与分级、质量检查与分剂量等步骤。颗粒剂制备中常用的辅料有稀释剂、润湿剂、黏合剂及崩解剂。一般常用既有黏合剂作用又有崩解剂作用的淀粉和纤维素作为辅料。糖粉有矫味及黏合作用，是可溶性颗粒剂的优良赋形剂。中药混悬性颗粒剂也可用中药材细粉作为稀释剂或崩解剂。泡腾性颗粒剂常用有机酸-弱碱系统。有机酸一般用枸橼酸、酒石酸等，弱碱常用碳酸氢钠、碳酸钠等。化学药颗粒剂在制粒前需要进行物料的粉碎、过筛和混合；中药颗粒剂在制

7、粒前一般需要进行药材的提取、浓缩或精制，同时根据需要或颗粒剂类型对所用辅料或药材进行粉碎、过筛、混合等操作。湿法制粒工艺流程如下： 粉 过 辅料 化学物料 碎 筛 制 混 软 提 浓 合 材 中药材 取 缩 化学颗粒剂 包 质 整 干 制 装 检 粒 燥 粒 中药颗粒剂 具体操作方法如下：制软材 药物或药材提取物与适当的辅料（稀释剂、崩解剂等）或药材细粉混合均匀，加入适量的润湿剂或黏合剂制软材，生产上把这种大量固体粉末与少量液体混合的过程，也叫做捏合。制湿颗粒 目前常用挤出制粒法制备湿颗粒，将制好的软材以强制挤压的方式通过规定的筛网制成均匀的颗粒。生产中多采用摇摆式颗粒机，近年来搅拌制粒和流化

8、床制粒等技术也被广泛用于颗粒剂的制备中。干燥 湿颗粒制成后，需及时干燥，否则可能发生粘连而致结块、变性。常用干燥设备有烘箱、烘房及沸腾干燥床等。整粒与分级 湿颗粒干燥后可能会有结块、粘连的现象，因此要对干颗粒采用过筛的方法进行整粒和分级，以得到具有一定粒度的均匀颗粒，保证分剂量的准确性和含量的均匀一致性等。质量检查与分剂量 整粒后的干颗粒应进行含量、粒度等有关检查，符合要求后方可进行分剂量包装。生产上多采用自动颗粒包装机进行分装。多数固体剂型都要经过“制粒”过程，各固体制剂的制粒目的也各有所侧重，而颗粒剂的制粒目的是以流动性好、防止粘连及粉尘飞扬、提高混合的均匀性、改善外观等为主。目前制备颗粒

9、剂多采用湿法制粒技术，当然湿法制粒工艺也存在很多问题，制软材工艺传统上沿用以槽式混合机制成软材再经摇摆式颗粒机制湿颗粒，然后用干燥箱烘干成干颗粒，此方法产量低、强度大、污染严重、生产周期长、设备占地面积大等许多问题7。 2.3滴丸剂 丸剂系指中药细粉或中药提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成的球形或类球形固体剂型，主要供内服。中药是我国璀璨文化的中国一部分，所以我们应当把它传承下去。中药制剂传统多采用成方药剂，有丸、散、膏、丹、汤、酒等多种剂型，其制备技术古称为“合药”、“和剂”等，通常除汤剂外，又统称为“成药”。早在神农本草经中就已论及药性与剂型的关系，指出“药性有宜丸者，宜散者，宜水煮身，宜

10、酒渍者，宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入汤、酒者。并随药性,不得违越”。元代用药心法并阐释了不同剂型的作用原理，如“汤者，荡也。其行速,其质轻”、“丸者、缓也。”同时明确了配制各种丸药的不同赋形剂与药效释放度的关系，如以稠面糊为丸，“取其迟经也”；以生姜汁稀糊为丸，“取易化也”；炼蜜丸者，“取其迟化，而气循经络也”，蜡丸者，“取其难化而旋旋取效也”。可见中药丸剂历史悠久，丸剂的一些相关特点已见端倪。滴丸剂系中药经加工提取后，与固体基质加热熔融成溶液、混线液或乳浊液，再滴入与基质互不相溶的冷凝剂中，收缩冷凝而制成的制剂。滴丸剂具有发挥药效迅速、生物利用度高、副作用小。适用于中药急症制剂。液体

11、药物可制成固体滴丸，便于服用与运输。增加药物稳定性，不易引起水解。生产设备简单，操作容易，重量差异小，成本低，无粉尘，有利于劳动保护等特点。根据需要可制成适用于内服、外用、缓释、控释或局部治疗等多种类型的滴丸。 滴丸制法工艺与其他固体制剂的工艺有很大的差异，尤其是完全依靠药液与冷却液自身的张力与粘度的作用而达到收缩、成形、结晶和凝固的目的，其也是在没有任何模具以及外在的强制因素下成形丸剂。这样，无论是原料、基质、辅料、冷却液及各种工艺参数的变化，都将对实心滴丸的产品质量受到不同程度的影响。目前，滴丸的制备工艺流程如下图：滴丸的主要生产过程分为配料、混合、滴制成丸、洗涤、干燥、定剂量分装。其中，

12、混合是生产滴丸的关键工序，制备滴丸用药材应先根据其有效成分的理化性质，选用不同的溶剂及不同的提取方法，采用适宜的有效成分或有效部位纯化方法，提取纯化有效成分后加入适宜基质中，中药提取物应当有必要的细度，有利于机体的吸收，直接加入到熔融基质中，或添加适当的辅料，混匀，至其充分分散。滴丸的重量差异、圆整度是滴丸的重要指标。它与滴嘴的大小，滴料的表面张力及液滴在冷却液中的界面张力、移动速度、冷却剂温度及温度分布等有关。所以在滴制成丸过程中基质、冷却剂及相关参数的选择十分重要。洗涤对于纯化已冷却的滴丸，除去依附于滴丸表面的冷却剂是很重要的。不同滴丸品种、不同冷却剂使用洗涤剂及洗涤方法有可能不同。滴丸基

13、质应具有良好的化学惰性，与主要不发生化学反应，也不影响主药的药效和检测，对人体无害并要求熔点较低，在60-100条件下能熔化成液体，遇冷又能立即凝固。滴丸的成型基于固体分散原理。药物在基质中呈高分散状态，骤冷时基质迅速凝固，药物分散体被阻隔而不能聚集增大。滴丸的生产与质量受许多因素影响，尤其中药滴丸往往不是单一成分，难以从理论上推出适当的工艺条件。因此在工艺研究中，首先确定重点需要考察的指标，在单因素分析的基础上，采用正交试验、均匀设计等方法来优选最佳工艺。目前常用的滴丸制备设备机分为三大类：向下滴的小滴丸机。大滴丸机用定量泵，由栓塞的行程来控制丸重。向上滴的滴丸机，适用于药液密度小于冷凝液的

14、品种。目前国内滴丸机的滴出方式有：单品种滴丸机、多品种滴丸机、定量泵滴丸机或熔料锅中进行的滴丸机等四种。冷凝方式有静态冷凝与流动冷凝两种。3.最新固体制剂颗粒剂、滴丸剂制备工艺研究成果简介 固体制剂生产历经许多单元操作，如粉碎、混合、制粒、压片、干燥等，相应的在与制备工艺相适应相配套的诸多条件方面都值得考虑最佳方案，这其中涉及到的问题有许多，如工艺本身的可行性包括药物的品质、生产的环境条件要求、经济成本与收效等；与工艺相关的硬件设备的匹配，生产效率，生产品质保证以等；最最主要的是生产工艺的创新性与整个生产管理的合理和环境友好等等问题上，这些都值得在传统工艺的基础上进行考虑改良改进。虽然与发达国

15、家相比，我国现有的固体制剂工艺存在很大差距，但近几年来各行业各研究机构单位及相关从事药物制剂工艺研究的个人、专家、学者在为我国的药物制剂制备工艺改进性、创新性、开创性研究上做出了很多的努力并且取得了骄人成绩。下面主要从固体制剂制备工艺的操作单元改进、工艺设备改进创新、生产管理模式改进创新三方面来简要介绍相关研究成果。当今湿法制粒装备已发展到高速湿法制粒，而其中高速混合制粒机是近年来发展的比较快、应用得最多的制粒设备，亦是最经济的。其把混合与制粒工艺合在一起，并在全封闭的容器内进行。其特点是既节约了时间，又满足了GMP8要求，混合效果好、生产效率高、颗粒与球度佳、流动性好、易清洗无污染、含量稳定

16、和能耗低等。在目前的几种固体制剂制备工艺中占全部固体制剂制粒设备中的70%。但是，其对制粒的物料有一定要求。相比较而言另一种制粒方法一步制粒法在沸腾状态下完成制粒、干燥两步操作，集混合、制粒、干燥于一体，制粒成品颗粒较松，粒度4080目左右。在符合GMP的要求下，干燥效果较好，成都均一，生产效率高，劳动强度低，受外界污染低和成品颗粒整齐，更适用于颗粒产量较大的中药制剂产品的生产。在固体制剂生产中混合式一个很重要的生产环节。过去采用的混合机主要有槽型混合机、V 型混合机或双锥形混合机，这些混合机由于混合的效果和设备在运行当中存在不足，已逐渐被淘汰。后来派生出多向运动混合机和自动提升料斗式混合机。

17、目前，多向运动混合机和自动提升料斗混合机被药厂广泛应用，多向运动混合机和自动提升料斗混合机两者的混合效果基本一致，而目前多向运动混合机最大装料量约 600 kg，自动提升料斗混合机的最大装料量可达到 1000 kg。按 GMP 规范要求，以总混机混合一次作为一个药品批号9，从减少批次，降低检验成本考虑，对于颗粒产量很大的生产，自动提升料斗混合机比多向运动混合机更合适，另外，自动提升料斗混合机的混合料斗可拆卸下来，可通过提升机提升进料，出料可通过提升混合料斗，与装料容器对接，整个操作都在密闭的状态下完成，利于粉尘的控制，防止粉尘对洁净环境的污染。从我国药品生产质量管理规范(1998 年修订)要求

18、的角度出发，对于固体制剂制粒工艺的设计在制备工艺和设备选择上应注意从药物性质和生产能力的要求进行选择，以达到提高生产效率，缩短制作周期，降低生产成本，并使装备设计符合GMP 要求。在现阶段的工艺生产流程中,越来越多的制药厂家更加关心的是固体制剂生产设备是否具有工艺适应性,生产的连续稳定性,生产的密闭性及易于清洗的优点。同时最重要的是几乎所有固体制剂的生产厂家在安排生产方面更多要关注于认证的要求,都在面临着制药工艺生产流程的合理化问题,这种问题的探索将随着固体制剂生产的认证要求的发展而发展。这样就使得药厂对设备的考虑从原有的点的考虑转而更多地趋向于面的考虑。由此应运而生出一种固体制剂的国际化流行

19、趋势既模块化的设计理念10。模块化的设计概念就是将原有的连续工艺根据工序性质的不同,分成许多个不同的模块组，比如将片剂分成粉体前处理模块(包括粉碎，筛粉等工步)，制粒干燥模块(湿法、干法、沸腾干燥等工步)，总混及整粒模块(包括总混合及整粒等工步)压片模块，包衣模块，包装模块等。所有这些模块既需要单独进行系统配置的考虑，同时又要将所有模块用相应的手段诸如定量称量，批号打印，密闭转序，中央集中控制等进行合理的连接，最后组成一个完整的模块系统。哈尔滨纳诺医药化工设备有限公司生产的CCS(Closed Combined System)制粒密闭连线系统是该公司引进目前国际上最先进的制粒工艺路线,采用模块

20、化设计，使制粒过程实现密闭生产，避免了转序过程的二次污染，确保制粒工艺符合GMP要求。该系统具有以下优点：传统的制粒工艺是每台设备设置在单独的净化间内，例如：湿法制粒放在一个净化间,沸腾干燥放在一个净化间，总混及整粒放在另一个净化间，这样就存在物料在多个净化间内来回转序，无法避免存在人为二次污染现象。而CCS制粒模块系统采用密闭输送的方式，保证了制粒工艺在同一个净化间内完成。完全杜绝了人为二次污染，使制粒工艺更加科学与合理，并减少了设备占用空间，使生产工艺更加符合GMP要求。(2)CCS制粒模块系统充分地考虑了系统之间设备的配套性，上下工序产量达到最佳的产量合理配置，保证生产的连续性与稳定性。

21、(3)通过采用中央集成控制系统，可以对湿法制粒、沸腾干燥制粒的工艺数据分别以网络形式采集与编制。在一个控制中心控制多台设备的参数设定与监控，使生产的工艺过程完全自动化，并保证工艺的稳定性，同时在设备的防爆要求方面具有明显优势。(4)该系统模块使湿法制粒机与沸腾干燥制粒机的各自设备优点得到充分的体现。同时可采用湿法整粒机或摇摆制粒机与系统结合，可以保证较高的片剂、胶囊剂及颗粒剂等剂型制粒成品率。也可用于该系统解决中成药流浸膏制粒的难题。(5)该系统的真空上料装置,转序提升装置具有较高的自动化生产条件，降低了劳动强度与粉尘污染。(6)该系统在多点设置了全自动在位清洗喷头，使CIP在位清洗得到了可靠

22、保证。11另一方面，从美国 FDA 发布药品现行良好生产规范（cGMPs）：21世纪基于风险的方法的报告和在 2004 年发布工艺分析技术（PAT）的指导原则以来，学术界和工业界在将质量源于设计（QbD）的原则和工艺分析技术（PAT）整合进入固体制剂生产工艺方面已取得了进展。在线工艺分析技术（PAT）正在成功用于优化单独的设备的操作，在固体制剂生产中，通过在线监控关键的质量属性（CQAs）。来自于工艺分析技术（PAT）的数据可使生产厂家能更好地了解，用于控制设备的操作。124.结语纵观整个医药行业产业是我国的朝阳产业，并在未来也将在很长一段时间内是国内经济增长来源的一个主要板块，单从固体制剂这一剂型的工艺发展来看我们的工艺技术研究、技术开发、技术创新还是很薄弱，与世界发达国家相比还有很长的一段路要走，未来制药工艺的研究发展方向将向着高新技术、传统与新技术整合技术、模块化生产管理，信息集成大数据方向发展，这是一大趋势，也必然是一大挑战！通过对制药工艺学这门课程的学习，我了解了制药工艺方面的有关药物制备基本常识和基础知识，以及通过自主学习文献的