非甾体抗炎药研究进展PPT

1、关于非甾体抗炎药研究进展第一张，PPT共二十八页，创作于2022年6月引言NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应症和副作用环氧化酶生理病理作用研究的新进展临床试验总结常用NSAIDs的评价 第二张，PPT共二十八页，创作于2022年6月NSAIDs的药理作用解热镇痛抗炎第三张，PPT共二十八页，创作于2022年6月NSAIDs的适应证各种非感染性急慢性关节炎非关节风湿病癌性疼痛牙痛痛经胆、肾绞痛运动性损伤术后疼痛发热第四张，PPT共二十八页，创作于2022年6月NSAIDs的发展古希腊、罗马用柳树皮叶等1860 合成水杨酸1899 阿司匹林1950s 保泰松1960s 消炎痛1970s 布

2、洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 舒林酸、阿西美幸1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、 特异性 COX-2 抑制剂第五张，PPT共二十八页，创作于2022年6月NSAIDs的副作用上消化道反应肝脏毒性肾脏损害血液系统损害过敏性反应神经系统损害其它第六张，PPT共二十八页，创作于2022年6月NSAIDs作用机理的研究还氧化酶理论的提出 1971年，Jon Vane 环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）理论还氧化酶同功酶的发现 20世纪90年代初 Xie et al., Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al., J Biol Che

3、m 1991OBanion et al., J Biol Chem 1991 COX-1 生理性酶 看家酶 COX-2 病理性酶 诱导酶 COX理论的新认识 20世纪90年代末本世纪初 不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离第七张，PPT共二十八页，创作于2022年6月花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮质激素脂氧合酶白三烯(LTs)白细胞血小板羟基二十碳四烯酸环氧化酶NSAIDs内过氧化物合酶（PGG2 PGH2）前列环素( PGI2 )前列腺素( PGE1 , PGE2 )血栓素A2( TXA2 )第八张，PPT共二十八页，创作于2022年6月环氧合酶的生

4、理病理功能COX-1生成COX-2产生花生四烯酸内毒素细胞因子分裂素激活糖皮质激素NSAIDs抑制炎症部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞软骨细胞肠癌细胞炎症反应生理作用胃黏膜小肠肾脏血小板第九张，PPT共二十八页，创作于2022年6月COX 概念 ( 1995 )花 生 四 烯 酸 血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾)炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副 作 用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素 , 细胞因子 ,有丝分裂原抑 制抑 制激 活COX-1COX-2第十张，PPT共二十八页，创作于2022年6月COX同功酶理论的临床价值解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的

5、机制全面评价了既往NSAIDs 根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将NSAIDs分为： COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I） COX非特异性抑制剂（NSCOXI） COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I） 特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I）研究新型NSAIDs药物的设想 SCOX-2I ：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞生第十一张，PPT共二十八页，创作于2022年6月COX同功酶的新认识COX-1参与炎症 COX1和COX2同时存在于 类风湿性关节炎患者的滑膜组织及 体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）第十二

6、张，PPT共二十八页，创作于2022年6月COX同功酶的新认识COX-2具有生理作用 COX-2具有促进组织修复作用 鼠急性胃黏膜损伤有高表达的 COX2RNA 特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合 人与动物肾生来表达COX -1和 - 新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2并参与肾发育 COX2表达增加梗塞心肌的内皮和肌细胞扩张心肌病纤维化的心肌细胞 内皮细胞中防护血管损伤 保护心肌 敲出COX2的鼠发生心肌纤维化 特发肺纤维化患者不表达COX2 （致纤维化）第十三张，PPT共二十八页，创作于2022年6月Crofford LJ. Arth Rheum 2000, 43: 4-13病理的炎症

7、疼痛发热异常调节的增殖组织修复生理的生殖肾功能其他发育肾内环境稳定保护胃黏膜调节血小板巨噬细胞分化COX2COX1第十四张，PPT共二十八页，创作于2022年6月 更新的COX概念胃粘膜损伤愈合 肾功能的修复COX-1COX-2 发炎 疼痛 发热胃粘膜保护肾功能血小板功能调节血流前列腺素PGE2, PGI2, TXA2前列腺素PGE2, PGI2, TXA2 发炎? T细胞发育 骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念第十五张，PPT共二十八页，创作于2022年6月新型NSAIDs临床研究现状特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX-2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDsSC

8、OX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低于传统NSAIDsSCOX-2I总的副作用发生率与传统NSAIDs无明显差别SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传统NSAIDs第十六张，PPT共二十八页，创作于2022年6月RA 临床改善率(双盲) *(%)* *ACR 20% 与celebrex 100 mg 2/日，p0.05*与安比，p5 mm 溃疡发生率 ()12周24周Rofecoxib25mg/d1.84.650mg/d5.511.6布洛芬20.630.2安慰剂8.2 /1200mg/d第二十张，PPT共二十八页，创作于2022年6月784例OA副反应()0.50.70.

9、00.427.43.43.010.49.77.117.932.5n=268150diclofenac ( mg / d )0.40.4 心梗0.00.8 上腹不适0.80.4 纳差0.80.4 恶心因副作用停药18.414.4化验异常1.93.9 水肿5.15.4 烧心12.16.9 腹泻7.46.2 恶心最常见的胃肠道症状7.48.9 副鼻窦炎25.723.9 上呼吸道感染最常见的30.430.9与药物相关的n=257n=2592512.5Rofecoxib ( mg / d ) 第二十一张，PPT共二十八页，创作于2022年6月Celecoxib和栓塞Celecoxib减少PGI2有致栓塞

10、倾向RP：雷诺现象 SLE：系统性红斑狼疮 SD: 硬皮病+( 肺栓 ) 呼吸困难右右左 趾溃疡右右左 足紫凉痛表现2-5个月2天7天1天病前疗程400200-400200400剂量mg/dSLESDSLERP关节炎原疾病4321例Arth Rheum 2000,43:1891第二十二张，PPT共二十八页，创作于2022年6月Plt aTXA2PGIb2Plt 聚集收缩血管抑制Plt聚集扩张血管SCOX-2I 栓塞a 激活的 b 血管内皮细胞合成SCOX-2I 致栓倾向第二十三张，PPT共二十八页，创作于2022年6月FDA现正调查与 SCOX2I 相关的心梗脑血管事件肺栓塞深静脉血栓第二十四

11、张，PPT共二十八页，创作于2022年6月COX-2与SCOX-2ICOX2 亦催化生理性PG形成随着对 COX2 正常生理功能了解越多SCOX2I 的临床意义可能会改变临床评价 SCOX2I 与 NSAID 的关键是对关节炎和疼痛的疗效如何？副作用有无差异SCOX2I 的胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状有栓塞危险者用 SCOX2I 时，应给预防性阿司匹林不宜用 NSAID 的肾病者，不应作为 SCOX2 I 的治疗对象Arth Rheum 2000.43:4-13第二十五张，PPT共二十八页，创作于2022年6月对COX抑制剂的临床评价COX1 特异性预防心脑血栓，大剂量副作用多小剂量阿司匹林COX 非特异性疗效好，胃肠道副作用多，短程，适当人群 如吲哚美辛、阿司匹林、炎痛喜康等 COX2倾向性疗效好，副作用少，溃疡率低，罕见心肾事件，宜首选。代表药美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、双氯芬酸及依托度酸等COX2特异性疗效一般，溃疡率低，警惕肾、心