毒理学的基本概念演示文稿

1、毒理学的基本概念演示文稿第一页，共七十一页。优选毒理学的基本概念第二页，共七十一页。第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-量反应关系和 剂量-质反应关系 第三节 表示毒性常用指标 第四节 安全限值 第三页，共七十一页。第一节 毒物、毒性和毒作用毒物及其分类毒性及其分级毒作用及其分类损害作用与非损害作用毒效应谱靶器官生物学标志 第四页，共七十一页。毒物及其分类在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物（poison）。 第五页，共七十一页。毒物及其分类按毒物用途和分布范围分为： 工业化学品：如生产原料、辅料

2、、中间体等； 食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等； 日常化学品：化妆品、洗涤用品等； 农用化学品：如化肥、杀虫剂等； 医用化学品：如药物、消杀剂等； 环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种化学物质等； 生物毒素：如动物毒素、植物毒素等； 军事毒物：如芥子气等战争毒素； 放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。第六页，共七十一页。化妆品中的毒物2006年的“SK-”的揭密，暴露出铬、钕等违禁重金属。 按照我国化妆品卫生标准（GB7916）的有关规定，化妆品中不能含有铬、钕等禁用物质。 因为铬是一种皮肤变态反应源 ，可引起过敏性皮 炎 或 湿 疹 ，病程 长 ，久 而 不 愈 ；而 钕 对

3、 眼睛和黏膜有很强的刺激性，对皮肤 有 中 度 刺 激 性 ，吸入 还 可 导 致 肺 栓 塞 和 肝损害。第七页，共七十一页。1.氧化铅粉末呈现纯白色，有很强的附着和遮盖能力。例如粉底、粉饼的主要组成部分。消费者长期使用，造成铅累积中毒。2.汞在化妆品中主要有两种存在形式即硫化汞和氯化汞。在化妆品中，硫化汞一般添加在口红、胭脂等化妆品中颜色鲜艳持久。氯化汞用于化妆品具有洁白、细腻之特点，汞离子能干扰人皮肤内酪氨酸变成黑色素的过程，一般被添加于增白、美白、祛斑化妆品中。3.镉并不起到美容的作用，镉作为杂质主要出现在粉底、粉饼等含氧化锌的产品中。 金属镉的毒性很小，但镉化合物属剧毒，尤其是镉的氧

4、化物。甲醇常被作为溶剂添加在香水及喷发胶系列产品中。甲醇主要毒性作用于人体中枢神经系统，具有明显的麻醉作用，可引起脑水肿、视神经萎缩，导致双目失明。 氢醌（对苯二酚）主要存在于染发用品中，长期和氢醌接触，人体可能出现皮肤发红的现象。第八页，共七十一页。军事毒剂1、神经性毒剂为有机磷酸酯类衍生物； 2、糜烂性毒剂主要代表物是芥子气、氮芥和路易斯气。3、窒息性毒剂是指损害呼吸器官，引起急性中毒性肺气而造成窒息的一类毒剂。其代表物有光气、氯气、双光气等。 4、全身中毒性毒剂是一类破坏人体组织细胞氧化功能，引起组织急性缺氧的毒剂，主要代表物有氢氰酸、氯化氢等。二战期间，德国法西斯曾用氢氰酸一类毒剂残害

5、了集中营里250万战俘和平民。5、刺激性毒剂是一类刺激眼睛和上呼吸道的毒剂。按毒性作用分为催泪性和喷嚏性毒剂两类。催泪性毒剂主要有氯苯乙酮、西埃斯。喷嚏性毒剂主要有亚当氏气。6、失能性毒剂是一类暂时使人的思维和运动机能发生障碍从而丧失战斗力的化学毒剂。其中主要代表物是1962年美国研制的毕兹(二苯基羟乙酸-3-奎宁环酯)，使用状态为烟状，主要通过呼吸道吸入中毒。第九页，共七十一页。放射性物质(1)原子能工业排放的废物，原子能工业中核燃料的提炼、精制和核燃料元件的制造，都会有放射性废弃物产生和废水、废气的排放。国外就有因原子能工厂发生故障而被迫全厂封闭的实例。(2)核武器试验的沉降物，在进行大气

6、层、地面或地下核试验时，排入大气中的放射性物质与大气中的飘尘相结合，由于重力作用或雨雪的冲刷而沉降于地球表面，这些物质称为放射性沉降物或放射性粉尘。(3)医疗放射性 (4)科研放射性 第十页，共七十一页。毒 性一种化学物质能够造成机体损害的能力，称为该物质的毒性(toxicity)。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。第十一页，共七十一页。选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种

7、类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。青霉素和先锋霉素等，可杀灭细菌而对人体细胞相对无损害。 磺胺类药物对细菌有选择毒性，对人体却没有。 化合物N-甲基-N-硝基脲（N-methyl-N-nitrosourea，MNU）耐大鼠诱发的肿瘤主要在脑部，在肝脏中从未发现。 第十二页，共七十一页。毒作用及其分类化学物质的毒作用（toxic effect）又称为毒效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。第十三页，共七十一页。毒作用

8、及其分类毒作用的分类： 速发或迟发性作用 局部与全身作用 可逆与不可逆作用 过敏性反应 特异体质反应第十四页，共七十一页。毒作用及其分类速发或迟发性作用： 速发性毒作用(immediate effect) 是指 某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。 第十五页，共七十一页。迟发性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。扫烟道灰工人和吸烟的人肺癌发病率很高，苯并芘等稠环化合物；-萘胺、联苯胺、4-氨基双联苯等是膀胱癌致癌物，是制造染料的中间产物或橡胶塑料工业的防老剂，长期接触这类物质容易发生膀胱癌。 第十六页

9、，共七十一页。日本水俣病事件1925年，日本氮肥公司在这里建厂，随后开设了合成醋酸厂。1949年，这个公司又开始生产氯乙烯。长期以来，工厂把没有经过任何处理的废水排放到水俣湾中。1956年，水俣湾附近发现了一种奇怪的病，这种病最初出现在猫身上，被称为“猫舞蹈症”。病猫步态不稳，抽搐、麻痹，甚至跳海死去，被称为“自杀猫”。随后不久，发现也有人患有这种病。患者由于脑中枢神经和末梢神经被侵害，口齿不清、步履蹒跚、面部痴呆、手足麻痹或变形、视觉丧失，严重者神经失常，或酣睡，或兴奋，身体弯弓高叫直至死亡。在制造氯乙烯和醋酸乙烯的过程中，要使用含汞的催化剂，这使排放的废水中含有大量的汞。当汞在水中被水生生

10、物食用后，会转化成甲基汞。甲基汞被人的肠胃吸收，侵害脑部和身体其他器官。进入脑部的甲基汞会使脑萎缩，侵害神经细胞，破坏掌握身体平衡的小脑和知觉系统。第十七页，共七十一页。痛痛病 痛痛病是首先发生在日本富山县神通川流域的一种奇病，因为病人患病后全身非常疼痛，终日喊痛不止，因而取名“痛痛病”（亦称骨痛病）。在日本富山县，当地居民同饮一条叫作神通川河的水，并用河水灌溉两岸的庄稼。后来日本三井金属矿业公司在该河上游修建了一座炼锌厂。炼锌厂排放的废水中含有大量的镉，整条河都被炼锌厂的含镉污水污染了，河水、稻米、鱼虾中富集大量的镉，然后又通过食物链，使这些镉进入人体富集下来，使当地的人们得了一种奇怪的骨痛

11、病（又称痛痛病）。镉进入人体，使人体骨胳中的钙大量流失，使病人骨质疏松、骨骼萎缩、关节疼痛。曾有一个患者，打了一个喷嚏，竟使全身多处发生骨折。另一患者最后全身骨折达73处，身长为此缩短了30厘米，病态十分凄惨。痛痛病在当地流行20多年，造成200多人死亡。 第十八页，共七十一页。毒作用及其分类局部与全身作用： 局部毒性作用(local effect)是指某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。 全身毒性作用(systemic effect)是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。 第十九页，共七十一页。毒作用及其分类可逆与不可逆作用： 可逆作用(reversi

12、ble effect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。 不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。第二十页，共七十一页。肉毒杆菌肉毒杆菌是一种生长在缺氧环境下的细菌，在罐头食品及密封腌渍食物中具有极强的生存能力，其分泌毒素是目前毒性最强的毒素之一。肉毒杆菌是一种致命病菌，在繁殖过程中分泌毒素，是毒性最强的蛋白质之一。军队常常将这种毒素用于生化武器。人们食入和吸收这种毒素后，神经系统将遭到破坏，出现头晕、呼吸困难和肌肉乏力等症状。 医学界原先将该毒素用于治疗面部痉挛和其他肌肉运动紊乱症，用

13、它来麻痹肌肉神经，以此达到停止肌肉痉挛的目的。 科学家和美容学家正是看中了肉毒杆菌毒素能使肌肉暂时麻痹这一功效，利用肉毒杆菌毒素消除皱纹、瘦脸、瘦身的整容手术应运而生 。注射肉毒杆菌素以后，还需要不断注射，才能让效果延续。 第二十一页，共七十一页。朱令铊中毒事件朱令的尿液，脑脊液，血液，指甲和头发进行检验。认为朱令为两次铊中毒，第二次中毒后朱令体内铊含量远远超出致死剂量。开始服用对症药普鲁士蓝，服用当天，血液中的铊离子浓度开始下降，一个月后，体内的铊被排出。但是，由于铊离子在体内滞留的时间太长，朱令的神经系统遭到严重损害，视觉几乎完全丧失，肌体功能也受到严重损伤，且仍处在昏迷中。 第二十二页，

14、共七十一页。毒作用及其分类过敏性反应： 过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergic reaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异体质反应： 特异体质反应(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。第二十三页，共七十一页。花粉中含有的油质和多糖物质被人吸入后，可被鼻腔的分泌物消化，随后释放出十多种抗体。如果这种抗体和入侵的花粉相遇，并大量积蓄，就会引起过敏。 花粉过敏的症状：不断地打喷嚏、流清鼻涕，呕吐、腹泻、腹痛，皮肤、耳朵、眼结膜、口腔上腭粘膜等处奇痒难熬，皮肤上出现一团团风疹块，严重

15、时还会发生哮喘、呼吸困难，甚至休克。 第二十四页，共七十一页。过敏常常发生在一部分相对固定的人群中，是具有过敏体质的人。属于先天免疫功能异常，往往由遗传而来，也就是说，具有这种体质的人，发生过敏性的可能将伴随终生。第二十五页，共七十一页。损害作用与非损害作用损害作用(adverse effect)的特点：机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。机体功能容量降低。机体对外加应激的代偿能力降低。机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。第二十六页，共七十一页。损害作用与非损害作用非损害作用(non-adverse effect)的特点：不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改

16、变；不引起机体功能容量的降低；不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。第二十七页，共七十一页。 毒效应谱(spectrum of toxic effects)： 指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物 的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为： 机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至死亡毒效应谱第二十八页，共七十一页。第二十九页，共七十一页。靶器官 (target organ)：外源化学物可以直接

17、发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。 靶器官第三十页，共七十一页。 脑-甲基汞 甲状腺-碘化物 肾脏-镉 第三十一页，共七十一页。靶器官不一定是效应器官。毒物作用于靶器官后，其毒作用直接由靶器官表现出来，则此靶器官是效应器官。有机磷酸酯农药作用于神经系统，会抑制胆碱酯酶活，造成胆碱能神经突触处乙酰胆碱蓄积，结果表现为瞳孔缩小、流涎、肌束颤动等。因此，有机磷酸酯农药的靶器官是神经系，而效应器官则是瞳孔、唾液腺和横纹肌等。

18、第三十二页，共七十一页。靶器官也不同于蓄积器官。蓄积器官是毒物在体内的蓄积部位。毒物在蓄积器官内的浓度高于其他器官，但对蓄积器官并不一定显示毒作用。如 DDT等氯化烃类农药的靶器官虽是中枢神经系统和肝脏，但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中。 第三十三页，共七十一页。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因： 该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。 靶器官第三十四页，共七十一页。第三十五页，共七十一页。 生物学标志(biomarker，

19、biological marker) 指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。生物学标志第三十六页，共七十一页。接触生物学标志(biomarker of exposure)是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量

20、可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。生物学标志第三十七页，共七十一页。第三十八页，共七十一页。黄曲霉毒素（AF）：AFB1-DNA和血AFB1-白蛋白加合物；多环芳烃类（PAH）：PAH-DNA体内剂量标志生物效应剂量标志第三十九页，共七十一页。 效应生物学标志(biomarker of effect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面 的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应(early biological effect

21、)、结构和或功能改变(altered structurefunction)、及疾病(disease)三类标志物。 生物学标志第四十页，共七十一页。效应生物学标志早期生物效应第四十一页，共七十一页。效应生物学标志结构功能改变和疾病第四十二页，共七十一页。 易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感

22、性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。生物学标志第四十三页，共七十一页。杂环胺类黄曲霉毒素第四十四页，共七十一页。生物学标志接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系第四十五页，共七十一页。通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体

23、和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。 生物学标志第四十六页，共七十一页。第二节 剂量、剂量量反应关系和剂量质反应关系剂量量反应与质反应剂量-量反应关系和剂量质反应关系剂量-反应曲线第四十七页，共七十一页。剂 量剂量(dose) 是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose)，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收

24、进入体内的剂量。到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。 第四十八页，共七十一页。效应（effect）-量反应 指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。如血压、血糖水平、排尿量、每视野内的细胞数、单位时间内的心跳数等。 反应（response）-质反应 指接触某一化学物质的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数

25、值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，死亡或存活、患病或未患病等。 效应与反应第四十九页，共七十一页。 某种有机磷化合物可使血液中胆碱酯酶的活力降低; 四氯化碳能引起血清中谷丙转氨酶的活力增高; 苯可使血液中白细胞计数减少。第五十页，共七十一页。第五十一页，共七十一页。第五十二页，共七十一页。剂量-效应关系和剂量-反应关系剂量效应关系（graded dose-response relationship） 表示化学物质的剂量与个体中发生的量反 应强度之间的关系。剂量反应关系 （quantal dose-response relationship） 表示化学物质的剂量与某一群体中指质反

26、应发生率之间的关系。 第五十三页，共七十一页。剂量-量反应关系和剂量-质反应关系剂量量反应关系和剂量质反应关系统称为剂量反应关系，是毒理学的重要概念。在毒理学研究中，剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。 第五十四页，共七十一页。剂量-反应曲线 对称S形曲线S形曲线 非对称S形曲线直线抛物线 第五十五页，共七十一页。第五十六页，共七十一页。第五十七页，共七十一页。第五十八页，共七十一页。第三节 表示毒性常用指标致死剂量阈剂量和最大无作用剂量毒作用带第五十九页，共七十一页。致死剂量 致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引

27、起动物不同死亡率所需的剂量来表示。绝对致死量或浓度(LD100或LC100)半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0)第六十页，共七十一页。致死剂量绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)

28、：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。第六十一页，共七十一页。第六十二页，共七十一页。阈剂量和最大无作用剂量阈剂量（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。急性阈剂量（acute threshold dose, Limac）为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量（chronic threshold dose, Limch）则为长期反复多次接触所得。 第六十三页，共七十一页。阈剂量和最大无作用剂量观察到的损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。第六十四页，共七十一页。阈剂量和最大无作用剂量最大无