临床药代动力学与治疗药物监测

1、第二章 临床药代动力学与治疗药物监测1内容和重点TDM概述 体内药物分析TDM指征与临床应用 群体药代动力学第二节 治疗药物监测概述一、治疗药物监测的定义 (Therapeutic drug monitoring, TDM) 在PK原理指导下，应用先进分析技术,通过测定C血液或其他C体液,用于指导临床合理用药，达到E，避免或ADR目的，同时也为D中毒诊断以及病人是否遵医嘱提供重要依据。 临床意义：如心脏移植 （1）个体化给药： （2）药物中毒诊断 （3）判断病人用药依从性二、药物Dose、C血与E之间关系（1）受体部位的C（难测）与E呈正相关；（2）多数D受体部位C与C血浆呈平行关系；（3）多

2、数D的C与E之间有良好相关性。 例：环己巴比妥 保泰松药理作用与血药浓度的关系血药浓度5010025035040055085080011001250150016001800临床效应镇痛抗风湿抗炎轻度中毒中度中毒重度中毒死亡 阿司匹林C (ug/ml)与E和毒性的关系血药浓度10202030304040临床效应有效眼球震颤运动失调精神异常苯妥英钠C(ug/ml)与E和毒性的关系三、有效血药浓度范围 有效血药浓度范围(治疗窗) ： C最小有效至C最小中毒之间C范围。是统计学结论，即在临床上许多观测数据基础上得到，并能证明大多数患者有效或能耐受的C范围，可称为群体C或群体目标C。个体目标浓度或个体治

3、疗浓度血 药 浓 度00时 间最小中毒浓度最小有效浓度临床TDM药物C有效和C中毒浓度范围 C有效 范围 C中毒范围 地高辛 0.8-2.0ng/ml 2.6ng/ml 丙戊酸 50-100ug/ml 100ug/ml 苯妥英 10-20ug/ml 25ug/ml 茶碱 10-20ug/ml 21ug/ml 甲氨蝶呤 24h:510-6 mol/L 48h: 510-7mol/L 72h: 510-8mol/L 72h: 510-8mol/L 或(0.2-1.0ug/ml ) 环孢素C有效浓度范围 0-1月: 250 - 450ng/ml 1-3月: 200 - 400ng/ml 3-6月:

4、180 - 350ng/ml 6-12月: 150 - 300ng/ml 1-2年: 100 - 250ng/ml 2年以上: 100 - 150ng/ml四、体内药物分析（一）体内药物分析的目标物 1、原形药物浓度： 2、活性代谢物浓度： （普鲁卡因胺、胺碘酮、霉酚酸酯、 奎尼丁、扑米酮、普萘洛尔） 3、药物对映体的监测： 光谱法UVFLUHPLCHPCEGCTLCRIAEIAFPIA 色谱法 免疫法 微生物法（二）体内药物分析方法的发展（三）体内药物分析步骤： 1、生物样品预处理： 去蛋白处理、结合物水解（尿液）、生物样品 萃取与浓集 2、体内药物分析方法确证 （1）专属性： 不受生物基质

5、、代谢产物、合并用药的影响 （2）标准曲线： 线性程度： 相关关系0.99 线性范围：涵盖所有待测定样品6-8个浓度梯度 （3）萃取回收率 （70%） - 确定合适的萃取条件和色谱条件 - 考察被测组分自血浆的萃取回收率 - 初步了解可测定的C最低（4）准确度（回收率） 低、中、高三个水平的浓度；每浓度重复 3-5次85%-115%；检测限附近 80%-120%（5）精密度（日内RSD与日间RSD） 低、中、高三个水平浓度；每浓度重复 3-5 次；RSD 15%；检测限附近RSD 20%（6） 检测限（灵敏度） LLOD： 限度检验效能指标(方法灵敏度) 从背景中获得信号，样品中药物应具有的C

6、最低 LLOQ： 定量分析效能指标，一般指标准曲线最低点， 在一定可靠性前提下，样品中药物应具有C最低（7）样品稳定性：（8）质控样品与质量控制建立体内药物分析方法流程准备建立色谱条件选择内标建立预处理方法灵敏度、线性考察回收率，精密度考察稳定性、专属性考察应用 第三节 TDM实施与临床应用 一、TDM的临床指征 需监测药物特点：（药物表2-6） （1）治疗指数低： （2）具有非线性PK特征D： （3）治疗作用与毒性反应难以区分: （4）特殊病理或生理条件下用药： （5）合并用药。如茶碱与两性霉素B 或 强的松合用均引起茶碱血药浓度降低。二、治疗药物监测实施流程 采样时间与方法： 多次给药时，

7、需45 个T1/2达稳态采样； 按方法要求采血，怀疑中毒可任意T采血； 单Dose给药、 T1/2短时，测C谷; 多剂量给药、 T1/2长时，测C谷。三、注意问题 1、采样： 按时间服药采血； 采样后立即编号检测； 专用试管及抗凝处理等。2、结果分析： TDM最后一环 ！（活性代谢物、 手性药物对映体、 靶器官对D反应性、C与E无关或很少相关）（1）掌握药动学资料分类内容健康时参数各项药动学参数病态时参数各脏器疾患时、烧伤或休克时、肥胖或浮肿时、发热时、血透时的参数生理变化时参数年龄、性别、遗传、妊娠、特殊饮食下的参数特殊环境下 参数 环境污物、烟、酒、茶等因素影响下的参数（2）掌握临床资料分

8、类内容一般情况年龄、性别、体重、身高诊断所患疾病及主要的临床症状并发症影响药代动力学参数的疾病肾功能血清肌酐、尿素氮肝功能转氨酶、胆红素、血清蛋白等蛋白结合血清蛋白浓度、白/球蛋白比值、脂肪酸等电解质血清Na+、K+、Ca+、Mg+等浓度，酸碱指标营养状况特别的饮食、静脉营养合并用药影响药动学参数、生化指标或测定准确度的药物疗效情况治疗效果或不良反应用药情况监测药物的给药方案采样情况采样的准确时间、采样条件（3）对血药浓度实测值与预期值进行比较比较结果可能的原因实测值预期值是否按照医嘱用药制剂的生物利用度偏高K比预期的小Vd比预期的小实测值预期值是否按照医嘱用药制剂的生物利用度偏低K比预期的大

9、 Vd比预期的大 四、给药方案调整（1）、稳态一点法(一级) 多次给药达稳态后采一次血，所测C与 目标C相关性较大，调整方案公式： D/D=C/C 条件：C与DOSE呈线性关系； 采血必需在达稳态后进行； 通常采集谷浓度。简便易行，但对于长T1/2的药物耗时较长。 例： 某哮喘病人口服茶碱，每8小时1次，每次100mg，两天后测得偏谷浓度为4ug/ml，试调试至合适剂量。 解：茶碱的T1/2为7.7小时，2天后达稳态。 茶碱的最低有效浓度为7ug/ml，因 此，设 C=8ug/ml，D=1003mg， C=4ug/ml，则 D=10038/4=600mg（2）重复一点法 采血2次，求算两个重要

10、参数： k与Vd 方法：给予病人2次试验Dose，每次给药 后采血1次，采血T须在消除相同一T，准确 测定两次C，按下式计算： k=lnC1/（C2-C1）；Vd=D.e-k /C1 注意：只适于第1次和第2次所测 C，不能达稳态；血管外给药时，应在消除相采血；C值要务求准确，否则参数误差很大。例：给一病人iv某D试验剂量100mg，6小时采血后，立即给与第二次剂量100mg，仍在6小时后采第二个血样。测得C1 与C2分别为1.65ug/ml和2.5ug/ml，求算k 与 Vd。解： C1 =1.65ug/ml，C2 =2.5ug/ml， =6h k=lnC1/（C2-C1） =ln1.65/

11、（2.5-1.65）6 =0.111/h Vd=D.e-k /C1=100.e-0.1116 /1.65 =31.14L 群体数据库 病理 生理 (1)零散数据 NONMEM程序 个体药动学参数 个体给药方案各病人1-4个血样点PPK参数PPK基础(2) Bayesian参数估计程序（3）Bayesian反馈法:（4）肾功能障碍给药方案设计与调整 (肾排泄为主的药物) 1、肾功能指标:肌肝清除率(CLcr) 2、测定方法:（1）收集24小时尿; （2）使用公式 : K=K（ CLcr / CLcr -1） Fu CLcr=(140-年龄) 体重/72 CLs(男) CLcr=0.9 (140-

12、年龄) 体重/72 CLs(女 )3 、调整因数=1/(F(Kf-1)+1) Kf=实测CLcr/正常值剂量=成人剂量/调整因数 = 调整因数 例：庆大霉素, F=0.9, 男性病人CLcr为60ml/min, 若肾功正常者按8小时给80mg的剂量计算,如何调整给药剂量?2、已知半衰期，确定给药间隔时间（1）中(t1/2 6-8h)、慢(t1/2 8-12h)速消除类 按t给药，平均Css是C初的1.44倍。 注意：应考虑有效C范围： 10-20ug/ml =T1/2 2 -20ug/ml = 3T1/2（2）超慢速消除类(t1/224h) 1次/天或1次/数天。定时、定量、安全。（3）超快速消除类(t1/2=1h) 快速消除类 (t1/2=1-4h)多次给药,吸收快，消除快，不易蓄积。（4） 非线性动力学类、T1/2随Dose变化而变化，长期应用，进行TDM。、在接近治疗C时，最好小Dose服药，避免C突升高而中毒。例:苯妥英钠（5）灵活掌握 t1/2 确定给药间隔时间抗菌后效应(PAE，post antibiotic effect）抑菌性抗生素作用取决于MIC维持时间杀菌性抗生素作用取决于C峰而不依赖于MIC维持 时间。 第四节 群体药代动力学一、群体药代动学