第章药品质量研究的内容与药典概况

1、1第一章 药品质量研究的内容与药典概况章飞芳华东理工大学药学院2022年9月16日2主要内容 药品质量研究的主要内容 药品质量研究的目的233 31 主要外国药典简介534药品质量标准的分类 中国药典的内容与进展 药品检验工作的机构和基本程序63药害事件工业溶剂的“二甘醇”对人体的致死量是0.014-0.017毫克/公斤，60公斤体重的人仅需10毫克就可致死。而齐二药厂生产的假“亮菌甲素”注射液二甘醇含量达325.9毫克/毫升，中山大学附属第三医院9人死亡。1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯（HaroldWotkins）为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服

2、液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，全部投入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是完全许可的，不久， 美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人，共发现358名病人，死亡107人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。 1990年1月到1992年12月，孟加拉国达卡地区的一家医院一下子收治了339名不明原因的儿童肾衰竭病人，其中236名死亡。经过调查，这些孩子大多数都服用了一种退热净酏剂。这种退热净酏剂在生产过程中，厂家使用了比较便宜的二甘醇代替丙二醇。 1998年春，印度德里附近的村镇发现有36名6岁以下的儿童肾功能严重衰竭，最后有33名儿童死亡。调查发现，这些孩子都服用了一种止咳糖浆，而

3、这种止咳糖浆中被检测出含有17.5的二甘醇。 药厂用来替代“丙二醇”生产“亮菌甲素”注射液的“二甘醇”4概述药品标准（俗称药品质量标准）药品质量标准是根据药更要物自身的理化与生物需特性，按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的，用以检测样品质量是否达到要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 国家药品标准 国家为保证药品质量所制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。现行 2010 版中华人民共和国药典收载5概述药品标准内涵真伪鉴别纯度检查品质要求安全性有效性质量可控性6第一节 药品质量研究的目的药物自身的疗效和毒副作用（安全性

4、、有效性）药物的纯度与含量药品的质量的决定因素药品标准GMPSOP控制保证7第二节 药品质量研究的主要内容1、药品质量标准制定基础药物的结构、理化性质、杂质、纯度、内在稳定性特性影响药品质量的生产工艺过程、贮藏运输条件药物的生物学特性（药理、毒理和药代动力学）82.药品质量标准术语药品标准检查鉴别含量性状92010版药典一部：药材及饮片、植物油脂和提取物、成方和单方制剂二部：化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品和药用敷料。三部：生物制品，首次将中国生物制品规程并入药典增补本网址：1011中国药典 中国药典的沿革 建国以来，先后出版了八版药典，1953、1963、1977、1985、1990、

5、1995，2000，2005，2010年版药典，现行使用的是中国药典（2010年版）。其英文名称是 Chinese Pharmacopiea，缩写为ChP（2010）。12药典在一定程度上反映一个国家的医药水平1953年 收载品种 531种1963年 1310种1977年 1925种2000年 2691种2005年 3217种2010年 4567种13中华人民共和国药典 2010年版132010版中国药典收载4567种，新增1386种；一部2165种二部2271种三部131种药材、饮片植物油、提取物、成方制剂、单味制剂化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品、药用辅料等生物制品预防药治疗药体内诊

6、断142015版编制大纲中国药典调整为凡例、通则与方法、药用辅料等单独成卷，药品正文由一部、二部、三部组成，一部为中药（分上、下两卷），二部为化学药，三部为生物制品，每年编制一版增补本。新增18002000个品种，收载总数达到6500个左右，增幅43%左右。收载品种实现全部覆盖临床常用药品。15药典内容凡 例正 文索 引解释、使用药典基本原则规定正文、附录共性问题药品质量标准制剂质量标准中文索引英文索引生物制品质量标准附 录通用检测方法指导原则制剂通则中国药典的基本结构和内容16（一）正文品名（中英文和汉语拼音）结构式（分子式和分子量）、化学名称含量或效价规定处方制法性状、鉴别、检查含量或效价

7、测定类别、规格贮藏制剂P11，阿司匹林17实例-双氯芬酸钠的质量标准拼音名：Shuanglvfensuanna英文名：Diclofenac Sodium C14H10Cl2NNaO2 318.13 本品为2-(2，6-二氯苯基）氨基-苯乙酸钠。按干燥品计算，含C14H10Cl2NNaO2不得少于98.5。【性状】 本品为白色或类白色结晶性粉未；有刺鼻感与引湿性。 本品在乙醇中易溶，在水中略溶，在三氯甲烷中不溶。 【鉴别】 （1）取本品，加水制成每1ml中含20g的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录 A），在240340nm的波长范围内测定吸光度，在276nm的波长处有最大吸收。 （2）本品的红

8、外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集53图）一致。 （3）取本品约50mg，加碳酸钠0.2g，混匀，炽灼至炭化，放冷，加水5ml， 煮沸，滤过，滤液显氯化物的鉴别反应（附录）。 （4）本品炽灼后，显钠盐的鉴别反应（附录）。18【检查】 酸碱度 取本品0.5g，加水50ml溶解后，依法测定（附录 H），pH值应为6.57.5。乙醇溶液的澄清度与颜色 取本品0.5g，加乙醇10ml使溶解，如显浑浊，与同体积的1号浊度标准液（附录 B）比较，不得更浓；如显色，与同体积的3号黄色标准比色液（附录 A）比较，不得更深。氯化物 取本品0.5g，加水48ml使溶解，滴加稀硝酸2ml，充分搅拌均匀，滤过，取续滤

9、液25ml，依法检查（附录 A），如发生浑浊，与标准氯化钠溶液5ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02）。有关物质 取本品，加乙醇制成每1ml中含10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加乙醇稀释成每1ml中含0.1mg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（附录 B）试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以乙酸乙酯-三氯甲烷-冰醋酸（25:25:0.2）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。干燥失重 取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得过1.0（附录 L）。重金属 取本品2.0g，

10、加水45ml，微热溶解后，缓缓加稀盐酸5ml，随加随搅拌，滤过，取滤液25ml，依法检查（附录 H），含重金属不得过百万分之十。19【含量测定】 取本品约0.5g，精密称定，加水50ml，微热使溶解，放冷，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液显淡黄绿色，即得。每1ml硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于31.81mg的C14H10Cl2NNaO2。【类别】消炎镇痛非甾体抗炎药。【贮藏】遮光，密封保存。【制剂】双氯芬酸钠肠溶片20（二）药典附录制剂通则通用检测方法指导原则21（三）药品名称中文名按照中国药品通用名称命名（China Approved

11、Drug Names, CADN)英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名（International nonproprietary name for pharmaceutical substances, INN）化学名称：有机化学命名规则、国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC)化学结构式：WHO推荐“药品化学结构式书写指南”22范例阿 司 匹 林AsipilinAspirinC9H8O4 180.16本品为2-（乙酰氧基）苯甲酸。按干燥品计算，含C9H8O4不得少于99.5%名称分子量结构式分子式23（四）制法动物组织样品直接用于生产的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程细菌、工程

12、细胞原料药和辅料同一原料药不同制剂24（五）性状外观性状本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。溶解度试验法理化常数熔点、比旋度、吸光系数、馏程、折光率、粘度、相对密度、酸值、碘值、皂化值等。25溶解度极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100不到1 000ml中溶解;极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000不到10 000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)

13、在溶剂10 000ml中不能完全溶解。26（六）鉴别26 一般鉴别试验 例 （1）丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定。 （2）钠盐鉴别试验 专属鉴别试验 某种具体药物具有的专属性反应 如： 维生素B1，中国药典（2010年版）将其专属性反应硫色素反应作为鉴别试验。27（七）检查27有效性均一性纯度要求安全性28（八）含量测定2828准确测定有效成分的含量 鉴别含量测定检查药物的质量优劣真伪性状29（九）类别2929药物的类别按药品的主要作用与主要用途或学科的归属划分【类别】消炎镇痛非甾体抗炎药。双氯芬酸纳30（十）制剂的规格3030系指每一支、片或其他每

14、一个单位制剂中含有主药的重量（或效价）或含量的()或装量，即制剂的标示量。注射液项下，如为“1ml：10mg”，系指1ml中含有主药10mg；对于列有处方或标有浓度的制剂，也可同时规定装量规格。31（十一）贮藏3131遮光 系指用不透光的容器包装，如棕色容器或黑纸包裹的无色透明 半透明容器；密闭 系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；密封 系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；熔封或严封 系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵 入并防止污染；阴凉处系指不超过20；凉暗处系指避光并不超过20；冷处系指210。常温系指1030系为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求

15、32（十二）检查方法和限度32322010版药典中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数值本身及中间数值。规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数字都是有效位。原料药的含量()，除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100以上时，系指用本药典规定的分析方法测定时可能达到的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真实含有量；如未规定上限时，系指不超过101.0。制剂的含量限度范围，系根据主药含量的多少、测定方法误差、生产过程不可避免偏差和贮存期间可能产生降解的可接受程度而制定的。生产中应按标示量度100投料，如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低

16、，生产时可适当增加投料量，以保证在有效期或使用期内的含量能符合规定。33（十三）标准物质3333药品标准物质，是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质。包括标准品、对照品、对照药材、参考品。 药品标准物质均由国家药品监督管理部门指定的单位（中国药品生物制品检定所）制备、标定和供应。34标准品标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，按效价单位（或g）计，以国际标准品进行标定。对照品（化学药品标准物质）除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。标准品、对照品对照品-效价表示-单组分或多

17、组分-纯度表示-单一组分以罗红霉素为例，现今是国家标准品与对照品并存，以抗生素微生物检定法测其含量时，必须使用罗红霉素标准品；但以HPLC法测定其含量时，又必须使用罗红霉素对照品，不可混淆。 多组分物质如乙酰螺旋霉素标准品，是由4种有效成分组成，若欲于一个纯度来标示其含量是不可能的，但用效价(即生物活性)来标示35（十四）计量3535分子量等均按最新国际原子量表推荐的原子量计算试验用的计量仪器均应符合国家技术监督部门的规定。36单位 长度： 米m 分米dm 厘米cm 毫米mm 微米m 纳米nm 体积： 升L 毫升mL 微升L 波数： 厘米的倒数cm-1 质（重）量：千克kg 克g 毫克 mg

18、微克g 纳克ng 压力： 帕Pa 千帕kPa 兆帕MPa 密度： 千克每立方米 kg/m3、克每立方厘米g/cm337滴定液和试液的浓度本版药典使用的滴定液和试液的浓度,以mol/L(摩尔/升)表示其浓度要求精密标定的滴定液用“XXX滴定液(YYYmol/L）”表示作其他用途不需要精密标定其浓度时,用“YYY mol/L XXX溶液”表示以示区别38温度温度以摄氏度（）表示： 水浴温度 98100 热水 7080 微温或温水 4050 室温 1030 冷水 210 冰浴 0 放冷 系指放冷至室温39百分比（%）百分比用“%”表示，系指重量的比例；但溶液百分比,除另有规定外,系指溶液100ml含

19、有溶质若干克；乙醇的百分比,系指在20时容量的比例.此外根据需要可采用下列符号： （g/g）表示溶液100g含有溶质若干克 （ml/ml）表示溶液100ml含有溶质毫升 （ml/g）表示溶液100g含有溶质若干毫升 （g/ml）表示溶液100ml含有溶质若干克40比例符号溶液后记示的“（110）”等符号 系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0mL加溶剂使成10ml的溶液未指明用何种溶剂时,均系指水溶液；两种或两种以上液体的混合物,品名间用半字线“-”隔开,其后括号内所示的“：”符号,系指各液体混合时的体积（重量）比例。41液体的滴液体的滴指在20时1.0ml水相当于20滴42药筛筛号 筛孔内径（

20、平均值） 目号一号筛2000m70m10目二号筛850m29m24目三号筛355m13m50目四号筛250m9.9m65目五号筛180m7.6m80目六号筛150m6.6m100目七号筛125m5.8m120目八号筛90m4.6m150目九号筛75m4.1m200目选用国家标准的R40/3系列，分等如下：43药筛最粗粉 指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20的粉末；粗粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40的粉末；中粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60的粉末；细粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95的粉末；最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不

21、少于95的粉末；极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95的粉末。选用国家标准的R40/3系列，分等如下：44乙醇乙醇未指明浓度时，均系指95（ml/ml）的乙醇。45精密称定：准确至所取重量的千分之一称定：准确至所取重量的百分之一约：称取量不超过规定量的10%精密量取：该体积应该符合移液管的精度要求量取：可用量筒或量取体积的有效数位选用量具（十五）精确度称取“0.1g”系指称取重量可为0.060.14g；称取“2g”，系指称取重量可为1.52.5g；称取“2.0g”，系指称取重量可为1.952.05g；称取“2.00g”，系指称取重量可为1.9952.005g。46试验用的试药，除

22、另有规定外，均应根据附录试药项下的规定，选用不同等级并符合国家标准或国务院有关行政主管部门规定的试剂标准。试液、缓冲液、指示剂与指示液、滴定液等，均应符合附录的规定或按照附录的规定制备。试验用水，除另有规定外，均系指纯化水。酸碱度检查所用的水，均系指新沸并放冷至室温的水。酸碱性试验时，如未指明用何种指示剂，均系指石蕊试纸。（十六）试药、试液指示剂47动物试验所使用的动物应及其管理应按国务院有关行政主管部门颁布的规定执行。动物品系、年龄、性别等应符合药品检定要求。随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物试验进行药品和生物制品质量检测的，应尽量采用，以减少动物试验。（十

23、七）动物实验48药品说明书应符合中华人民共和国药品管理法国家食品药品监督管理部门根据中华人民共和国药品管理法 指定了药品说明书和标签管理规定（十八）说明书、包装、标签493.药品标准制定的原则制定原则科学性规范性先进性权威性科学的检测项目可靠的检测方法合理的判断标准/限度SFDA颁布的法律、规范和指导原则赶超世界先进水平同一药品不同标准取高标准 具有法律效力504.药品质量研究的内容药品质量的研究内容对药物自身的理化与生物学特性进行分析，对来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等影响药物杂质和纯度的因素进行考察，从而确定药物的性状特征、真伪鉴别方法、纯度、安全性、有效性和含量的检查或测定项目与指标

24、，以及适宜的贮藏运输条件。原料药：确证化学结构、自身理化与生物学特性、稳定性、杂质与纯度控制制剂：安全性、有效性、均一性和稳定性51（一）原料药的结构确证样品要求：纯度99.0%方案制订：有机光谱分析、手性分析、药物晶型、结晶溶剂测定研究参考文献和对照品综合解析52（二）命名规则（自学）药物命名的主要原则化学原料药的命名细则化学药物制剂的命名规则中药通用名称命名规则生物制品通用名称命名细则中文名按照中国药品通用名称命名（China Approved Drug Names, CADN)英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名（International nonproprietary name f

25、or pharmaceutical substances, INN）53（三）药物的性状外观与臭味本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。溶解度 常用的溶剂：水、乙醇、乙醚、三氯甲烷、无机酸和碱，溶解度从大到小排列。物理常数 熔点、比旋度、晶型、吸光系数、馏程、折光率、粘度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值等。54初熔全熔（1）熔点测定方法（毛细管测定法）熔点是固体药物固液两态在大气压力下达成平衡的温度。55a. 传温液 mp.在80以下的，用水 mp.在80以上的，用硅油或液体 石蜡 b. 毛细管 中性硬质玻璃管，长： 9cm 内径：0.9-1.1mm 壁厚：0.10-0.15mm

26、c. 升温速度 1-1.5 /min d. 温度计 0.5刻度，且经校正影响熔点测定的主要因素56旋光度指偏振光旋转的度数。当平面偏振光通过含有某些光学活性物质的液体或溶液时，能引起旋光现象，使偏振光的平面向左或向右旋转。旋转的度数，称为旋光度()。偏振光透过长1dm并每1ml中含有旋光性物质1g的溶液，在一定波长与温度下测得的旋光度称为比旋度，用 表示。t为测定时的温度（20）D为钠光谱的D线（589.3nm） 在有些药物中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。（2）比旋度57(3) 吸收系数 物质对光的

27、选择性吸收，及其在最大吸收波长处的吸收系数。药典标准中用百分吸收系数表示：溶液浓度为1%(g/ml)、光路长度为1cm时的吸收度。朗伯比尔定律演示A=Ecl58朗伯比尔定律当入射光波长一定时（单色光），溶液吸光度A只与溶液中有色物质浓度和比色皿厚度有关，成正比，即ALC = AkLC 式中：k比例常数系吸系数L比色皿厚度C溶液浓度当C为摩尔浓度，令k，称为摩尔吸光系数当C为百分浓度，令kE，称为百分吸光系数 59 对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。ir（4）折光率用于药物真伪的鉴别和纯度检查60一般鉴别试验：区别药物的类别专属鉴别试验：证实具体药物的试验 (四）、药物的

28、鉴别61安全性 热源检查、异常毒性试验、细菌内毒素、过敏 性试验、降压物质、无菌等有效性 制剂通则、检查项目均一性 制剂含量的均一性。溶出度、装量差异、含 量均匀度等纯度要求 杂质检查 （专属、灵敏）（五）、药物的检查62（六）、药物的含量（效价）测定 容量分析法 原料 重量分析法 原料 光谱法 制剂 UV法 荧光法 AAS法 色谱法 原料、制剂 HPLC GC TLC （第三、四章） 其他方法（抗生素微生物检定法、酶分析法、放射性 药品鉴定法、氮测定法、旋光度测定法、电泳法）63 化学原料药首选容量分析法 制剂首选色谱法 酶类药物首选酶法 上述方法均不合适时，可选计算分光光度法 一类新药应选

29、用原理不同的两种方法进行对 照测定。（1）选择方法的基本原则64(2)含量测定方法的验证 实验室应符合GMP要求； 所用仪器均应按法定标准校对； 所用试剂应符合有关规定； 色谱法应进行系统适用性试验； 试验操作者应有良好的专业素质.对实验室要求65(三)含量测定方法的验证分析方法验证（容量法、UV法、色谱法）精密度、准确度、灵敏度、专属性、线性范围、耐用性容量法：精密度、准确度（回收率）紫外：精密度、准确度、线性、灵敏度（检测限）HPLC:精密度、准确度、线性、专属性、灵敏度66含量测定分析方法的验证（一）容量滴定分析法 1. 精密度要求（n=5）：RSD0.2% 2. 准确度要求： 以回收率

30、表示（n=5）（原料药） 99.7%100.3%67含量测定分析方法的验证1. 精密度（n=5) ：RSD1%2. 准确度 回收率 98.0 102.0%（二）分光光度法3. 线性关系：A = 0.2 0.8 n = 5 相关系数 0.9996 681. 精密度（n=5) ：RSD 2% 含量测定分析方法的验证2. 准确度： 回收率98.0102.0%范围3. 线性关系：相关系数 0.9990 （三）高效液相色谱法69有效物质的含量范围 1、根据不同的剂型 如：双氯芬酸钠（双氯灭痛） 原料药 98.5% 片 剂 90.0-110.0% 注射液 93.0-107.0% 对乙酰氨基酚注射液 95.

31、0105.5% 丹皮酚磺酸钠注射液 90.0110.0%（3）含量限度的制定702、根据生产的实际水平 积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于60.0% 盐酸罂粟碱的提取方法已成熟和稳定，故含量标准订为不少于99.0%，注射液应为标示量的95.0-105.0%713、根据主药含量的多少 主药含量大，分布均匀，要求严些 主药含量少，难以分布均匀，要求宽些容量分析法 99.0-101.0% UV法 97.0-103.0%HPLC 96.0-104.0%氧瓶燃烧法 93.0-107.0%含量大 95%-105%含量居中 93%-107含量小 90%-110

32、%4、根据所选方法不同72意义与目的1. 为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据.2. 建立药品的有效期 有效期药效降低10%所需时间（六）贮藏-稳定性试验73药品稳定性研究的分类影响因素试验加速试验长期试验稳定性试验1. 高温试验2. 高湿试验3. 强光照射试验5. 药品稳定性试验原则和内容74相关规程ICH指导原则中国药典药物稳定性试验指导原则75目的 考察药品在各种环境因素如温度、湿度、和光照等条件的影响下，其质量随时间变化的情况，为药品的生产、包装、储存、运输及有效期的确定提供科学依据.76一 稳定性考察的指导原则批的选择1.1 正常产品每年至少随机取一批1.2 加速和长期条件的

33、考察三批77考察方法考察方法和项目方法:专属性强 准确 精密 灵敏 已经验证的方法 应重视有关物质的检查（如果必要，需要建立单独的稳定性检验方法）项目:应包括在储存期内易于改变和可能影响 质量、安全性和药效的因素78项目片剂:性状 含量 有关物质 崩解时限或溶出度(或释放度) 水分胶囊剂:外观 内容物色泽 含量 有关物质 pH值 崩解时限或溶出度 水分注射剂:外观 色泽 含量 有关物质 pH值 澄明度 浊度 水分及必要时微生物口服混悬剂: 性状 含量 沉降体积比 有关物质 水分 pH值79放置条件加速试验 402/755%RH长期试验 252/605%RH室温（控制） 18-25中间条件 30

34、2/655%RH 80检验周期加速试验 ：0 1 2 3 6个月各检一次 对于加速稳定性试验，最少包含三个点，最初的和最后的（例如，0，3，和6个月），六个月的稳定性是被推荐的长期试验： 0 3 6 9 12 18 24有效期 对于长期稳定性试验第一年应该每三个月，第二年每六个月，以后每年一次，直到有效期。室温：每年一次 至 有效期一次中间试验：0 6 9 12个月各检一次 对于中间试验最少要包括4个点，开始结束点，12月的点也是被推荐的。 (例如., 0, 6, 9, 12 月)。81稳定性条件表状态 稳定性条件 最少试验时间加速条件 40oC /75% RH 6 个月中间条件 30oC /

35、65% RH 6 个月长期稳定性 25oC /60% RH 12个月82强力因素强力因素强力条件原料药制剂产品典型条件温度60 oC 或100 oC其它适合条件固体保持不变最多14天温度和湿度60 oC 或100 oC其它适合条件75%RH固体保持不变最多14天酸0.1N HCl溶液或混悬液溶液或混悬液室温到100 oC持续调整到降解最多7天碱0.1N NaOH溶液或混悬液溶液或混悬液氧化H2O2溶液或混悬液溶液或混悬液0.5-3% H2O2最多 7 天光照光照溶液或混悬液溶液或混悬液10-24 小时,根据 ICH Q1B金属离子Cu2+ 5 mmol溶液或混悬液溶液或混悬液40 oC, 最多

36、 14天金属离子Fe3+ 5 mmol溶液或混悬液溶液或混悬液40 oC, 最多 14天催化剂例如 AIBNa溶液或混悬液溶液或混悬液初始80 oC83Chromatograms (RP-HPLC) of samples stored under 35C conditions in 0.2%DMEA/isopropanolfor 0hrs, 24hrs, 48 hrs, 72 hrs and 7days. From bottom, they are 301-blank-AT-0D, 301-blank-AT-7D,301-A-RT1-0D, 301-A-RT2-0D, 301-A-T1-1D,

37、 301-A-T2-1D, 301-A-T1-2D, 301-A-T2-2D , 301-A-T1-3D, 301-A-T2-3D, 301-A-T1-7D and 301-A-T2-7D, respectively. Chromatograms (NP-HPLC) of samples stored under 35C conditions in 0.2%DMEA/isopropanolfor 0hrs, 24hrs, 48 hrs, 72 hrs and 7days. From bottom, they are 301-blank-AT-0D, 301-blank-AT-7D,301-A-

38、RT1-0D, 301-A-RT2-0D, 301-A-T1-1D, 301-A-T2-1D, 301-A-T1-2D, 301-A-T2-2D , 301-A-T1-3D, 301-A-T2-3D, 301-A-T1-7D and 301-A-T2-7D, respectively. 84Initial2 hrs0.67 hrs4 hrsUnknown 1Unknown 2Overlay Chromatograms of TARGET COMPOUND with the prolong of degradation time monitored by HPLC85Initial2 hrs0.

39、67 hrs4 hrsUnknown 1Unknown 2Overlay Chromatograms of TARGET COMPOUND with the prolong of degradation time monitored by HPLC86稳定性试验平台Degradation ovenSimulated light boxFluorescence light boxFreezer87评价平台气相色谱-傅里叶变换红外光谱-红外显微镜Agilent GC 6890NAgilent GC6890N/5973 MSWaters 2695-2996-2420Agilent 1100Water

40、s UPLC/QTOF400M核磁共振仪TGADSC88（六）药品标准的制定原则及起草说明药品质量标准制订的原则自学89五、药品质量标准制定工作的长期性1. 质量标准将伴随产品终身。 2. 一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，需要不断完善，而不是固定不变。临床前研究省药检所SFDA临床研究质量标准暂行质量标准批准生产文号90国家药品标准 1、中华人民共和国药典 ChP 2、国家食品药品监督管理局颁布的药品注册标准及其他药品标准 3、临床试验用药品标准 4、监测期药品标准企业标准 又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订， 仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。 第三

41、节 药品质量标准的分类91Pharmacopoeia of The Peoples Republic of China, ChP第四节 中国药典的内容与进展922010版药典一部：药材及饮片、植物油脂和提取物、成方和单方制剂二部：化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品和药用敷料。三部：生物制品，首次将中国生物制品规程并入药典增补本93配套丛书 中国药品通用名称中国药典2010年版增补本药品红外光谱集（第四卷）临床用药须知（中药材和饮片第一版、中成药第二版、化学药第五版）中药材显微鉴别彩色图鉴中药材薄层色谱彩色图集（第一册、第二册）94药典内容凡 例正 文索 引解释、使用药典基本原则规定正文、附

42、录共性问题药品质量标准制剂质量标准中文索引英文索引生物制品质量标准附 录通用检测方法指导原则制剂通则中国药典的内容95二、主要国外药典简介美国药典 USP(34)-NF(29) 2011.5.1生效The United States Pharmacopoeia (USP)，目前为34版，即USP（34） 美国国家处方集The National Formulary，缩写NF，目前为29 版，即NF（29） 主要组成： 1.凡例 （1）法定名称及法定品种 （2）有效数字与允许偏差 （3）药典论坛 （4）增补本 （5）对照试剂 （6）参比标准品 （7）检查及含量测定2. 正文（1）原料药质量标准：（

43、2) 制剂质量标准：4. 附录（1）合并条款（2）组成和细则（3）章程和程序（4）USP政策（5）注意事项3. 通则（1）一般试验：（2) 专属试验：5. 词汇96（二）英国药典British Pharmacopoeia (BP)，目前为2011年版，即BP（2011）共5卷， 2011版2011年1月1日生效分六卷，一三卷都有凡例和正文，附录置于第四卷一、二卷：原料药三卷、四卷：制剂、血液制品等五卷：红外光谱、附录、增补、索引等六卷：兽药97(三）欧洲药典 European Pharmacopoeia (Ph.Eur)，目前为第六版， EP6.0 (6)； 2008年1月生效。分二卷。 EP

44、7.0 ； 2011年1月生效。欧洲药典的法定性质申请上市许可证(MA)的药品必须符合欧洲药典标准; 所有药品、药用物质生产厂在欧洲销售或使用其产品时,都必须遵循欧洲药典标准; 欧洲药典条文具法定约束力, 各国行政或司法机关强制执行欧洲药典; 各成员国国家机关有义务遵循欧洲药典, 必要时, 欧洲药典个论可替代本国同品种的药典个论。 特点：基本为原料药；附录内容全面、先进。98（四）日本药局方The Pharmacopoeia of Japan (JP)，JP（15），2006年4月1日开始生效第一部：凡例、制剂总则、一般试验法和各医药品。第二部：通则、生物总则、制剂总则、一般试验法和各医药品。

45、两部中均有红外和紫外光谱附图9999（五）国际药典International Pharmacopoeia Ph.Int.第四版， 2006年出版，2008年增补版第一卷：凡例、原料药标准。第二卷：余下的原料药标准、制剂标准、通用测定法、试剂和索引。100第六节 检验机构和基本程序 药品检验机构： 国家食品药品监督管理局 (State Food and Drug Administration, SFDA) 国家级药品检验所：中国药品生物制品 检定所（2010年更名：中国食品药品检 定研究所/中国药品检验总所） 各省、市、自治区药品检验所药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构，承担依法实施药品审批和药品质量监督检查所需的药品检验工作药检工作的根本目的：保正人民用药安全、有效101基本程序取样：均匀、合理（科学性、真实性、代表性）检验：按照药品标准检验留样报告102原始记录与检验报告 （一）原始记录 完整、真实、具体，清晰供试品情况（名称、批号、规格、数量、来源、外观、包装等）； 日期（取样、检验、报告等