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文档简介
1、免疫应答的效应机制Antigen recognitionActivationClonal expansionDifferentiationEffector functionsPhases of T cell responsesPhases of the humoral immune responseEffector Mechanisms of Immune response 2. Effector Mechanisms of Cellular Immunity; 3. Fas mediated apoptosis ; 4. Effector function of NK cells、CKs、M
2、acrophage; 1. Effector Mechanisms of Humoral Immunity ; 2. Effector Mechanisms of Cellular Immunity; 3. Fas mediated apoptosis signaling pathways; 4. Effector functions of NK、CKs、Macrophage; 1. Effector Mechanisms of Humoral Immunity ;Effector Mechanisms of Immune responseEffector Mechanisms of IgG
3、and IgM 2. Antibody-mediated opsonization and phagocytosis of microbes 3. Complement mediated cytotoxicity 4. Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) 1. Neutralization of antigen The effector functions of antibodies Neutralization of antigen Antibody-mediated opsonization and phagocytosis of
4、 microbes Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) Complement mediated cytotoxicity (CDC) 补体参与的细胞毒作用,即通过特异性抗体与细胞膜表面相应抗原结合,形成复合物而激活补体经典途径,所形成的攻膜复合物对靶细胞发挥裂解效应。 Effector Mechanisms of Secreted IgA Effector Mechanisms of IgEEffector Mechanisms of Immune responses 2. Effector Mechanisms of Cellula
5、r Immunity; 3. Fas mediated apoptosis signaling pathways; 4. Effector functions of NK、CKs、Macrophage; 1. Effector Mechanisms of Humoral Immunity ;Effector Mechanisms of Cell-Mediated Immunity 2. Th 3. Effector functions of NK、CKs、Macrophage 1. CTLCTL-mediated killing of target cells: 2 phasesRecogni
6、tion of antigen and activation of CTLsKilling of target cells by CTLsDifferentiation of CD8+T cells: 2 signalsKilling of target cells by CTLsPerforin-Mediated “Hole Punching”Granzymes-ApoptosisFas-FasL-ApoptosisPerforinGranzymesFas-FasLSEM PictureCTL Contacts a Tumor CellCD8 T CellTumor CellMembrane
7、 Damage to the Tumor CellThe polarization of cells allows effector molecules to e focused on the target cell.Effector Mechanisms of Cell-Mediated Immunity 2. CD4 Th 3. Effector functions of NK、CKs、Macrophage; 1. CD8 CTLEffector functions of Th1 cellsTh1细胞在抗胞内病原体感染中的作用Induction of responseEffector fu
8、nctinsMigration of T cellsThe induction and effector phages of cell-mediated immunity.小结1 CTL 发挥免疫效应的方式及过程2 抗体发挥免疫效应的方式 免 疫 调 节Regulation of the Immune Response 概念:机体通过多方面、多层次的正负反馈机制控制免疫应答的强度和时限,以维持机体生理功能的平衡和稳定。作用: 1.提高机体免疫力,清除外来抗原; 2.减少对自身组织的损伤,终止免疫应答。免疫调节的概念免疫系统对抗体浓度变化的感知和自行启动的反馈调节免疫调节机制贯穿免疫应答全过程B
9、CR (mIgM)抗BCR抗体 (Ab2)FcRII-B ITIM B 细胞激活信号转导受阻 抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节 24 hB7CD28AgTCRB7CTLA-4激活信号 I T I MI TAM抑制信号 T细胞 CTLA-4对T细胞激活的反馈调节 免疫干预(immune intervention)不同于免疫调节。前者为人为参与,后者为自然发生。 例如,机体排斥移植物,是免疫系统识别和清除非己成份的生理性反应。要把移植物留在体内,是医学发展和人类健康的需要,却是干扰机体内环境稳定的一种非自然行为。因而诱导移植耐受,不属于免疫调节,而是免疫干预。调节的主动性和干预的人为
10、性 免疫调节系统的组成免疫系统内各个水平:基因分子细胞免疫系统外整体调节水平: 神经-内分泌-免疫系统轴 分子水平的免疫调节一、PTK参与的激活信号转导和 PTP的负反馈调节二、各种免疫细胞的抑制性受体一、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反馈调节 1.免疫细胞信号转导中的两种对立成分 磷酸化(活化信号) 脱磷酸化(抑制信号) PTK(Protein Tyrosine Kinase)激活信号 蛋白酪氨酸激酶使酪氨酸磷酸化PTP(Protein Tyrosine Phosphatase)抑制信号 蛋白酪氨酸磷酸酶使磷酸化的酪氨酸脱磷酸化 PTK与PTP执行功能的前提: 招募到细胞膜内侧受体的独
11、特结构: ITAM(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) 免疫受体酪氨酸激活基序招募PTK激活 基本结构:YxxL/V ITIM(Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif) 免疫受体酪氨酸抑制基序招募PTP抑制 基本结构: I/VxYxxL/V 磷酸化后与SH2结构域结合一、PTK参与的激活信号转导和PTP的负反馈调节ITAMPPTK酶P活化信号酶ITIMPTP抑制信号P2.免疫细胞存在两类功能相反的受体 激活性受体带ITAM招募PTK启动激活信号转导一、PTK参与的激活信号转导和PT
12、P的负反馈调节抑制性受体带ITIM招募PTP抑制激活信号转导二、各种免疫细胞的抑制性受体1.T细胞表面的CTLA-4和PD-12.B细胞表面的FcR-B3.杀伤细胞表面的KIR和CD94 / NKG2A4.其他免疫细胞1. T细胞表面的CTLA-4和PD-1T细胞激活需要双信号 TCRAg/MHC 配体B7分子协同刺激受体(CD28)受体CTLA-4有ITIM,发挥抑制功能 T细胞活化后24小时表达CTLA-4 针对已经激活的T细胞,下调已经出现的高强度免疫应答PD1结构功能与CTLA-4相似,配体是PD-L1二、各种免疫细胞的抑制性受体共刺激/共抑制分子与配体亲和力差异 调控T细胞激活 *
13、T细胞活化初期 高表达CD28 与APC表面B7结合 启动刺激信号 促进T细胞活化* 活化的T细胞逐渐高表达CTLA-4 与B7的亲和力比CD28高约20倍 启动抑制性信号 T细胞增殖受抑制或失能、凋亡共刺激/共抑制分子与配体亲和力差异调控T细胞激活免疫细胞表面调节性膜分子共刺激与共抑制分子家族2.B细胞表面的FcR-B受体链的胞内段带有ITIM,传递抑制信号,特异性体液免疫被抑制;发挥抑制作用需与BCR发生交联;抗体产生的负反馈调节机制缺陷,在自身免疫病的发病中可能起重要作用。二、各种免疫细胞的抑制性受体IgE与FcR结合的亲和力调控I型超敏反应发生(1)调控应答发生* 多价变应原与(两个或
14、以上)高亲和力IgE-FcRI交联 FcR构象改变 启动细胞内信号转导 肥大细胞活化(2)调控IgE合成* 低浓度IgE与低亲和力受体FcRII(CD23)结合 IgE合成* 高浓度IgE与FcRII(CD23)结合 IgE合成FcRI分子结构示意图 多价变应原与两个或以上IgE-FcRI复合物交联FcR链构象改变被、链感知一系列磷酸化和去磷酸化过程启动细胞内信号转导激发肥大细胞活化低亲和力FcR调控IgE合成3.杀伤细胞表面的KIR和CD94 / NKG2A杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)HLA I类分子/非经典HLA-G为配体杀伤细胞凝集素样受体(KLR) 人KLR称CD94/NKG2A
15、,识别HLA-E提呈的肽段免疫球蛋白样转录体(ILT)识别HLA I类分子3二、各种免疫细胞的抑制性受体NK细胞的杀瘤效应免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞激活性受体抑制性受体B细胞BCRFcRII-B、CD22、CD72T细胞TCR、CD28CTLA-4、PD-1、KIRNK细胞NCR、CD16KIR、CD94 / NKG2A肥大细胞FcRIFcRII-B、gp49B1T细胞V9V2TCRCD94 / NKG2A免疫调节系统的组成免疫系统内各个水平:基因分子细胞免疫系统外整体调节水平: 神经-内分泌-免疫系统轴 调节性T细胞在反馈性调节中居核心地位 自然调节T细胞适应性调节T细胞调节性
16、T细胞参与的免疫调节+免疫细胞调节网络1.自然调节T细胞胸腺内天然存在主要是CD4+CD25+T细胞Foxp3+激活需要TCR-Ag/CD28-B7双信号需要细胞接触(T-T/T-APC)一般不需要CK发挥调节作用的T细胞2.适应性调节T细胞外周T细胞经抗原诱导产生不依赖CD28-B7的共刺激发挥功能必须要有特定的细胞因子参与发挥调节作用的T细胞 Th3细胞和Tr1细胞Th3分泌TGFTr1细胞分泌IL-10 IL-10和TGF有抑制作用下调免疫应答的活性Th3在口服耐受及黏膜免疫中发挥作用Tr1调控自身免疫炎症反应、诱导移植耐受发挥调节作用的T细胞2.适应性调节T细胞T细胞功能亚群调节网络自
17、然调节T细胞和适应性调节T细胞的比较特点自然调节T细胞适应性调节T细胞诱导部位胸腺外周依赖CD28-B7+-依赖IL-2+CD25的表达+- +抗原特异性胸腺内自身抗原外来、组织特异性Ag效应机制细胞接触,不依赖CK细胞接触,依赖CK功能抑制自身免疫性T细胞介导的局部应答抑制自身损伤性炎症、阻遏对病原体和移植物应答举例CD4+CD25+T、NKT、 TTh1、Th2、Tr1、Th3、CD8+TT细胞在不同细胞因子作用下,活化相应的转录因子,促进相应T细胞亚群的产生Th1/Th2细胞反馈性调节 免疫偏离(immune deviation) Th1或Th2细胞优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应
18、呈优势的现象。独特型(idiotype,Id):主要位于抗原结合部位即互补决定区(CDR)另一些在CDR附近的非抗原结合部位抗独特型抗体(anti-idiotype antibody,Ab2 or AId):针对独特型的抗体。 独特型网络调节针对CDR的抗独特型抗体为Ab2;针对CDR外V区域的称Ab2.Ab2与抗原表位相似,与抗原竞争Ab1为体内的抗原内影像(internal image)独特型网络调节独特性(抗体)网络调节 Ab2:负反馈因子 抑制Ab1分泌 负调节抗原特异性淋巴细胞克隆应答 Ab2:正反馈因子(作为抗原内影像) 模拟抗原 增强、放大特异性免疫应答独特型网络学说 (Jeme, 1972 )独特型网络在抗原进入前存在抗原诱导Ab1增加,呈现特异性独特型网络应答独特型网络的调节发生在带有相应BCR或TCR特定结构的淋巴细胞克隆水平2.独特型-抗独特型细胞网络FAS (CD95)和 FASL(CD178)Fas在多种组织中普遍存在FasL主要表达于活化T细
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